способ получения 16-метилированных стероидов, соединения

Формула изобретения

Способ получения 16 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилированных стероидов общей формулы I

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-16t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где циклы А и В остаток

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-17t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где функция кетона в положении 3 может быть защищена в виде кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или эфира енола, или остаток

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-18t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

а R-метил или группа - CH₂OR¹,

где R¹ - атом водорода или остаток эфира или сложного эфира;

R₁ и R₂ вместе образуют вторую связь или эпоксид в -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -положении, или R₁ - кетогруппа, R₂ - атом водорода или R₁ - -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -гидроксигруппа, возможно защищенная в форме простого или сложного эфира, а R₂ - атом фтора в -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -положении, или атом водорода;

R₃ - атом водорода; атом фтора или метил в -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -положении, включающий стадии метилирования 16-ненасыщенного производного стероида в присутствии катализатора на основе меди и стадию гидролиза, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-19t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где A, B, R, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, обрабатывают средством метилирования в присутствии катализатора на основе меди, а затем гидролизуют полученный метилированный енолат, чтобы получить соответствующий енол, который окисляют молекулярным кислородом в присутствии восстановителя и агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди с получением целевого соединения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в цикле A 3-кетофункция свободна.

3. Способ по одному из пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве исходного используют соединение формулы II, где R₃ - атом водорода.

4. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что средством метилирования является хлорид, бромид и йодид метилмагния, используемый в присутствии катализатора на основе меди.

5. Способ по одному из пп.1 - 4, отличающийся тем, что средством метилирования является хлорид, бромид или йодид метилмагния, используемый в присутствии ацетата или пропионата двухвалетной меди.

6. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что средство гидролиза выбирают из группы, включающей первичный щелочной фосфат, слабую кислоту или буферный раствор со слабо кислотным pH.

7. Способ по одному из пп.1 - 6, отличающийся тем, что окисление енола ведут кислородом или воздухом.

8. Способ по одному из пп.1 - 7, отличающийся тем, что восстановитель и агент образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди выбирают из группы, включающей диалкилсульфиды, тетрагидротиофен, трифенилфосфит.

9. Способ по одному из пп.1 - 8, отличающийся тем, что восстановитель и агент образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди выбирают из группы, включающей диметилсульфид и тетрагидротиофен.

10. Соединения общей формулы III

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-20t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные в п.1;

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-21t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> одинарная или двойная связь, в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений I по п.1.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение касается нового способа получения 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метилированных стероидов.

Таким образом, изобретение имеет целью способ получения соединений формулы /1/:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где циклы A и B - остаток:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где функция кетона в положении 3 может быть защищена в виде кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или эфира енола или остаток:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

R - радикал метил или радикал -CH₂-OR", где R" - атом водорода или остаток эфира или сложного эфира, R₁ и R₂ образуют вместе вторую связь, или R₁ и R₂ образуют вместе эпокси в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ - атом водорода, функция кетона или функция окси в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> или -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R₂ - атом водорода, или R₁ - атом водорода и R₂ - функция окси в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ - функция окси в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R₂ - атом фтора или брома в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, и R₃ - атом водорода или атом фтора или радикал метил, в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> или -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, отличающийся тем, что соединение формулы /II/:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где A, B, R, R₁, R₂ и R₃ имеют определенное выше значение, обрабатывают средством метилирования в присутствии катализатора на основе меди, а затем гидролизуют метилированный енолат, чтобы получить соответствующий енол, который окисляют молекулярным кислородом в присутствии восстановителя и агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди, чтобы получить целевое соединение.

Когда функция кетона в 3 защищена в виде кеталя, тиокеталя или гемитиокеталя, то предпочтительно это группы формулы:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где n равна 2 или 3 и особенно группировки этилендиокси или этилендитио.

Когда функция кетона в 3 защищена в виде эфира енола, то предпочтительно это группы алкокси или алкоксиалкокси, 1 - 8 атомами углерода и в особенности группировки метокси, этокси, этоксиэтокси или 1-этоксиэтокси, причем циклы A и B содержат систему двойных связей -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3,5.

Когда R" - остаток эфира, это может касаться всякого остатка, известного специалистам, и, в частности, радикала алкил с 1 - 6 атомами углерода, например метила, этила или пропила, радикала тетрагидропиранила, или остатка силилированного эфира, например, триалкилсилила, такой как триметил или диметилтретбутилсилил, триарилсилил, такой как трифенилсилил или диарилалкилсилил, такой как дифенилтретбутилсилил.

Когда R" - остаток сложного эфира, это может касаться всякого остатка, известного специалистам и в частности радикала ацил с 1 - 8 атомами углерода, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил или бензоил.

