фармацевтическая композиция, содержащая алкилсульфонамид- агонист 5ht₁, для ректального введения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для ректального введения, выполненная в твердой дозированной форме, включающая в качестве активного ингредиента соединение, способное действовать в качестве агониста 5НТ₁ - подобного рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве агониста 5НТ₁ - подобного рецептора она содержит эффективное количество 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида или N-метил-3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-этансульфонамида в форме свободного основания или фармацевтически приемлемого сольвата, а в качестве носителя - твердые жирные основания с гидроксильным числом более 15.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активным ингредиентом является 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид или его фармацевтически приемлемый сольват.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активным ингредиентом является N- метил-3-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-индол-5-этансульфонамид или его фармацевтически приемлемый сольват.

4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она выполнена в форме суппозитория.

5. Композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что твердое жирное основание имеет гидроксильное число от 20 до 100.

6. Композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что она включает 0,1 - 20,0 мас.% активного ингредиента.

7. Композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что она содержит 1 - 200 мг активного ингредиента.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 30 мг активного ингредиента.

9. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что активный ингредиент является микроизмельченным.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, являющееся селективным агонистом активности 5-HT₁-подобных рецепторов, в частности композиции для ректального введения.

5-HT₁-подобные рецепторы расположены, например, в подкожной вене ноги собаки, и агонисты 5-HT₁-подобного рецептора, с которым связано настоящее изобретение, сокращают подкожную вену ноги собаки. Поэтому такие соединения могут быть идентифицированы благодаря из сокращательному эффекту на выделенной полосе подкожной вены ноги собаки, как описано, например, Apperley и др. Br. J. Pharmalog, 66, 215 - 224 (1980). Соединения, которые являются селективными агонистами 5-HT₁-подобного рецептора, так же, как было найдено, селективно сокращают каротидное артериальное сосудистое ложе анестезированной собаки.

Разнообразие соединений, которые селективно сокращают выделенную полосу подкожной вены ноги собаки, описано в литературе. Эти соединения включают производные индола, раскрытые в патентных заявках Великобритании N 2082175, 2081717, 2083463, 2124210, 2150932, 2162522, 2168347, 2168973, 2185020, 2186874, 2191488, 2208646, опубликованных Европейских патентных заявках NN 147107, 237678, 242939, 244085, 225726, 254433, 303506, 313397, 354777, 382570, 464558, 506363, 506369, 450238, 451022, 451008, 478954, 494774, 497512, 501568 и опубликованных международных патентных заявках NN WO 92/11013, WO 92/11014, WO 92/06973, WO 93/00086, WO 92/13856, WO 93/00094, WO 91/18897, и WO 93/00333.

Соединения, раскрытые в описаниях (далее описанных как соединения A), являются полезными при лечении мигрени и "гистаминовой" головной боли.

Оральное введение представляет обычно предпочтительный путь для введения лекарственных средств, так как этот путь является особенно удобным и приемлемым для пациента. К сожалению, оральные композиции могут быть связаны с определенными недостатками, в частности, при лечении состояний, таких как мигрень, которые могут сопровождаться тошнотой и/или рвотой. Кроме того, мигрень связана с задержкой желудочного опорожнения, что может приводить к замедлению и ухудшению поглощения лекарства после орального введения.

Очень желательно, особенно при лечении острых состояний, таких как мигрень, чтобы фармацевтические композиции обладали быстрым и последовательным наступлением воздействия, связанного с поддержанием активности и хорошей биосовместимости. Быстрое поглощение может быть достигнуто парентеральной инъекцией, но это неприемлемо для некоторых пациентов, особенно если лекарство принимается без прямого медицинского предписания, т. е. самолечением (самоприемом).

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для ректального введения, которая включает соединение, выступающее в качестве агониста 5HT₁-подобного рецептора, в форме его свободного освоения или его физиологически приемлемого сольвата в качестве активного ингредиента вместе с одним или более фармацевтическими носителями или наполнителями.

