фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующим и гиполипидемическим действием

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующим и гиполипидемическим действием, включающая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель для обеспечения перорального введения, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит природный цеолит в эффективном количестве.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что цеолит представлен клиноптилолитом, содержащимся в вулканическом туфе Чугуевского месторождения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, точнее к лекарственным средствам природного происхождения, обладающим иммуномодулирующей и гиполипидемической активностью, и может быть использовано для лечения и профилактики широкого спектра заболеваний.

Установлено, что нормализацию физиологического состояния человека можно осуществить, либо непосредственно воздействуя на патологию с помощью эпиопатогенетических лекарственных средств (гормоны, медиаторы, ростовые факторы, антибиотики и т.д.), которые обеспечивают непосредственное воздействие на клетки-мишени путем рецепции, либо опосредованным воздействием на системы организма иммуномодуляторами, отвечающими за поддержание в норме параметров гомеостаза.

Известно значительное количество иммуномодуляторов, полученных из природного сырья, например биологически-активное средство из зародышевой ткани (Fr N 2413912), из лимфы (N 0068513), из тимуса (NS 4571336, CH 659586, DE 3128503), из мочи человека (EP 0069232), из лекарственных растений (WO N 9201401), головного мозга, селезенки (3679798).

Известно также лекарственное средство, эффективное при дисфункции иммунной системы при лечении ишемической болезни сердца, которое представляет собой активную фракцию липидов, полученную из сальника (N 4474773, WO 87/03811).

Для нормализации физиологических параметров всего организма весьма успешно используются лекарственные средства, полученные из компонентов клеточных мембран животной ткани, которые способны реагировать на изменение параметров гомеостаза организма при их введении, т.е. в случае нормализации показателей гомеостаза действие лекарств прекращается за счет эффекта двусторонней связи (EP 0157424 - прототип).

Характерным недостатком известных лекарственных средств является способ их получения, который представляет собой технологически сложную процедуру, а также значительная вариабельность их физико-химических свойств, затрудняющая стандартизацию.

Другим недостатком большинства известных биологически-активных средств является наличие иммунодепрессантов и балластных веществ, которые могут вызывать аллергические реакции.

Задачей изобретения является поиск и приготовление лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующим действием, использование которого приводит к нормализации параметров гомеостаза и липидного обмена.

Установлено, что известный минерал цеолит может быть использован для лечения вторичных иммунодефицитов, развивающихся, например, у онкологических больных, а также больных, страдающих ишемической болезнью сердца и бронхиальной астмой.

Цеолит известен как ценное природное сырье, которое благодаря уникальным сорбционным, селекционным и каталитическим свойствам широко используется в промышленности и в сельском хозяйстве (WO 8700049 1987, WO 91/01737); "Минералогическая энциклопедия", Недра, 1985), в том числе как добавка в корм для животных (WO 84/04682). В настоящее время подтверждена также полезность использования цеолита в медицине в качестве лекарственного средства при костных заболеваниях (WO 89/06965).

В изобретении был использован природный цеолит Чугуевского месторождения России, который представляет собой клиноптилолит (Na₆ [Al₆ Si₃₀ O₇₂] 24 H₂O) с небольшой примесью морденита (Na₃ [Al₈ Si₄₀ O₉₆] 24 H₂O) при 82-85%-ном содержании клиноптилолита.

В соответствии с величиной молярного соотношения SiO₂ к Al₂O₃, которые в западной части месторождения составляют 8,78, а в восточной части достигают 9,43 и по набору преобладающих катионов цеолитсодержащие породы Чугуевского месторождения относятся к умеренно-высококремнистым кальций-натрий-калиевым.

Приготовление заявленного средства осуществляют в заводских условиях традиционным объемно-весовым методом. При этом технологический процесс приготовления предусматривает стерилизацию порошка сухожарным методом при 180-200^oC в течение 20-30 мин.

При получении лекарственной формы фармпрепарата к действующему началу непосредственно перед употреблением добавляют соответствующий растворитель.

В качестве растворителя может быть использован любой фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для перорального введения, включая дистиллированную воду, физиологический раствор, крахмал, глюкозу, глицин и другие растворители, не вызывающие желудочно-кишечного дискомфорта.

Лекарственное средство содержит цеолит в количестве, эффективном для проявления иммуномодулирующего и гиполипидемического действия. Предпочтительное содержание цеолита в препарате для перорального введения от 10 до 60%, поскольку при этой концентрации обеспечивается оптимальный фармакологический эффект.

Изучение токсичности.

Препарат в готовой лекарственной форме вводили животным перорально ежедневно в дозе 0,3 г/кг живого веса в течение 7-10 дней. В исследовании были использованы лабораторные крысы, домашняя птица. Наблюдение за состоянием и поведением животных проводили в течение 1,5-3 месяцев с момента окончания введения препарата. Проводили клинические и биохимические анализы крови и исследовали состав мочи. Ежедневно на всем протяжении эксперимента определяли массу тела животных.

