способ очистки жидких перфторорганических соединений

Формула изобретения

СПОСОБ ОЧИСТКИ ЖИДКИХ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, включающий приведение в контакт с сорбентом с последующим отделением от сорбента и автоклавированием, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют сначала этиловый спирт, взятый в объемном соотношении с очищаемой жидкостью от 0,4:1 до 1: 1, который перемешивают с помощью электромеханического смесительного устройства в течение 1-5 мин при скорости вращения вала смесительного устройства от 50 до 3000 об/мин, и затем после отделения слоя перфторорганического соединения в качестве сорбента используют апирогенную воду, взятую в объемном соотношении с очищаемой жидкостью 1:1, которую перемешивают с помощью электромеханического смесительного устройства в течение 1-5 мин при скорости вращения вала 50-3000 об./мин, после чего производят отстой смеси в течение 10-15 мин, а отделение целевого продукта осуществляют из нижнего слоя.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к биотехнологии и медицинской технологии и предназначено для получения биологических и медицинских препаратов, в состав которых входят жидкие перфторорганические соединения (ПФОС), в частности кровезаменителей на основе эмульсий ПФОС, которые в процессе использования вводятся в организм внутривенно.

ПФОС являются главным компонентом газопереносящих кровезаменителей на основе ПФОС. Как известно, ПФОС химически инертны, однако они хорошо физически растворяют газы, в частности кислород и двуокись углерода. Поэтому они могут являться переносчиками газов. Но ПФОС не растворяются в воде и их приходится эмульгировать при изготовлении кровезаменителей и перфузионных сред. Одной из основных проблем кислородпереносящих эмульсий ПФОС, предназначенных для введения в организм, является наличие в ПФОС вредных примесей, микроорганизмов и их продуктов жизнедеятельности, что увеличивает токсичность и пирогенность эмульсий ПФОС. Поэтому ПФОС необходимо очищать от пирогенов и стерилизовать перед эмульгированием.

В практике работы с препаратами для внутривенного введения известно, что растворы лекарственных веществ иногда проявляют пирогенные свойства. Это происходит, как правило, из-за бактериального загрязнения, обусловленного в основном недостаточно строгим соблюдением правил асептики при подготовке аппаратуры и реагентов, а также при приготовлении растворов для испытаний или лекарственной формы.

Как известно, пирогены это продукты жизнедеятельности микроорганизмов, соединения полисахаридной или полипептидной природы, продуцируемые не только патогенными микроорганизмами, но и сапрофитами, всегда имеющимися в воздухе. Пирогенные вещества проходят через фильтры с размерами пор 1-5 мкм. Они термоустойчивы и сохраняются после стерилизации. При парентеральном введении уже при концентрации 0,01 мкг на 1 мл раствора пирогенные вещества могут вызывать у человека и животных пирогенную реакцию (повышение температуры тела на 2-3^оС, цианоз, одышка, рвота и др.).

Известен способ очистки жидких пер- фторорганических соединений, включающий приведение в контакт с сорбентом, с последующим отделением от сорбента и автоклавированием.

Недостатками способа являются недостаточно высокая производительность и высокий расход сорбента.

Цель изобретения увеличение производительности процесса апирогенной очистки и экономия сорбента.

Указанная цель обеспечивается тем, что предложен способ очистки жидких перфторорганических соединений, в котором сначала сорбент этиловый спирт, взятый в объемном соотношении с очищаемым жидким ПФОС от 0,4:1 до 1:1, перемешивается с помощью электромеханического смесительного устройства в течение 1-5 мин при скорости вращения вала смесительного устройства 50-3000 об/мин, а затем после отделения слоя ПФОС его перемешивают с апирогенной водой, взятой в объемном соотношении с очищаемым жидким ПФОС 1:1, с помощью электромеханического смесительного устройства в течение 1-5 мин при скорости вращения вала смесительного устройства 50-3000 об/мин. После этого производится отстой смеси в течение 5-15 мин и отделение нижнего слоя очищаемого жидкого ПФОС.

Этиловый спирт является не только сорбентом, очищающим ПФОС от спирторастворимых вредных примесей, но и стерилизующим агентом, уничтожающим микроорганизмы. Этиловый спирт и водорастворимые вредные примеси затем отмываются апирогенной водой.

Наличие вредных примесей в ПФОС можно обнаружить различными методами, например с помощью изменения оптического поглощения в УФ-части спектра.

На фиг. 1 приведены спектрограммы оптической плотности образцов ПФОС на участке УФ-спектра 200-300 нм, очищенных с помощью различного количества этилового спирта; на фиг.2 кривая зависимости степени очистки ПФОС от количества спирта, взятого в процентах от объема ПФОС, определенная для длины волны 221 нм.