В предпочтительном варианте изобретения мы обеспечиваем фармацевтическую композицию для ректального введения, которая включает одно или более соединений A в форме его свободного освоения или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве активного ингредиента.

Композиции согласно изобретению готовят предпочтительно в форме, приемлемой для использования в медицине, в частности для лечения человека.

Особенно предпочтительными соединениями для использования в композициях настоящего изобретения являются 3-(2-(диметиламино)этил)- N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид и N-метил-3-(1-метил-4- пиперидинил)-1H-индол-5-этансульфонамид, особенно 3-(2-диметиламино)этил-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид.

3-2-(диметиламино)этил)-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид формулы 1



и его физиологически приемлемые соли и сольваты раскрыты в патенте Великобритании 2162522. Соединение формулы 1 описывается как полезное при лечении и/или предупреждений боли, являющейся результатом расширения черепной сосудистой сети, в частности мигрени.

Многочисленные клинические испытания продемонстрировали эффективность соединения формулы 1 для страдающих мигренью. Прежде лекарство всегда вводили в форме соли, например, его сукцината (1:1), орально или внутриносально или парентерально инъекцией.

Альтернативные пути введения соединения формулы 1 предложены в патенте GB 2162522, включающие ректальное введение. Патент GB 2162522, в частности, раскрывает ряд фармацевтических композиций, включающий 3-(2-(диметиламино)этил-N-метил-1H-индол-5- метансульфонамид сукцинат (1: 1) в качестве активного ингредиента, включая композицию для ректального введения в форме суппозитория.

Настоящее изобретение обеспечивает очень полезную фармацевтическую композицию не раскрытую, в частности, в патенте GB 2152522, которая пригодна для ректального введения соединения формулы (1).

Таким образом, обеспечивается, в частности, предпочтительный аспект изобретения - фармацевтическая композиция для ректального введения, которая включает 3-(2-(диметиламино)этил)-N-метил-1H- индол-3-метансульфонамид или его фармацевтически приемлемый сольват в качестве активного ингредиента вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.

В противоположность известным ранее композициям композиции согласно изобретению содержат активный ингредиент в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемого сольвата. Заявители нашли, что использование соединения формулы 1 в форме его свободного основания скорее чем а форме его сукцинатной соли обладают неожиданными преимуществами, если активный ингредиент вводится ректально.

В значительной степени желательно при лечении острых состояний, таких как мигрень, чтобы фармацевтические композиции обладали хорошей биосовместимостью и быстрым наступлением воздействия. Было определено, что суппозиторные композиции настоящего изобретения обладают превосходными фармакокинетическими параметрами.

Если сравнить с суппозиторными композициями, содержащими 3-(2-(диметиламино)этил)-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамидную соль (сукцинатная соль 1: 1), композиции согласно настоящему изобретению, то неожиданным результатом является более быстрое и полное поглощение активного ингредиента.

Композиции согласно изобретению могут быть в форме удерживающей клизмы или твердых дозированных форм, таких как суппозитории, или мягких желатиновых капсул. Предпочтительно, композиции составляют в виде твердых дозированных форм с пригодной конфигурацией, например конической, цилиндрической или в форме торпеды, для ректального введения. Твердые дозированные формы либо плавятся при температуре тела, либо растворяются или диспергируются в полости слизистой секреции.

Обычные носители, которые могут быть использованы в композициях согласно изобретению, включают масло какао, твердые жиры, глицеринжелатиновые основания, макроголи (полиэтиленгликоли) и их смеси. Предпочтительные композиции включают твердые жирные основания такие, как этерифицированные, гидрированные или фракционированные растительные масла и смеси синтетических триглицеридов, полученных под названием твердых жиров (adeps solidus).

Предпочтительные основания представляют твердые жиры, содержащие смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных C_9-18 жирных кислот. Предпочтительно основание имеет высокое гидроксильное число (USP Chemical Test), например гидроксильное число более 10, предпочтительно более 15, особенно в области 20 - 100, например 40 - 50.