Гибель животных не наблюдалась ни в одном случае. Животные хорошо переносили препарат и прибавляли в весе.

При вскрытии макроскопичеcких изменений в органах не отмечено. Было установлено, что доза 0,045 г, составляющая 490 терапевтических доз для человека, не приводит к гибели животных.

При изучении периферической системы крови существенных изменений обнаружено не было, все значения колебались в пределах физиологической нормы. Общий анализ мочи выявил отсутствие нефротоксического действия заявляемого препарата.

Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что заявленный препарат является нетоксическим и хорошо переносится животными даже в высоких дозах.

Сведения, предупреждающие возможность осуществления изобретения.

1. Иммуномодулирующее действие цеолита при лечении больных с бронхиальной астмой.

Для оценки иммуномодулирующей активности цеолита использована динамика клинической картины, изменение объема этиотропной и патогенетической терапии, а также иммунологические показатели.

Обследовано 75 больных-добровольцев с инфекционно-аллергической и атопической формой бронхиальной астмы в возрасте 32-50 лет, которым цеолит назначался один раз в день за полчаса до приема пищи и лекарственных средств в дозе предпочтительно 50 г в сутки до достижения клинического эффекта, и затем по 15-20 г в последующие 3 месяца.

Для оценки эффективности лечения изучалась динамика клинической картины, проведены клинико-биохимические и иммунохимические исследования крови, изучение функции внешнего дыхания, изменение объема этиотропной и патогенетической терапии.

При оценке клинической картины в результате лечения заявленным препаратом отмечено прекращение приступов удушья, а также их продолжительности на 1-3-и сутки, прекращение пользования карманным ингалятором в течение недели от начала приема, уменьшение приступов в течение 2-5 дней и полное прекращение после 7-го дня приема. После 5-го дня приема прекращалась, а затем и исчезала полностью одышка, кашель, значительно увеличивалось отделение мокроты и снижалась ее вязкость, при этом уменьшение потребности в симпатомиметиках отмечено на 14-20-е сутки, а у больных с гормональной зависимостью доза гормона снижалась с 3-4-го дня приема цеолита до полного прекращения в течение 2-4 недель с последующим полным отказом от гормонов в течение 6-7 месяцев.

У больных с аллергической формой бронхиальной астмы не было обострений и проявлений болезни в период цветения трав и при других ситуациях, вызывающих обострение. Период ремиссии составил около 8 месяцев, при этом прием цеолита в период лечения составил 600 г в месяц.

При применении заявленного препарата терапевтический эффект наблюдался как при монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения, не зависел от длительности заболевания. При этом побочных действий и непереносимости препарата не наблюдалось.

Иммуномодулирующее действие заявленного препарата оценивали в динамике до и во время лечения. При этом исследовались следующие показатели: количество сывороточных иммуноглобулинов Ig A, Ig M, Ig G, содержание B-лимфоцитов, T-лимфоцитов, абсолютное содержание T-хелперов и T-супрессоров и их соотношение.

В табл. 1 приведены результаты исследования влияния цеолита на иммунологические характеристики крови больных бронхиальной астмой. Значения рассчитаны по среднестатистическим показателям величин (P 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о восстановлении в периферической крови содержания субпопуляции T-лимфоцитов до уровня нормальных показателей. Основным показателем иммуномодулирующей активности является соотношение T-хелперов и T-супрессоров, значение которого после проведения курса лечения приходит к норме, что достоверно (P 0,05) показано в табл. 1.

2. Использование цеолита для коррекции иммунодефицита у онкологических больных.

Известно, что цитостатическая и лучевая терапия, составляющая основу лекарственного лечения при онкологических заболеваниях, часто вызывает угнетение гемопоеза. При этом токсическая миелодепрессия регистрируется в периферической крови как лейкопения, тромбоцитопения и далее анемия, при этом наблюдается развитие иммунодефицита, которое проявляется в резком снижении содержания иммунологических факторов.

Проведено испытание заявленного препарата на 10 онкологических больных в возрасте от 52 до 69 лет. Цеолит назначался однократно или двукратно в дозе от 30 до 60 г в сутки. Применение препарата приводило к улучшению общего состояния с 3-х суток, исчезновению клинических признаков эндотоксикоза.

Четверо из обследованных больных принимали препарат в дозе 50 г в сутки в течение года, остальные в той же дозе от 4 до 7 месяцев.

Анализ иммунологических показателей, проведенных в динамике, показал, что использование цеолита вызывало нормализацию содержания в периферической крови общих лимфоцитов, фракции T-лимфоцитов и субпопуляции T-лимфоцитов хелперов.

Данные о нормализации соотношения T-хелперов и T-супрессоров также подтверждают восстановление подавленной ранее иммунологической активности. Таким образом, некоторые клинико-иммунологические показатели, оцениваемые при диагностике патогенетической формы заболевания, нормализуются под воздействием заявленного препарата.

