тиенобензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Тиенобензодиазепины общей формулы I



где R¹ обозначает водород или галоген;

R² обозначает C₁ - C₁₀ алкил, C₂ - C₁₀алкенил, C₂ - C₁₀алкинил, C₃ - C₆циклоалкил, C₁ - C₄алкил или фенил C₁ - C₄алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Тиенобензодиазепины по п. 1, где R² обозначает C₁ - C₄алкил, C₂ - C₄алкенил, C₂ - C₄алкинил, C₃ - C₆циклоалкил, C₁ - C₄алкил или фенил C₁ - C₄алкил.

3. Тиенобензодиазепины по п.1, где R² обозначает C₃ - C₁₀ алкил, C₃ - C₁₀алкенил или C₃ - C₁₀алкинил.

4. Тиенобензодиазепины по любому из пп.1 - 3, где R¹ обозначает водород.

5. Тиенобензодиазепины по п.4, где R² обозначает C₃ - C₈ алкил.

6. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность в отношении рецептора допамина Д-1, отличающаяся тем, что она содержит эффективную дозу соединения по любому из пп.1 - 5 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что оно обладает активностью в отношении рецептора допамина Д-1.

8. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где значения R¹ указаны в п.1,

подвергают алкилированию с помощью соединения общей формулы

R²X

где значения R² указаны в п.1;

X обозначает удаляемую группу.

Приоритет по признакам:

29.05.92 - R¹ - водород, R² - C₁ - C₄ алкил, C₂ - C₄алкенил, C₂ - C₄алкинил, C₃ - C₆циклоалкил, C₁ - C₄алкил или фенил C₁ - C₄алкил;

30.04.93 - R¹ - галоген, R² - C₅ - C₁₀ алкил, C₅ - C₁₀алкенил, C₅ - C₁₀алкинил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым тиенобензодиазепинам, способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе, и может найти применение в медицине.

Известно, что некоторые тиенобензодиазепиновые производные используются при лечении расстройств центральной нервной системы. Они описаны, например, в патенте Великобритании 1533235 и в Европейском патенте 0454436.

Предложенные тиенобензоазепины представлены общей формулой I



где R¹ обозначает водород или галоген;

R² обозначает C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-4алкил или фенил C_1-4алкил,

или в виде их фармацевтически приемлемых солей.

Конкретной группой соединений общей формулы (I) являются соединения, где R² обозначает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-4алкил или фенил C_1-4алкил.

Следующей и предпочтительной группой соединений общей формулы I являются соединения, где R² обозначает C_3-10алкил, C_3-10алкенил или C_3-10алкинил.

Более предпочтительно, когда R¹ обозначает водород.

Еще более предпочтительно, когда R¹ обозначает водород и R² обозначает C_3-8алкил.

Тиенобензодиазепины общей формулы (I) активны в экспериментальном отборе при исследовании их действия на центральную нервную систему, а именно они обладают активностью в отношении рецептора допамина Д-1.

Таким образом, предложенные соединения обладают полезными свойствами, которые могут использоваться при лечении широкого ряда заболеваний центральной нервной системы.

Изобретение включает также способ получения тиенобензодиазепинов общей формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы II



где значения R¹ указаны выше,

подвергают алкилированию с помощью соединений общей формулы

R²X,

где значения R² указаны выше;

X обозначает удаляемую группу.

Реакция может быть проведена в соответствии с хорошо известными методами, X может быть, например, галогеном, особенно хлором или бромом, или C_1-4-алкилсульфонатом, а также соответствующим основанием, таким как н-бутиллития или гидрид натрия. Температура реакции предпочтительно составляет от -70^oC до +80^oC, и применяется органический растворитель, такой как тетрагидрофуран или диметилформамид.

Алкилирующие агенты формулы R²X являются хорошо известными, а соединение формулы (II) может быть получено согласно методике, описанной в патенте Великобритании 1533235 и Европейском патенте 0454436.

Как указано выше, соединения по изобретению обладают полезной активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность была определена на моделях с использованием широко известных методик. Например, соединения проявляют активность в испытаниях in vitro на связывание, предназначенных для измерения степени связывания нейронов рецепторами. Соединения проявляют активность в отношении рецептора допамина Д-1, о чем свидетельствует величина IC₅₀ менее, чем 1 мкм при изучении связывания в ³H-SCH 23390 (Billard, et. al. Life Sciences 35 1885 (1984). Соединения обладают антимускариновой-антихолинергической активностью.