Кривые оптической плотности ПФОС, очищенного спиртом (см.фиг.1), обозначены в зависимости от различного количества спирта, взятого в процентах от объема ПФОС:

1 количество спирта равно 0% от объема ПФОС;

2 количество спирта равно 5% от объема ПФОС (спирт/ПФД=1:20);

3 количество спирта равно 15% от объема ПФОС (спирт/ПФД=3:20);

4 количество спирта равно 25% от объема ПФОС (спирт/ПФД=1:4);

5 количество спирта равно 50% от объема ПФОС (спирт/ПФД=1:2)

6 количество спирта равно 75% от объема ПФОС (спирт/ПФД=3:4);

7 количество спирта равно 100% от объема ПФОС (спирт/ПФД=1:1).

На кривых хорошо заметен пик поглощения на длине волны 221 нм, который принадлежит пирогенам, находящимся в ПФОС. С увеличением количества спирта удаляется все возрастающее количество пирогенов, что выражается в уменьшении пика поглощения на длине волны 221 нм. Из анализа этих кривых видно, что степень очистки ПФОС прямо зависит от количества спирта.

За 100% очистки взята степень очистки при количестве спирта, равном 100% от объема ПФОС (соотношение спирт/ПФОС 1:1). Степень очистки ПФОС при построении кривой (см.фиг.2) вычислялась по формуле

P_i= 1- 100% 100% где Р_i степень очистки ПФОС в процентах;

D_i оптическая плотность на длине волны 221 нм i-го образца;

D_о оптическая плотность на длине волны 221 нм неочищенного образца (0% спирта);

D₁₀₀ оптическая плотность на длине волны 221 нм образца очищенного 100% спирта.

Из фиг.2 видно, что степень очистки ПФОС нелинейно зависит от количества этилового спирта и становится выше уровня в 90% при количестве спирта, взятого более 40% от количества ПФОС, а 100% уровень очистки достигается уже при количестве спирта более 75% Отсюда следует, что апирогенная очистка ПФОС достигается при количестве этилового спирта более 40% от количества ПФОС.

На основании проведенных экспериментов установлено, что степень очистки не зависит от времени перемешивания и слабо зависит от интенсивности перемешивания (скорости вращения вала электромеханического смесительного устройства).

П р и м е р 1. В чистую и стерильную емкость электромеханического смесительного устройства объемом 10 л заливают 5 л перфтордекалина (ПФД). Туда же наливают 4,5 л этилового спирта-ректификата, т.е. получается соотношение ПФОС к спирту, равное 1:0,9. Затем включают электромеханическое смесительное устройство со скоростью вращения вала 3000 об/мин и перемешивают ПФОС со спиртом в течение 5 мин. Затем дают отстояться ПФОС в течение 10-15 мин для удаления газов из ПФОС и оседания частиц ПФОС из спирта и наблюдают границу раздела фаз между спиртом и перфтордекалином. После этого ПФД, который находится внизу, отделяют от спирта. Затем к ПФОС, находящемуся в емкости смесительного устройства, приливают 4,5 л апирогенной воды, т.е. соотношение ПФОС и воды 1:1, и перемешивают с помощью электромеханического смесительного устройства 5 мин при скорости вращения вала 3000 об/мин. Затем дают отстояться ПФОС 10-15 мин для удаления газов из ПФОС и оседания частиц ПФОС из воды и наблюдают границу раздела фаз между водой и перфтордекалином. Очищенный перфтордекалин отделяют от апирогенной воды и разливают по флаконам, закупоривают под закатку и автоклавируют при 120^оС 25 мин.

П р и м е р 2. В чистую и стерильную емкость электромеханического смесительного устройства объемом 10 л заливают 0,5 л перфтортрибутиламина (ПФТБА). Туда же наливают 0,2 л этилового спирта-ректификата, т.е. соотношение ПФОС к спирту 1:0,4. Затем включают электромеханическое смесительное устройство со скоростью вращения вала 50 об/мин и перемешивают ПФОС со спиртом в течение 1 мин. Затем дают отстояться ПФОС в течение 5 мин для удаления газов из ПФОС и оседания частиц ПФОС из спирта и наблюдают границу раздела фаз между спиртом и перфтордекалином. После этого ПФД, который находится внизу, отделяют от спирта. Затем к ПФОС, находящемуся в емкости смесительного устройства, приливают 0,5 л апирогенной воды, т.е. соотношение ПФОС и воды 1: 1, и перемешивают с помощью электромеханического смесительного устройства в течение 1 мин при скорости вращения вала 50 об/мин. Затем дают отстояться ПФОС в течение 5 мин для удаления газов из ПФОС и оседания частиц ПФОС из воды и наблюдают границу раздела фаз между водой и перфтордекалином. Очищенный перфтордекалин отделяют от апирогенной воды и разливают по флаконам, закупоривают под закатку и автоклавируют при 120^оС в течение 25 мин.

П р и м е р 3. Условия осуществления способа те же, что в примерах 1 и 2, но для очистки берут 5 л препарата перфторпараметилциклогексилпиперидина, 3,5 л спирта соотношение ПФОС/спирт 1:0,7 и 5 л апирогенной воды соотношение ПФОС/воды 1: 1. Скорость вращения вала электромеханического смесительного устройства в течение 3 мин 1000 об/мин.После перемешивания со спиртом и после перемешивания с апирогенной водой производится отстаивание в течение 10 мин.

Процесс легко поддается масштабированию и автоматизации.