композиция, способствующая прекращению курения, способ снижения потребности в курении табака (варианты), способ замены курения табака (варианты)

Классы МПК:A61K31/465  никотин; его производные
A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
A61K9/72 для курения или вдыхания
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Фармация АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
1993-01-04
публикация патента:

Композиция для введения в нос включает раствор никотина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом растворителе и агент, создающий вязкость в интервале от 1 до 99 сантипуаз. Композиция имеет концентрацию никотина в интервале от 10 до 40 мг/мл. Способ снижения потребности человека в курении табака и способ замены курения табака включает введение в нос эффективной дозы композиции. Использование новой никотинсодержащей композиции позволяет избежать вредных воздействий на самого курильщика канцерогенов и оксида углерода в табачном дыме и нежелательных побочных эффектов от курения табака в отношении других людей. Никотинсодержащая композиция используется без нарушения продуктивной работы курильщика. 5 с. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил.
Рисунок 1

Формула изобретения

1. Композиция, содействующая снижению потребности человека в курении табака или являющаяся заменителем табака, включающая раствор никотина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом растворителе, отличающаяся тем, что композиция для введения в нос дополнительно содержит агент, создающий вязкость в интервале 1 - 99 сП и имеет концентрацию никотина в интервале 10 - 40 мг/мл.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный фармацевтический растворитель представляет собой фосфатно-солевой раствор.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанным агентом, создающим вязкость, является целлюлоза или замещенная целлюлоза.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанным агентом, создающим вязкость, является карбоксиметилцеллюлоза.

5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанным агентом, создающим вязкость, является фармацевтически приемлемая масляная эмульсия.

6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что ее pH находится в интервале 5 - 7,5.

7. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что ее pH находится в интервале 5 - 6,5.

8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что ее pH составляет около 5,8, концентрация никотина соответствует 20 мг/мл, при этом композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу для создания вязкости в интервале 5 - 20 сП.

9. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что представлена в форме никотинсодержащего распыляемого раствора, содержащего капельки с размером, подходящим для их доставки в нос.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что указанные капельки имеют размер по меньшей мере 10 мк в диаметре.

11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что указанные капельки имеют размер 100 - 200 мк в диаметре.

12. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что она находится в распыляющем устройстве, подходящем для доставки в нос эффективной дозы композиции в виде капелек с размером, выбранным в таком интервале, который является удобным для доставки капелек в нос.

13. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что она находится в распыляющем устройстве, подходящем для доставки в нос эффективной дозы композиции в виде капелек с размером в диаметре по меньшей мере 10 мк.

14. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что она включает дополнительно один или несколько корригентов, консервирующий агент и антиоксидант.

15. Способ, содействующий снижению потребности человека в курении табака, включающий введение никотинсодержащей композиции, отличающийся тем, что он включает введение в нос эффективной дозы композиции по любому из пп.1 - 8.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что он включает введение в нос композиции по любому из пп.1 - 8 в количестве, которое доставляет дозу никотина 1 - 3 мг.

17. Способ, содействующий снижению потребности человека в курении табака, включающий введение никотинсодержащего раствора, отличающийся тем, что он включает введение в нос эффективной дозы распыляемого раствора по п.9 или 10.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что он включает введение в нос никотинсодержащего распыляемого раствора по п.9 или 10 в количестве, которое доставляет дозу никотина 1 - 3 мг.

19. Способ замены курения табака, включающий введение никотинсодержащей композиции, отличающийся тем, что он включает введение в нос эффективной дозы композиции по любому из пп.1 - 8.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что он включает введение в нос композиции по любому из пп.1 - 8 в количестве, которое доставляет дозу никотина в интервале 1 - 3 мг.

21. Способ замены курения табака, включающий введение никотинсодержащего раствора, отличающийся тем, что он включает введение в нос эффективной дозы распыляемого раствора по пп.9 и 10.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что он включает введение в нос никотинсодержащего распыляемого раствора по п.9 или 10 в количестве, которое доставляет дозу никотина в интервале 1 - 3 мг.

Описание изобретения к патенту

Это изобретение относится к композиции и способам, применяемым людям, которые хотят отказаться от табака или найти социально приемлемый заменитель этой привычки.

Из-за известного вреда, связанного с курением табака, а также из-за современного социального отношения к этой проблеме, приводящей к всевозрастающему количеству мест, в которых не курят, на курящих людей оказывается сильное давление, направленное на то, чтобы заставить людей прекратить курение или на то, чтобы найти более приемлемую социальную альтернативу этой привычке.

Для тех, кто не в состоянии отказаться полностью от курения, были предложены различные виды никотинзамещающей терапии.