Кроме того, соединения активны в отношении рецепторов серотонина. Например, некоторые из соединений, в которых R¹ является водородом, и R² является C_3-8-алкилом, C_3-10-алкенилом или C_3-10-алкинилом в формуле (I), приведенной выше, и особенно C_3-4-алкилом и особенно пропилом или изопропилом, демонстрируют высокий уровень активности в отношении 5-HT₃-рецепторов, что определено по методике, описанной Wong D. T. et.al., European Journal of Pharmacology 166 (1989) 107-110. Они также обладают определенной селективностью по отношению к этим рецепторам по сравнению с 5-HT₁ и 5-HT₂ рецепторами.

Соединения также активны в стандартных испытаниях in vivo по определению антипсихотической активности. Они подавляют вызванное апоморфином возбужденное состояние у мышей (Moore. N.A. et. al. Psychopharmacology 94 (2), 263 - 266 (1988) и 96 539 (1988). Соединения также ингибируют условный эффект уклонения у крыс.

Такие испытания показывают, что соединения являются потенциальными нейролептилами с расслабляющим, снимающим беспокойство и антирвотным свойствами, и могут использоваться при лечении психотических состояний, таких как шизофрения, шизофренические болезни и острого маниакального состояния. В низких дозах соединения могут быть использованы при лечении состояний слабого беспокойства.

Более того, предпочтительные соединения, проявляющие высокий уровень активности по отношению к 5-HT₃ рецепторам, также могут быть использованы для лечения депрессий, ухудшения памяти, ненормальной потери памяти, мигрени, боли и лекарственной зависимости, например нежелательного потребления лекарств-наркотиков, таких как алкоголь, морфин, никотин и галоперидол. Они также потенциально полезны в лечении тревожных состояний, таких как паническое расстройство и тоска.

Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в широком диапазоне используемых доз, причем назначаемая доза зависит от условий лечения. Например, при лечении взрослых людей доза составляет от 0,05 до 30 мг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг в день. Одноразовая дозировка в день обычно достаточна, хотя могут быть назначены и раздельные дозы. Для лечения психотических нарушений доза, колеблющаяся от 2 до 15 мг, предпочтительно от 2,5 до 10 мг в день, является подходящей, причем для лечения состояний слабого беспокойства низкий уровень доз, такой как от 0,1 до 5 мг, предпочтительно от 0,5 до 1 мг может быть приемлемым. При подборе подходящего режима для пациента, страдающего от психотической болезни, возможно часто бывает необходимо начать с доз от 2 до 15 мг в день, и когда болезнь находится под контролем, уменьшить до 0,5 - 1 мг в день.

Соединения по изобретению могут назначаться орально или в виде инъекций и для этой цели используются обычно в форме фармацевтической композиции.

Таким образом, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, объединенные с фармацевтически приемлемым носителем. Для получения композиции по настоящему изобретению могут быть использованы общеизвестные приемы для приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент может быть обычно смешан с носителем, или разбавлен им, или может быть помещен внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель эксципиент или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован на гранулированном твердом контейнере, например активный ингредиент может быть в саше. Некоторыми примерами подходящего носителя являются лактоза, декстроза, сукроза, сорбитол, маннитол, крахмал, смега акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, очищенная патока, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции по настоящему изобретению могут, если желательно, быть такими, чтобы обеспечить быстрое высвобождение, удерживание или медленное высвобождение активного ингредиента после принятия лекарства пациентом.

В зависимости от метода принятия лекарства, композиции могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, растворов для инъекций - для парентерального использования, суспензий или эликсиров - для орального применения или в виде суппозиториев.

Предпочтительно композиции составляются в форме единичной дозы, содержащей от 0,1 до 20 мг, чаще от 0,5 до 10 мг активного ингредиента.

