антибиотик рифамицинового ряда, обладающий антимикробной и микобактериальной противотурберкулезной активностью

Формула изобретения

Антибиотик рифамицинового ряда формулы



обладающий антимикробной и микобактериальной противотуберкулезной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым антибиотикам рифамицинового ряда формулы 1 [(6"-фтор-1",4"-дигидро-7"-(4"-метил-1"-пиперазинил)-1"-этил-4"-оксо-3"- хинолиламидо)-3-имиданометил]-рифамицин SV (далее по тексту рифафтор.)



Известны производные рифамицинов, такие как рифампицин, используемые в качестве противотуберкулезных антибиотиков, описанные в патенте Великобритании N 1219360 /C 2 A, 1969 г/.

Целью изобретения является изыскание нового производного рифамицина, пригодного для применения в качестве противотуберкулезного препарата.

Соединение 1[(6"-фтор-1", 4"-дигидро-7-(4"-метил-1"-пиперазинил)- 1"-этил-4"-оксо-3"-хинолиламидо)-3-иминометил] -рифамицин SV получено при взаимодействии 3-формилрифамицина (II) и гидразида перфлоксацина (III) в среде инертного апротонного растворителя при комнатной температуре (схема 1)



Соединение, описываемое общей формулой II, 3-формилрифамицин SV



является исходным для получения таких известных антибиотиков как рифампицин и заявлено в патенте США N 3342810. /260-239.3; 1975/.

Соединение общей формулы III-гидразид 7-/1-метилпиперазинил/-6-фтор-1-этил-1,4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты/ гидразид пефлоксацина/



является производным фторхинолина. В литературе не описано. Способ получения дан в примере 1.

Строение синтезированного соединения (I) подтверждено с помощью методов ИК-, ЯМР-, масс-спектроскопии. (фиг. 1).

Характер ИК-спектра нового соединения существенно не отличается от ИК-спектров известных рифамицинов, сохраняя закономерности последних. ИК-спектр рассматриваемого рифамицина содержит характерные полосы поглощения рифамицинов в гидрохинонной форме.

Изучение ЯМР-спектра нового соединения показало наличие синглетных сигналов метильных групп CH₃-13 и CH₃-14, что подтверждает сохранение хромофорного ядра. Спектр также содержит характерные сигналы, соответствующие определенным группам протонов введенных заместителей (табл.1).

Регистрацию масс спектров осуществляли на хромато-масс спектрометре модели МАТ-95. В масс спектре зарегистрирован пик (М-Н)^- с m/z 1053, что отвечает молекулярной массе соединения в 1054.

В микробиологической лаборатории ЦНИИ туберкулеза РАМН была изучена антибактериальная и противотуберкулезная активность нового соединения. В опытах in vitro показано, что новое производное рифамицина активно в отношении ряда грамположительных микроорганизмов (табл. 2).

Изучение противотуберкулезной активности полученного соединения, условно называемого "рифафтор", показало его высокую бактериостатическую эффективность, сравнимую с активностью контрольного препарата рифамицина (табл. 3).

Проводилось также определение химиотерапевтической эффективности нового противотуберкулезного антибиотика (таб. 4). В таблице приведены данные по изучению химиотерапевтической эффективности рифафтора на морских свинках. Аналогичные результаты получены на мышцах линии СВА. В результате показано, что индекс эффективности рифафтора несколько выше, чем при применении известного противотуберкулезного препарата рифампицина. Совокупность полученных данных позволяет отнести новый антибиотик к перспективным противотуберкулезным средствам.

Рифафтор представляет собой кристаллическое вещество красного цвета, растворимое в диметилсульфоксиде, хлорсодержащих углеводородах, плохо растворимое в спиртах и не растворимое в воде.

Заявляемое соединение в литературе не описано.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Гипразид 7-(1-метилпиперазиннил)-6-фтор-1-этил- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Брутто формула:

C₁₇H₂₃₃NO₂F, М.В. 347

Т_пл. 242-244^o C

Вычислено: C-58,79; H-6,34; N-20,17

Найдено C-58,66; H-6,30; N-20,06

Спектр ЯМР H¹, м.д. 1.4 (т 3H, CH₃); 2,25 (с, 3H, CH₃); 2,3 2,6; 3,2 3,4(2м, 8H, 4CH₂ пиперазинил); 4,5 (кв, 2H, CH₂); 4,6 (уш. с, NH₂, 2H); 7,1 (g³, J7,61H, 8H); 7,8(g², J 13,95; 1H,5-H); 8,75 (с, 1H, 2-H); 10,7 (уш. с, 1H, NH).

Получение K этил: 7-(1-метилпиперазинил)-6-фтор-1-этил-1,4-дигидро-оксо-3-хинолинкарбоксилату (3,66 г) в ДМФ (45 мл) добавляют гидразингидрат (45 мл) и выдерживают при температуре около 40^oC до полного протекания реакции (хроматографический контроль). Реакционную массу концентрируют в вакууме. Кристаллизуют из смеси ДМФ-EtOH.

Растворитель: этанол растворим при нагревании; ДМФ растворим при нагревании; ацетон малорастворим;

Пример 2. [(6"-фтор-1", 4"-дигидро-7"/4"-метил-1"-пиперазинил/- 1"-этил-4"-оксо-3"-хинолиламидо/-3-иминометил]-рифамицин SV

В трехгорловую колбу, снабженную мешалкой и термометром загружают 10,0 г /0,14 мол./ 3-формилривамицина SV, 400 мл хлористого метилена и перемешивают до полного растворения. К полученному раствору добавляют 5,0 г /0,14 мол/ гидразида пефлоксацина порциями в течение 30 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Полноту протекания реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. В случае присутствия в реакционной смеси исходного 3-формилрифамицина SV перемешивание продолжают и анализируют повторно. По окончании реакции раствор выдерживают при температуре 0 5^oC около часа. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом, отжимают и сушат в вакууме при температуре 30 35^oC 4 ч. Получают 7,5 г красного кристаллического вещества. Масс M + m/z 1054, ЯМР /табл. 1/, Rf 0,1 /кизельгель 60 F 254, хлороформ:метанол 9:1/

Пример 3. Следуя методике, описанной в примере 2, получают соединение 1 в тетрагидрофуране. По окончании реакции смесь упаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем КСК-2 /система -хлороформ:метанол 100:5/. Получают 5,0 г целевого продукта.