соль 7-([1,5,6]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения

Классы МПК:	C07D487/04 орто-конденсированные системы A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
Автор(ы):	Линне А.Ханданьян (US), Роберт Л.Хендриксон (US), Филлип Дж.Джонсон (US), Томас А.Моррис (US), Тимоти Норрис (GB)
Патентообладатель(и):	Пфайзер Инк. (US)
Приоритеты:	подача заявки: 1996-06-05 публикация патента: 27.01.1999

Соль 7-([1 соль 7-([1<img src=

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот имеет благоприятную для готовой формы препарата стабильность в качестве противобактериального средства. Способ ее получения заключается в том, что указанную соль или ее моногидрат с отличными от целевого продукта основными пиками в рентгенограмме порошковой дифракции кипятят или нагревают до температуры 80 - 85^oС в присутствии спирта или его смеси с апротонным сорастворителем. 2 с.п. ф-лы, 5 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Формула изобретения

1. Соль 7-([1 соль 7-([1<img src=

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125571/2125571-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

2. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что соль 7-([1 соль 7-([1<img src=

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новой форме безводной соли метансульфоновой кислоты и 7-([1 соль 7-([1<img src=

В патенте США N 5229396, который приводится здесь для сведения, раскрывается 7-([1 соль 7-([1<img src=

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125571/2125571t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой Y представляет о,п-дифторфенил и R² представляет

соль 7-([1<img src=

Данное изобретение относится к новой кристаллической форме безводной 7-([1 соль 7-([1<img src=

Подробное описание изобретения.

7-([1

Новая кристаллическая форма.

7-([1

Ангидрат можно получить путем нагревания

7-([1 соль 7-([1<img src=

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, соли метансульфоновой кислоты или ее производного моногидрата в органическом растворителе или смеси его с апротонным сорастворителем, таком как изопропанол, диметилсульфоксид, н-пропанол, тетрагидрофуран или н-бутанол, предпочтительно н-бутанол или тетрагидрофуран/н-бутанол, до температуры дефлегмации или до температуры примерно между 70^oC и 90^oC, предпочтительно около 85^oC. В зависимости от температуры реакции и других условий, время реакции обычно варьирует примерно от 1 до 20 часов, предпочтительно примерно от 2 до 16 часов.

Образующуюся суспензию кристаллов охлаждают до температуры примерно между 20^oC и 30^oC, предпочтительно около 25^oC, в течение периода времени примерно между 2 и 24 часами, предпочтительно примерно от 2 до 12 часов. Кристаллический продукт затем отфильтровывают от маточного раствора и сушат под вакуумом до тех пор, пока растворитель не будет удален.

Ангидрат можно назначать для приема в качестве противобактериального средства, как описано в вышеупомянутом Пат. США N 5229396. Субъекту он может назначаться один, но обычно ангидрат вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предлагаемого способа введения и общепринятой фармацевтической практики. Например, он может назначаться для приема орально или в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, либо один, либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующее средство или красители. В случае животных, его преимущественно включают в корм животного.

Изобретение также представляет фармацевтические композиции, включающие противобактериально эффективное количество ангидрата вместо с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Ангидрат можно вводить людям для лечения бактериальных заболеваний либо оральным, либо парентеральным путями, и он может назначаться орально при уровнях доз примерно от 0,1 до 500 мг/кг/день, предпочтительно 0,5-50 мг/кг/день, вводимых в виде однократной дозы или вплоть до 3-х раздельных доз. При внутримышечном или внутривенном введении доза составляет около 0,1-200 мг/кг/день, преимущественно 0,5-50 мг/кг/день. При внутримышечном введении доза может быть однократной или вплоть до 3-х дробных доз, внутривенное введение может представлять собой продолжительное капельное внутривенное вливание. Специалистам в данной области известно, что возможны вариации в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению и выбранного конкретного способа введения.

Противобактериальная активность ангидрита демонстрируется испытанием по Steer"s репликаторной методике, которое является стандартным in vitro методом испытания на противобактериальную активность, описанным B.Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9,307 (1959).

Гидратационные свойства определялись гравитаметрически в некотором диапазоне относительных влажностей, с использованием системы VT1 микробаланса для использования сорбции влаги (Model MB 3000 W).