Когда R₁ - защищенная функция окси в виде эфира или сложного эфира, то это один из остатков сложного эфира или эфира, указанных выше для R", причем подразумевается, что эти остатки могут быть различными.

В частности, изобретение имеет целью способ, такой как он определен выше, отличающийся тем, что в качестве исходного употребляют соединение формулы /II/, где циклы A и B - остаток:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R₃ имеет определенное выше значение и функция кетона в положении 3 свободна.

Изобретение также имеет целью способ, такой как он определен выше, отличающийся тем, что в качестве исходного употребляют соединение формулы /II/, где R₁ и R₂ образуют вместе вторую связь, или R₁ и R₂ образуют вместе эпоксид в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ - функция окси в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R₂ - атом фтора в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, и R₃ - атом водорода, атом фтора или радикал метил, предпочтительно атом водорода.

Употребляемым средством метилирования может быть метилированное производное меди, например CH₃Cu, /CH₃/₂CuMg, /CH₃/₂Li, или, предпочтительно, хлорид, бромид или йодид метилмагния, употребляемый предпочтительно в присутствии катализатора на основе меди. Катализатором может быть соль, такая как ацетат, пропионат или хлорид двухвалентной меди, хлорид, бромид, йодид или цианид одновалентной меди, или еще комплекс, например ацетилацетонат меди, монобромид диметилсульфид меди или еще три-н-бутилфосфин монохлорид меди или всякий другой комплекс такого типа, известный специалистам. Особенно предпочитают ацетат и пропионат двухвалентной меди.

Реакцию ведут в среде растворителя, которым предпочтительно является эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан, третбутилметилэфир, диметоксиэтан. Особенно предпочитают тетрагидрофуран.

Преимущественно реакцию ведут при температуре между 0 и -30^oC, предпочтительно при -20^oC.

Гидролиз метилированного промежуточного соединения предпочтительно ведется путем выливания реакционного раствора в водный раствор монощелочного фосфата, например натрия или калия, или в буферный раствор с pH слабокислотным, в частности буферный раствор фосфата, водный раствор хлористого аммония или, более широко, в слабую кислоту, такую как уксусная кислота, пропионовая кислота или бутановая кислота.

Окисление енола ведется барботированием кислорода или, предпочтительно, воздуха в среде гидролиза и действуют в присутствии восстановителя, агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди и совместимого с окислителем, которым, в частности, может быть диалкилсульфид, тетрагидротиофен, триалкил или трифенилфосфит или трифенилфосфин. Особенно предпочитают диметилсульфид и тетрагидротиофен. Предпочтительно действуют при комнатной температуре.

Способы получения соединений формулы /I/ были уже описаны, например, в заявке WO 87/07612. Способ по этой заявке состоит в том, что метилируют ненасыщенное производное 16 агентом метилирования в присутствии катализатора на основе меди и средства силирования, имея целью выделить промежуточное производное типа:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

которое затем обрабатывается перкислотой для образования эпоксида 17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-20, который затем гидролизуется кислотой или основанием.

Способ по данному изобретению не требует выделения никакого промежуточного соединения, продукт, полученный по реакции метилирования прямо гидролизируется, а затем окисляется в условиях, никогда непредусмотренных по сей день и особенно интересных с точки зрения промышленности. Его осуществление много проще, чем известных способов, и, в частности, способа заявки, упомянутого выше.

Английский патент 2 001 990, описывает также способ получения соединений формулы /I/, который состоит в том, что метилируют 16-ненасыщенное производное, а затем получают и выделяют гидроперекись формулы:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

которую затем восстанавливают цинком в уксусной кислоте или щелочным йодидом в алифатическом кетоне. Надо заметить, 1/ что такой способ, который сперва выделяет гидроперекись и затем ее обрабатывает восстановителем, не может быть применен в промышленности из-за опасности, связанной с реакциями; 2/ в противоположность предложенному способу, который позволяет вести окисление и восстановление на одной и той же стадии при употреблении совместимого восстановителя, вышеуказанный способ не позволяет этого, из-за несовместности употребляемых реактивов. Другими словами, принцип, на котором основан способ данной заявки, совершенно другой и это, в сущности, благодаря лиганду восстановителя /или окисляемого/, употребляемого в данном способе, и присутствие которого необходимо.

Наконец, предметом изобретения в качестве новых промышленных продуктов и в качестве промежуточных продуктов, необходимых для осуществления способа изобретения, являются соединения формулы /III/:

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где A, B, R, R₁, R₂ и R₃ имеют значение, указанное выше и, в частности, соединения формулы /III/, такой как она определена выше, где циклы A и B - остатки

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-13t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R₃ определено выше и функция кетона в положении 3 - свободна, и те, где R₁ и R₂ образуют вместе вторую связь, или R₁ и R₂ образуют вместе эпоксид в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> или R₁ - функция окси в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира, и R₂ - атом фтора в положении -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и R₃ - атом водорода, атом фтора или радикал метил.