Коммерчески доступной является никотинсодержащая жевательная резинка и даются удовлетворительные для некоторых людей заменители, заменяющие курение табака. Для многих людей никотиновая резинка не является альтернативой сильного желания к курению из-за постепенно достигаемых и низких уровней никотина в крови. Многие люди ощущают также неприятные побочные эффекты, такие как тошнота и расстройство пищеварения (Jarvis и др., British Medical Journal, т. 285, стр. 537 (1982); Schneider, Comprehensive Therapy, т.13, стр.32 (1987)).

О никотинсодержащих каплях в нос сообщалось в работе Rassell и др., British Medical Journal, т.286, стр. 683 (1983) (Jarvis и др., British J. of Addiction, т. 82, стр. 983 (1987)). Однако, прием носовых капель является затруднительным и неудобным на работе или в других общественных местах. При использовании никотинсодержащих носовых капель может наблюдаться также местное назальное раздражение. Сложность в таком приеме состоит также в непредсказуемости дозы принятого никотина.

Сообщалось также о кожных пластырях для трансдермального приема никотина (Rose, в Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986), стр.158-166, Harvard Universit. Press). Никотинсодержащие кожные пластыри могут вызывать местное раздражение и абсорбция никотина является медленной и может нарушаться кожным кровотоком.

В патентах США N 4920989 и 4953572 описано применение вдыхаемого никотинсодержащего аэрозоля, иногда в сочетании с никотиновыми кожными пластырями, как средство, снижающее потребность в курении табака. При использовании кожных пластырей трансдермальная абсорбция никотина дает уровни никотина в крови, сравнимые с уровнями, достигаемыми при курении табака. Использование одного никотинового аэрозоля поставляет в кровь значительно меньше никотина по сравнению с курением табака, но раздражает дыхательные пути того, кто его использует, имитируя, таким образом, чувства, связанные с курением табака.

Для того, чтобы обеспечить большее проникновение капелек никотинсодержащего раствора в респираторные пути при ингаляции через рот при имитации курения, чем осаждение в ротовой полости, размер аэрозольных капелек должен быть 10 микрон или меньше.

Хотя определенная степень раздражения дыхательных путей является желательной для имитации курения, этот процесс трудно регулировать, и раздражение может быть значительным, делая нежелательным использование никотинсодержащего аэрозоля.

Parkins и др. (Behavior, Reserch Method, Instruments and Computers (1986), т. 18, стр. 420 и Psyhopharm. (1989), т.97, стр. 529) сообщили об использовании никотинового аэрозольного напыления в качестве средства введения никотина для проведения испытаний при введении контролируемого количества никотина для изучения физиологического действия никотина. В этих условиях субъектам вводили разбавленные растворы никотина, принимаемые в несколько доз для доставки 1,8 мл в течение периода времени в 5 минут для находящихся в состоянии покоя людей, но не были исследованы практические никотиновые препараты для каждодневного использования, такие, которые требуются для воздействия против курения или в качестве веществ, заменяющих курение табака.

Патент США N 4579858 описывает никотинсодрежаший препарат высокой вязкости, который вводят в нос в виде вязкого тампона. Поверхностная площадь такого тампона, который находится в контакте с назальной слизистой оболочкой, ограничена и это отражается в относительно низких уровнях никотина, достигаемых при этом методе приема никотина.

Существует необходимость создания никотинового препарата, пригодного в качестве заменителя курения табака, который можно было бы использовать в общественном месте.

Предложена композиция для назального приема, способствующая снижению потребности человека в курении табака, или в качестве заменителя курения табака, включающая раствор никотина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом растворителе, при этом композиция имеет pH в интервале приблизительно от 5 до 6,5 с концентрацией никотина в интервале от 10 до 40 мг/мл и содержит подходящий агент для обеспечения вязкости композиции приблизительно от 1 до 99 сантипуаз.

Изобретение описывается в виде примеров, иллюстрирующих предпочтительные воплощения, с ссылкой на чертеж, на котором показан уровень никотина в крови человека в различные интервалы времени после приема никотинсодержащей композиции.

Данное изобретение предлагает недорогую и эффективную альтернативу курению табака назначением человеку эффективной дозы никотина посредством назального введения распылением.

Предложены также никотинсодержащие композиции и назальные распылители, подходящие для назального приема.

Альтернатива курению, предложенная данным изобретением, может быть использована как помощь при попытке прекратить курение табака, а также может использоваться самостоятельно, как заменитель курения табака, что позволяет избежать нежелательных побочных эффектов от курения табака в отношении других людей, находящихся вблизи курящего, так и вредных воздействий на самого курильщика таких веществ, как канцирогены и окись углерода в табачном дыме. Никотинсодержащие композиции и распылители данного изобретения могут быть использованы без нарушения продуктивной работы того, кто их использует, или других видов обычной деятельности.