Предпочтительными формами согласно изобретению являются капсулы или таблетки, содержащие от 0,1 до 20 мг или от 0,5 до 10 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Кроме того, предпочтительными формами согласно изобретению являются инъекции, в которых одноразовая дозировка содержит от 0,1 до 20 мг или от 0,5 до 10 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически пригодным разбавителем. Видом инъекционной формы, которая также желательна, является форма с замедленным освобождением для внутримышечных инъекций, и в этом случае единичная дозировка предпочтительно содержит до 100 мг.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. 2,10-Диметил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин. Раствор 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепина (3,1 г) (Публикация Европейского Патента 04545436 в сухом тетрагидрофуране (перегнанный над натрием/бензофеноном) перемешивали и охлаждали до -70^oC. Был добавлен тетраметилэтилендиамин (1,15 г) и далее н-бутиллитий (6,25 мл, 1,6 М раствор), при выдерживании температуры ниже - 60^oC. Раствор глубокого красного цвета перемешивали 15 мин и затем добавляли йодметил (1,42 г). Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре на такое время, пока не исчезнет красная окраска. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Растворитель промывали водой, высушивали и упаривали досуха при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на Florisil, используя этилацетат в качестве элюента, и кристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения, т. пл. 126 - 128^oC. Аналогичным образом из того же исходного продукта получены: 10-Этил-2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено (2,3-b) [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 125 - 127^oC. 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10(проп-2-енил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 110 - 112^oC.

2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10(проп-2-инил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин, т.пл. 155 - 156^oC. 10-Бензил-2-метил- 4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 188 - 190^oC (в виде гидрохлорида) 10-Бутил-2-метил-4- (4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин, т. пл. 235 - 237^oC (в виде гидрохлорида). 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)- 10-(2-метилпропил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 238 - 240^oC (в виде гидрохлорида). 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)- 10-пентил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 210 - 212^oC (в виде гидрохлорида) 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10-октил- 10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 208 - 210^oC (в виде гидрохлорида)

Аналогично из 7-фтор-2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепина (Патент Великобритании N 1533235). 7-Фтор-2,10-диметил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 145 - 130^oC. 10-Этил-7-фтор- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин, т. пл. 128 - 130^oC. 7-фтор-2-метил-4- (4-метил-1-пиперазинил)-10-пропил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 67 - 70^oC. 10-Циклопропилметил-7-фтор- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 50 - 52^oC. 7-Фтор-2-метил-4- (4-метил-1-пиперазинил)-10-(проп-2-енил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 108 - 111^oC. 7-Фтор-2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-(проп-2-инил)-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 50 - 55^oC. 10-Бензил-7-фтор- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 65 - 67^oC.

Пример 2. 2-Метил-10-(1-метилэтил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)- 10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин. К раствору 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепина (3,12 г) в сухом диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,63 г, 50%-ная дисперсия). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, затем при 60 - 70^oC. Охлаждали до 40^oC, добавляли изопропил бромид (1,13 мл) и оставляли на один час. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, высушивали и упаривали при пониженном давлении. Хроматография с использованием 2% метанол/дихлорметана на силикагеле дала указанное в заголовке соединение, т.пл. 120 - 121^oC. Аналогично из того же исходного продукта получены:

2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10-пропил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 122 - 123^oC. 10-Циклопропилметил- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 105 - 106^oC. Следующие формы могут быть изготовлены с использованием активного соединения по настоящему изобретению.

Пример 3. Таблетки изготовлены путем гранулирования активного соединения с подходящим разбавителем, смазкой, разрыхлителем и связующим и прессования.

Соединение по изобретению - 5,0 мг

Стеарат магния - 0,9 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 75,0 мг

Повидон - 15,0 мг

Крахмал, непосредственно прессуемый - 204,1 мг

Пример 4. Водную инъекцию с активным соединением изготавливают в виде лепешки, полученной путем сушки, вымораживанием и перед использованием разбавляют соответствующим стерильным разбавителем (до общего объема 10 мл)

Соединение по изобретению - 20,0 мг

Маннитол - 20,0 мг

1 н. соляная кислота и/или

1 н. гидроксид натрия до установления pH - 5 - 5,5 мг

Пример 5. Инъекцию с контролируемым высвобождением для внутримышечных инъекций получают из стерильной суспензии диспергированного активного соединения в маслянистом носителе.

Соединение по изобретению - 65,0 мг

Стеарат алюминия - 0,04 мг

Сезамовое масло - 2 мг

Пример 6. Форму изготавливают путем смешивания активного соединения с крахмалом и силиконовым крахмалом и заполняют желатиновые капсулы.

Соединение по изобретению - 2,5 мг на капсулу в 290 мг

Сыпучий крахмал с 0,96% силикона 220 - 217,5 мг

Сыпучий крахмал - 70,0 мгд