3. Гиполипидемическое или нормализующее липидный обмен действие цеолита при лечении больных с ишемической болезнью сердца.

Для оценки гиполипидемического действия заявленного препарата использованы динамика клинической картины, изменение объема этиотропной и патогенетической терапии, а также показатели содержания липидов в периферической крови у больных-добровольцев, страдающих ишемической болезнью сердца, атеросклерозом коронарных сосудов при наличии стенокардии и на фоне инфаркта миокарда в возрасте 35-59 лет.

Все больные получали цеолит в дозе 30 - 60 г в сутки, предпочтительно 30-40 г в сутки на фоне медикаментозного и немедикаментозного лечения в течение 7 дней, затем доза снижалась до 15-20 г в сутки. Препарат назначался больным в течение 3-5 месяцев с перерывом в 2-3 недели.

При оценке терапевтического эффекта отмечено урежение и прекращение экстрасистолий на 3-5-е сутки, урежение приступов стенокардии, снижение дозы нитратов на 5-8-е сутки. В период прекращения приема и соблюдения диеты, рекомендованной врачом-диетологом, изменений не отмечалось, но больные чувствовали себя лучше.

В табл. 2 приведены данные по исследованию липидных компонентов крови, оценивающие результаты использования цеолита в течение 5 месяцев (даны усредненные показатели). При этом исследовались следующие показатели: общие липиды (ОЛ), ЛПВП - (липопротеиды высокой плотности), ЛПНП - (липопротеиды низкой плотности), триглицериды и индекс атерогенности (ИА).

Приведенные данные свидетельствуют о нормализующем действии лечения с помощью цеолита на липидный обмен, которое проявляется в увеличении содержания ЛПВП при снижении уровня ЛПНП.

Таким образом, фармацевтически активная композиция, содержащая цеолит, проявляет выраженный иммуномодулирующий и гиполипидемический эффект, что делает перспективным использование этого нетоксичного, доступного и хорошо стандартизируемого природного препарата для лечения широкого спектра заболеваний, так как предполагает отказ от массивной фармакотерапии, позволяет иметь стабильный и воспроизводимый фармакологический эффект.

Пример 1. Больной Е.К.Д., 43 года, поступил в клинику с диагнозом: первичный рак печени.

Проведен курс химиотерапии: циклофосфан, преднизолон и др. У больного отмечалось иммунодефицитное состояние, развившееся на фоне основного заболевания. Цеолит применен в виде курсовой терапии перорально 1-2 раза в сутки в количестве 60 г. В результате лечения содержание общих лимфоцитов увеличилось с 300 до 1800/мм³, T-лимфоцитов с 22,9 до 60,5%, а T-лимфоцитов хелперов с 13,2 до 45,3%.

Вывод: достигнуто существенное улучшение общего состояния, достигнута продолжительная ремиссия заболевания.

Пример 2. Больной К.А.И., 1953 г. рождения. Диагноз: ИБС, острый переднеперегородочный инфаркт миокарда, атеросклеротический кардиосклероз, артериальная гипертония.

Больной поступил на 5-й час от начала развития болей, локализованных за грудиной, не купируемых нитроглицерином. Объективно, при поступлении на ЭКГ подъем ST(V1-V5), ЧСС 98 в 1 мин, А/Д 10/90 мм рт.ст.

Больному проводилась терапия нитратами - блокаторами и цеолитом по 60 г в сутки с 1 по 7-й день. В дальнейшем доза снижена до 20 г в сутки. Течение острого периода было без осложнений, содержание ЛПВП и ЛПНП было при поступлении равно соответственно 1,3 и 9,3 г/л, а при выписке соответственно 1,7 и 5,7 г/л. Отмечено улучшение гемодинамических показателей, содержание E4C POK 66%, E POK 19%, ЦИК 21,93 мкг/мл; при выписке соответственно: 43%, 14%, 11,9 мкг/мл.

Пример 3. Больная А.Б.С., 1964 г. рождения, поступила в стационар с диагнозом: бронхиальная астма в фазе обострения. Больна в течение 7 лет, наблюдаемые симптомы: периодические приступы удушья, отек слизистой оболочки, цианоз.

Медикаментозное лечение состояло в следующем: ингаляционное введение гормональных препаратов; симпатомиметики парентерально (0,15 мл 1%-ного р-ра адреналина); капельно изотонические растворы. Проводимый курс цеолита (в первые дни по 50 г/сутки до достижения клинического эффекта, затем дозу снижали до 20 г/сутки в течение 3 месяцев) привел к следующим результатам: приступы удушья прекратились на 3-е сутки; после 2-х недель приема снижена доза гормонов до полного прекращения использования карманного ингалятора к концу месяца. Отмечена стойкая ремиссия в течение 6 месяцев с начала приема цеолита. Данные иммунологического исследования крови приведены в табл. 1.