При нанесении никотинсодержащего раствора на назальную слизистую оболочку никотин может абсорбироваться непосредственно током крови. Если в соответствии с этим методом должен быть получен заменитель курения, должно быть использовано и абсорбировано достаточное количество никотина для того, чтобы обеспечить быстрое повышение никотина в крови, сравнимое с аналогичным показателем, достигаемым при курении табака, с тем, чтобы устранить сильное желание курения. Предложенные ранее заменители курения были неудачными в этом отношении из-за слишком малого или слишком замедленного повышения уровня никотина в крови.

Желательно, чтобы назальный прием никотина обеспечивал достаточную дозу никотина на достаточно большой площади назальной слизистой оболочки для обеспечения быстрого увеличения уровня никотина в крови, не давая при этом локально такой высокой концентрации, которая вызывала бы раздражение слизистой оболочки, и не поставляя такого большого количества никотинсодержащей композиции, что часть принятой дозы вытекала бы из носа, создавая неудобство и раздражение принимающего препарата.

В соответствии с представленным изобретением никотин или фармацевтически приемлемая соль никотина растворяется в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как фосфатно-буферный солевой раствор, pH раствора регулируется в интервале приблизительно от 5 до 6,5 для достижения оптимальной абсорбции через назальную слизистую оболочку. Предпочтительным является значение pH около 5,8.

Фармацевтически приемлемые соли никотина являются известными для специалистов в этой области и включают никотин тартрат и никотин гидротартрат.

Специалисту известны и другие фармацевтически приемлемые буферные агенты.

Для того, чтобы повысить время пребывания никотинсодержащей композиции изобретения в носу, в нее добавляются соответствующие агенты для создания вязкости в интервале приблизительно от 1 до 99 сантипуаз. Предпочтительным является интервал вязкости от 10 до 20 сантипуаз.

Как известно специалисту, для создания нужной вязкости может быть использовано большое число агентов, включая целлюлозу, замещенные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гумиарабик и полиэтиленгликоль. Необходимая вязкость может быть достигнута также при использовании масляной эмульсии, масляной фазой которой является масло, подходящее для назального приема, включая, например, ланолиновое или пчелиный воск. Любой агент, используемый для повышения вязкости, конечно, должен быть фармацевтически приемлемым и должен хорошо переноситься слизистой оболочкой.

Никотинсодержащая композиция данного изобретения вводится в нос распылением с размером капелек, способствующих их отложению в носу при достижении минимального количества вдыхания никотиновой композиции дыхательными путями, расположенными вне носа.

Исследования, проведенные Yu и сотр. (J. Pharm.Sci., т.73, стр.344 (1984)), показали, что размер капелек, вводимых в нос или вдыхаемых через рот, зависит от места размещения капелек. Эти авторы показали, что при ингаляции капельки размером от 2 до 6 микрон, главным образом, достигают конечных бронхов и альвеол, в то время как большая часть капелек размером более 10 микрон необходима для локальной доставки в нос.

Никотинсодержащая композиция изобретения может быть доставлена в нос с применением любого подходящего форсуночного или распыляющего устройства, которое осуществляет распыление капельками размером более 10 микрон. Например, могут быть использованы обычные распыляющего типа форсунки, такие, которые используются для назальных противозастойных лекарственных средств или устройства для измерения дозы распыления, такие как используемые для назальных стероидных аппликаций. Эти устройства производят 98% капелек величиною более 16 микрон, и большая часть капелек имеет размер приблизительно от 100 до 200 микрон. Как понятно специалисту, вязкость композиции изобретения должна быть оптимизирована в зависимости от типа применяемого распыляющего устройства. Например, изобретателями было установлено, что, когда используется распылитель форсуночного типа, никотиновая композиция должна иметь вязкость не более, чем 10 сантипуаз. При использовании устройства типа измерителя дозы распыления может быть использована композиция вязкостью до 30 сантипуаз с хорошим образованием капелек, при этом с увеличением вязкости выше этой величины наблюдается тенденция к образованию скорее потока жидкости, чем аэрозоля. Специалистом может быть легко определена подходящая вязкость композиции для конкретного типа распыляющего устройства.

При осуществлении назального распыления композиции изобретения никотина не вовлекается в дыхательные пути, расположенные далее носа, и, таким образом, избегается раздражение респираторных путей и допускается использование более высоких концентраций никотина, что позволяет поднять уровни никотина в крови до соответствующих показателей, сравнимых с курением, без сопутствующего раздражения.

Специалисту понятно, что концентрация никотина в композиции изобретения и объем композиции, вводимой в нос, может варьироваться для создания у человека нужной дозы никотина. Поставляемый объем должен выбираться таким, чтобы хорошо удерживаться в носу, не вытекая. Концентрация никотина должна иметь такое значение, чтобы не допускать неприемлемого местного раздражения при распылении в требуемом количестве.