Соединения формулы /II/ известны и описаны, например в патентах США 2 345 711, 2 883 400, 2 963 496, 2 966 504, 2 975 197, 3 029 233, 3 210 341, 3 377 343, 3 839 369, 3 976 638, 4 031 080, 4 277 409, 4 929 395, германский патент 2 207 420, голландский 69 02 507 или бельгийские патенты 539 498, 540 478, 711 016, или могут быть легко получены, исходя из соединений, описанных в этих патентах, способами, известными специалистам.

Соединения 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил формулы /I/ известны тем, что они обладают противовоспалительными свойствами, и эта формула объединяет, в частности, дексаметазон, его производные флуметазон /6 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор/, параметазон / 6-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор 9H/ и возможные предшественники / -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 9,11,9 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- OH или 9,11-эпокси/.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1: 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпокси -16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил-17 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- окси-21-ацетилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.

В инертном газе перемешивают при 20^oC 15 минут 0,1 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 3,83 г 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпокси-21-ацетилоксипрегна 1,4,16/17/-триен-3,20-диона и 50 см³ тетрагидрофурана, а затем охлаждают раствор до -20^oC и медленно вводят 3,75 см³ 3 М раствора бромида метилмагния в этиловом эфире. Перемешивают 1 час при -20^oC.

С другой стороны охлаждают до около 0^oC, 40 см³ 13,6%-го водного раствора первичного фосфата калия и при перемешивании прибавляют в течение приблизительно 5 минут смесь, полученную выше. Дают температуре подняться, при перемешивании раствора енола, а затем прибавляют при +15^oC 4 см³ диметилсульфида в присутствии воздуха.

При перемешивании барботируют воздух в эту смесь, давая температуре подняться и конденсируя перегоняемый диметилсульфид. После 3 часов прибавляют 2 см³ диметилсульфида и продолжают барботаж воздуха еще 2 часа. Декантируют и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - эфир /7-3/. Получают 3,124 г кристаллизованного целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃/

Поглощения при 3616 см^-1 /OH/, 1747 - 1728 см^-1 /C=O/, 1663 - 1624 - 1607 см^-1 / -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4 3-он/.

ЯМР Спектр /CDCl₃, 300 МГц, чнм/

0,88 : 16-CH₃; 0,93 : H от 18-CH₃; 1,44 : H от 19-CH₃; 2,16 : CH₃ от OAс; 2,94 : H от 17-OH; 3,21 : H в 11; 4,69 - 5,04 : 2H в 21; 6,14 : H в 4; 6,20 : H в 2; 6,62 : H в 1.

Анализ промежуточного енола

-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-14t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

ИК спектр /CHCl₃/ /в инертной атмосфере/

3588 + ассоциированный 3430 см^-1 /F/ : OH; 1738 см^-1 /ep/, 1718 см^-1 /макс/ : -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125018/8805.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">O; 1663 см^-1 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125018/8805.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">O, 1625 см^-1 C=C, 1607 см^-1 сопряженный: -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-4 3-он.

ЯМР Спектр /CDCl₃, 400 МГц, чнм/

5,17 и 5,20 /s/ изомеры E + Z : OH; 1,01 /d/ и 1,08 /d/ : CH₃-CH; 1,08 /s/ и 1,10 /s/ : 18-Me; 1,45 : 19-Me; 2,11 /s/ - 2,12 /s/ : OAc; 3,15 и 3,19 : H₁₁; 4,49 /d/ и 4,67 /d/ : C-CH₂O; 6,16 : H₄; 6,20 /dd/ : H₂; 6,61 /d/, 6,63 /d/ : H₁.

Анализ металлов

Mg 0,1 до 0,2% от теоретического стехиометрического количества, необходимого для образования енолята.

Щелочной металл 1 до 2% от теоретического стехиометрического количества, необходимого для образования енолята.

Пример 2: 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпокси 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил -17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- оксипрегна 1,4-диен-3,20-дион.

Действуют, как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди и 0,649 г 9 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпоксипрегна-1,4,16/17/-триен-3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана, а затем 0,8 см³ бромида метилмагния /3М в эфире/, 8 см³ 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 1,5 см³ диметилсульфида. Выдерживают при перемешивании и барботировании воздуха в целом 16 часов. После экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты очищают сырой продукт хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - эфир /75-25/ и выделяют 0,326 г кристаллизованного целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃/

Поглощение при 3610 см^-1 /OH/, 1706 - 1688 см^-1 /C=O/, 1663 - 1625 - 1607 см^-1 /-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4 3-он/.