Приготовление A.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-трет-бутилоксикарбониламино-3-азабицикло- [3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (25 г) и метансульфоновую кислоту (11 г) добавляли к смеси воды (250 мл) и тетрагидрофурана (250 мл). Полученную суспензию нагревают до температуры дефлегмации (около 66^oC) и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов, по истечении которых получается прозрачный раствор. Раствор охлаждают до 35-40^oC и концентрируют при пониженном давлении до приблизительно половины его первоначального объема. Полученную суспензию кристаллов медленно охлаждают до комнатной температуре (около 20^oC) и затем еще перемешивают при 10^oC в течение 2 часов. Кристаллический продукт 7-([1 соль 7-([1<img src=

Кристаллы 7-([1 соль 7-([1<img src=

Пример 1.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, соль метансульфоновой кислоты или ее моногидрат (20 г) перемешивают с изопропанолом (220 мл). Суспензию кристаллов кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают до 20-25^oC и перемешивают при этой температуре в течение около 1 часа. Кристаллический продукт отфильтровывают изопропанолом (около 50 мл) и сушат в вакууме при 40^oC до тех пор, пока весь растворитель не будет удален. Выход 98%.

Продукт представляет собой новую полиморфную форму 7-([1 соль 7-([1<img src=

Пример 2.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, соль метансульфоновой кислоты или ее моногидрат (7 г) растворяют в диметилсульфоксиде, (DMCO, 21 мл) при нагревании до 80-85^oC до полного растворения, к раствору по каплям добавляют изопропанол (150 мл), чтобы вызвать кристаллизацию. Суспензию кристаллов выдерживают при температуре дефлегмации около 85^oC в течение 2-16 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Полученную суспензию кристаллов охлаждают до 20-25^oC. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают изопропанолом (около 50 мл) и сушат под вакуумом при 50^oC до полного удаления всех растворителей. Выход 77%.

Продукт является тем же самым, что в примере 1.

Пример 3.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, соль метансульфоновой кислоты или ее моногидрат (55,6 г) растворяют в диметилсульфоксиде, (DMCO, 159 мл) при нагревании до 80-85^oC до тех пор, пока не образуется раствор. Раствор охлаждают до 20-25^oC и перемешивают в течение 2 часов до образования суспензии кристаллов. К раствору при около 25^oC добавляют по каплям дихлорметан (1200 мл), чтобы вызвать полную кристаллизацию. Суспензию кристаллов выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают дихлорметаном (3 соль 7-([1<img src=

Продукт является тем же самым, что в примере 1.

Пример 4.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, соль метансульфоновой кислоты или ее моногидрат (1 г) перемешивают с н-пропанолом (44 мл). Суспензию кристаллов кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают при 20-25^oC и перемешивают на протяжении ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают н-пропанолом (около 10 мл) и сушат под вакуумом при 50-55^oC до удаления всего растворителя. Выход 68%.

Продукт является тем же самым, что в примере 1.

Пример 5.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, соль метансульфоновой кислоты или ее моногидрат (70 г) перемешивают со смесью тетрагидрофурана (175 мл) и н-бутанола (525 мл). Суспензию кристаллов нагревают в течение 16 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом, не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают до 20-25^oC на протяжении ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают смесью тетрагидрофурана (25 мл) и н-бутанола (75 мл) и сушат в вакууме при 80^oC до удаления растворителя. Выход 95%.

Продукт является тем же самым, что в примере 1.

Пример 6.

7-([1

]-6-амино-3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения, патент № 2125571" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, соль метансульфоновой кислоты или ее моногидрат (5 г) перемешивают с н-бутанолом, содержащим вплоть до 1% воды (220 мл). Суспензию кристаллов нагревают до температуры дефлегмации в течение 5 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают до 20-25^oC и перемешивают на протяжении ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают н-бутанолом (около 20 мл) и сушат под вакуумом при 50-55^oC до удаления всего растворителя. Выход 92%.

Продукт является таким же, как в примере 1.

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат - патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)

новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность - патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена - патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы - патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение - патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов - патент 2521333 (27.06.2014)

Класс A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома

способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью - патент 2526185 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk - патент 2525389 (10.08.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета - патент 2523552 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств - патент 2522012 (10.07.2014)
пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение - патент 2514827 (10.05.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения - патент 2508104 (27.02.2014)
способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей - патент 2504374 (20.01.2014)
производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii - патент 2497808 (10.11.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации - патент 2493884 (27.09.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она - патент 2492169 (10.09.2013)