Изобретатели установили, что композиция изобретения может применяться в объеме приблизительно от 0,03 до 0,08 мл в ноздрю с хорошим удержанием композиции в носу. При применении в соответствии с данным изобретением назальной слизистой оболочкой хорошо переносится концентрация никотина в интервале приблизительно от 10 до 40 мг/мл.

Для того, чтобы приблизительно оценить дозу никотина, поставляемую в кровь курильщика при выкуривании одной сигареты, т.е. приблизительно 1 мг (Russel и сотр. , выше), в нос должно быть доставлено 2 мг никотина. Если, например, применяется форсуночное устройство, поставляющее около 0,03 мл никотиновой композиции за одно сжатие, и композиция имеет концентрацию 20 мг/мл никотина, одно сжатие поставляет 0,06 мг никотина, и тройное применение поставит приблизительно 2 мг никотина.

В соответствии с предложенным воплощением изобретения, используется композиция, имеющая вязкость около 10 сантипуаз с концентрацией никотина около 20 мг/мл, растворенная в фосфатном буферном солевом растворе с pH около 5,8. Композиция вводится в нос с помощью распыляющего устройства, которое поставляет около 0,03 мл композиции за одно действие устройства в виде напыляющей струи, имеющей капельки диаметром по крайней мере 10 микрон.

Никотиновая композиция изобретения может также, необязательно, содержать один или несколько корригентов, таких как ментол, и концентрирующих агентов, таких как бензойная кислота или антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота. Специалисту известны корригенты и консерванты, приемлемые для пищевого использования и в фармацевтике, а также подходящие концентрации этих агентов.

Применение никотинсодержащих композиций изобретения, в виде назального распыления в соответствии с данным изобретением, показало хорошую переносимость человеком с минимальным побочным эффектом в виде легкого и временного носового течения.

Применение никотинсодержащего назального распыления в соответствии с изобретением, как было установлено, позволяет курящему эффективно выполнять свои должностные обязанности в среде некурящих по крайней мере в течение трех лет без возвращения симптомов или сильного желания к курению табака.

Следующие примеры являются только иллюстрацией изобретения и никоим образом не ограничивают его.

Пример 1.

Никотин (98-100% свободного основания, каталог N 3876, Sigma Chemical Co. , St. Zouis, Mo) растворяли в фосфатно-буферном солевом растворе (ФБР: 0,175 г Na2HPO4/100 мл; 1,21 г NaH2PO4/100 мл; 0,292 NaCl/100 мл) с образованием концентрации никотина 20 мг/мл. Этот раствор имел pH 5,8 и осмотическое давление 290 мосм. Затем добавляли карбоксиметилцеллюлозу, сообщая вязкость 4 сантипуаз. Раствор очищали пропусканием через 0,2-микронный фильтр, и 10 мл очищенного раствора помещали в распылитель форсуночного типа.

Распылитель применялся для введения 2,4 мг никотина человеком в нос в течение 5 секунд посредством четырех сжатий распылителя (два сжатия в каждую ноздрю). Образцы крови испытуемых отбирались из противолоктевой вены руки в различные интервалы времени после приема никотина (нулевое время на чертеже), и концентрации никотина в крови определялись по методу Feyerband и Russell (J. Pharm. Pharmacol, т.32, стр. 178-181 (1980)). Результаты приведены на чертеже.

Достигнутые показатели концентраций никотина в крови были аналогичны таким же результатам, полученным в результате выкуривания сигареты, и предельное значение достигалось приблизительно спустя 15 минут после приема, лишь немного позже, чем после выкуривания сигареты.

Несмотря на то, что были описаны и проиллюстрированы только предпочтительные воплощения, данное изобретение не ограничивается признаками этих воплощений, а включает все варианты и модификации в пределах объема притязаний.

Класс A61K31/465  никотин; его производные

таблетируемые жевательные резинки -  патент 2501551 (20.12.2013)
композиции для чрескожного введения -  патент 2497506 (10.11.2013)
состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма с органолептическими свойствами -  патент 2490010 (20.08.2013)
никотиновые иммунонанотерапевтические лекарственные средства -  патент 2487712 (20.07.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)
производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) -  патент 2469024 (10.12.2012)
твердое лекарственное средство с контролируемым высвобождением -  патент 2467740 (27.11.2012)
никотиновая композиция для перорального применения, содержащая аминокислотный буфер -  патент 2465904 (10.11.2012)
препарат вакцины на основе конъюгата никотин-носитель -  патент 2465007 (27.10.2012)
никотинсодержащие композиции для рассасывания -  патент 2458692 (20.08.2012)

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)

Класс A61K9/72 для курения или вдыхания

фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
микрочастицы дикетопиперазина с определенными удельными площадями поверхности -  патент 2509555 (20.03.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения -  патент 2497507 (10.11.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)
Наверх