Твердые дозированные формы, такие как суппозитории, могут быть получены обычным путем, например смешением до однородного состояния активного ингредиента с носителем, предпочтительно расплавленным носителем. Предпочтительно активный ингредиент подвергают тонкому измельчению до введения в расплавленное основание, например такому, чтобы по крайней мере 90% активного ингредиента (количество частиц измерено с использованием лазера Malvern partic le size) находилось в форме частиц, имеющих размер частицы 1 мкм или менее, предпочтительно диаметр 5 мкм или менее, например около 2 мкм.

Расплавленная композиция может быть затем вылита в соответствующие формы, например формы из поливинилхлорида, полиэтилена или алюминиевые формы. Необязательно суппозитории могут быть покрыты до упаковки, например, цетиловым спиртом, макроголем или поливиниловым спиртом и полисорбатами для увеличения времени распада или смазки, или для снижения адгезии при хранении.

Предпочтительно, полный вес твердой дозированной формы составляет около 1 или 2 г и активный ингредиент может составлять 0,1 - 20 мас.% композиций, предпочтительно 0,5 - 10 мас.% композиции.

Количество активного ингредиента, например 3-(2-(диметиламино)этил)-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида, применяемого в композициях изобретения, будет предпочтительно находиться в области около 1 - 200 мг, более предпочтительно около 5 - 100 мг, предпочтительно 5 - 30 мг.

Другой аспект изобретения обеспечивает способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от или склонных к состояниям, связанным с головной болью, такой как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксимальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, головная боль, связанная с лекарствами или синдромом их отмены (например отмены лекарства), головная боль, связанная с давлением и, в частности мигрень, который включает ректальное введение фармацевтической композиции, содержащей соединение, выступающее в качестве агониста 5HT₁-подобного рецептора, например 3-(2-(диметиламино)этил)-N-метил-1H-индол-5- метансульфонамид или его фармацевтически приемлемый сольват в качестве активного ингредиента вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. Необходимо отметить, что ссылка на лечение включает профилактику, а также облегчение установленных симптомов.

Необходимо отметить, что количество соединений, которые выступают в качестве агонистов 5HT₁-подобного рецептора, применяемых в композициях изобретения, будет зависеть от отдельных используемых соединений. Кроме того, точная терапевтическая доза активного ингредиента будет зависеть от возраста и состояния пациента и природы состояния подвергаемого лечению и будет окончательно зависеть от решения наблюдающего врача.

Однако обычно эффективные дозы для лечения состояний, связанных с головной болью, например острого лечения мигрени, будут в интервале 1 - 500, предпочтительно 2 - 200 мг, наиболее предпочтительно 5 - 100 мг, например 10 или 25 мг активного ингредиента на одну дозу, которая может быть введена одной или раздельными дозами, например, 1 - 4 раза в день.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

Суппозиторий для ректального введения

3-(2-(Диметиламино(этил)-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид (тонкоизмельченное свободное основание) - 25 мг

Твердая форма (Adeps Solidus Ph. Eur) (продается под торговой маркой Witepsol W32). Гидроксильное число 30-40 - До 2 кг

Готовят суспензию активного ингредиента в расплавленном основании и наполняют обычным образом в формы для суппозитория размером 2 г.

Примеры 2 - 5.

Готовят суппозитории, содержащие 5, 12,5, 50 или 100 мг 3-(2-(диметиламино)этил)-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида (тонкоизмельченного свободного основания), как описано для суппозиториев примера 1.

Примеры 6 - 10.

Готовят суппозитории, содержащие 1, 2,5, 5, 10 или 25 мг N-метил-2-(1-метил-4-пиперидинил)-1H-индол-5-этансульфонамид (тонкоизмельченное свободное основание), как описано для суппозиториев примера 1.

Приложение А.

Фармакокинетическое исследование - ректальное введение суматриптана.

В исследовании участвовали шестнадцать здоровых добровольцев мужского пола в возрасте 18 - 28 лет и весящие 57 - 82 кг. Каждый из добровольцев вечером накануне введения дозы получал глицериновый суппозиторий (4 г) для опорожнения кишечника. Исследование проводилось двойным слепым способом с применением случайной выборки и перекрестного исследования, в котором восьми добровольцам-мужчинам назначали по одной из восьми различных суппозиторных композиций, содержащих 25, 50, 100 или 200 мг тонкоизмельченного основания суматриптана: ^#, или 25, 50, 100 или 200 мг тонкоизмельченного сукцианата суматриптана⁺. Между каждой дозой проводился период вымывания длительностью менее 3 дней. Образцы крови отбирали через следующие промежутки времени: предварительная доза - 0,08 - 0,17 - 0,25 - 0,33 - 0,5 - 0,75 - 1 - 1,25 - 1,5 - 2 - 2,5 - 3 - 4 - 6 - 8 - 10 - 12 часов после введения дозы. Концентрацию суматриптана в плазме определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением электрохимических способов обнаружения.

Результаты.

Пиковую концентрацию (C_max) и время, затрачиваемое на достижение этой пиковой концентрации (T_max), определяли непосредственно из указанных данных. В кривой зависимости концентрации в плазме/время участок от 0 до бесконечности (AC) рассчитывали с применением метода касательных. Результаты приведены на чертеже и сведены воедино в табл. 1 ниже.

Резюме.

Полученные данные указывают на то, что суппозиторные композиции, содержащие сукцинат или свободное основание суматриптана, обладают ускоренным действием (T_max около 1,0 часа для доз в 25 и 50 мг) и ровным поглощением (AC) с 25 до 200 мг. Тем не менее наблюдалось сильное различие между значениями C_max и AC для двух композиций. В целом суппозиторные композиции, содержащие суматриптан в виде свободного основания, имели на 57% более высокий средний показатель AC, чем соответствующие композиции сукцината суматриптана.

Приложение Б.

Фармакокинетическое исследование - модель на животных.

Процедура исследования.

Шесть мужских особей бургундских кроликов массой от 2,5 до 3,5 кг не кормили в течение 16 часов до начала эксперимента, но доступ к воде не ограничивали. Суппозиторные композиции содержали 10 мг основания суматриптана (тонкоизмельченного) в 190 мг твердого жирного основания (выпускаемого под торговыми марками "Witepsol H15", "Witepsol H19" или "Witepsol W32". Каждый суппозиторий вставляли в прямую кишку и предотвращали выталкивание в процессе первых минут наблюдений. В маргинальную ушную вену вставляли катетер, после чего вводили гепарин. Через определенные промежутки времени, 0,25 - 0,5 - 1 - 1,5 - 2 - 4 - 8 часов, отбирали от 1 до 2 мл крови. Концентрацию суматриптана в плазме определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением электрохимических способов обнаружения.

Результаты.

Для каждой композиции определяли зависимость концентрации суматриптана в плазме крови от времени, и производили расчет следующих формакокинетических параметров:

- максимальная концентрация в плазме (среднеарифметическое).

- период C_max (среднее значение).

- участок на кривой зависимости концентрации в плазме от времени до 8 часов (среднеарифметическое).

Биологическая доступность в % против IV:



Результаты сведены в табл. 2, приведенную ниже.

Композиция А: 10 мг тонкоизмельченного основания суматриптана. 190 мг Adeps Solidus (выпускаемого под торговой маркой "Witepsol W32").

Композиция Б: 10 мг тонкоизмельченного основания суматриптана. 190 мг Adeps Solidus (выпускаемого под торговой маркой "Witepsol H19).

Композиция В: 10 мг тонкоизмельченного основания суматриптана. 190 мг Adeps Solidus (выпускаемого под торговой маркой "Witepsol H15).

Резюме.

Полученные данные указывают на то, что суппозиторные композиции, содержащие основание суматриптана и носители в виде твердого жирного основания, имеющие гидроксильное число с 20 до 50, имеют более высокие показатели C_max и % биологической доступности, чем суппозиторные композиции, содержащие основание суматриптана, и в качестве носителя твердое жирное основание с гидроксильным числом 15 и менее.