ЯМР спектр /CDCl₃, 300 МГц, чнм/

0,88 : 16-CH₃; 1,01 /s/ : 18-CH₃; 1,44 /s/ : 19-CH₃; 2,24 /s/: -CO-CH₃; 3,05 /s/ -O-H; 3,21 /s/ : H₁₁; 6,15 : H₄; 6,18 /dd/ : H₂; 6,6 /d/ : H₁.

Пример 3: 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил -17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- -окси-21-ацетилоксипрегна-1,4,9/11/-триен-3,20-дион.

Работают, как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 0,733 г 21-ацетилоксипрегна-1,4,9/11/,16/17/-тетраен-3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана, а затем 0,77 см³ бромида метилмагния /3 М в эфире/, 7 см³ 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 2,25 см³ диметилсульфида. Выдерживают при перемешивании и барботаже воздуха в общем 18 часов, затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэфир /7-3/. Получают 0,16 г кристаллизованного целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃/

Поглощение при 3610 см^-1 /OH/, 1747 - 1728 см^-1 /C=O/, 1663 - 1623 - 1606 см^-1 / -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4 3-он/.

ЯМР спектр /CDCl₃, 300 МГц, чнм/;

0,75 : 13-CH₃; 0,94 : 16-CH₃; 1,40 : 10-CH₃; 2,17 : CH₃ от OAc; 4,82 и 4,99 : 2H в 21; 5,54 : H в 11; 6,05 : H в 4; 6,28 : H в 2; 7,19 в 1.

Пример 4: 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор -11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- окси -16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил -17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- окси-21-ацетилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Действуют, как это указано в примере 1, исходя из 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди и 0,805 г 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор 11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- окси-21-ацетилоксипрегна-1,4,16/17/триен-3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана, а затем 1,5 см³ бромида метилмагния /3М в эфире/, 8 см³ 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 1,6 см³ диметилсульфида. Выдерживают при перемешивании и барботаже воздуха в общем 17 часов, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэтиловый эфир уксусной кислоты /7-3/. Получают 0,276 г кристаллического целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃/

Поглощения при 3450 - 3360 см^-1 /OH/, 1740 см^-1 /C=O/ ацетат/, 1720 см^-1 /C=O не сопряженный/, 1660 см^-1 /C=O сопряженный/.

ЯМР спектр /CDCl₃, 300 МГц, чнм./

0,93 /d/ : 16-CH₃; 1,07 : 13-CH₃; 1,57 : 10-CH₃; 2,17 : CH₃ от OAс; 3,39 : 17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-OH и 11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-OH; 4,38 : 11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-H; 4,92 : 2H в 21; 6,11 : H в 4; 6,33 : H в 2; 7,25 : H в 1.

Пример 5: 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор -11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,21- диацетилокси -16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил-17 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -оксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Действуют, как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди и 0,889 г 9 -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор-11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,21- диацетилоксипрегна-1,4,16/17/ триен-3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана; а затем 0,78 см³ бромида метилмагния /3М в эфире/, 8 см³ 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 1,6 см³ диметилсульфида. Перемешивание и барботаж воздуха выдерживают 18 часов, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэтиловый эфир /75-25/ и получают 0,634 г кристаллического целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃/

Поглощения при 3615 см^-1 /OH/, 1746 см^-1 /-OAс/, 1730 см^-1 /C=O не сопряженный/, 1668 - 1631 и 1610 см^-1 : -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4, 3-он.

ЯМР спектр /CDCl₃, 300 МГц, чнм/

0,93 /d/ : CH₃ в 16 и 0,93 /s/ : CH₃ в 13; 1,58 : CH₃ в 10; 2,13 - 2,15 : CH₃ от Ac; 2,74 : 17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-OH ; 4,71 - 4,99 : 2H в 21; 5,42 : H в 11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; ; 6,11 : H в 4; 6,33 : H в 2; 6,82 : H в 1.

Пример 6: 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпокси 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил 17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- окси 21-ацетилоксипрегна 1,4-диен 3,20-дион

Действуют как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,766 г производного 9,11-эпокси и 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди в 10 см тетрагидрофурана 0,8 см³ 3 М раствора бромида метилмагния в эфире и 8 см³ фосфатного буферного раствора /1 моль H₃PO₄ на 1,2 моля едкого натра/.

После 5 минут перемешивания и в инертном газе при 0^oC, дают температуре подняться до +18^oC, продолжают перемешивание при барботаже воздуха 30 минут и прибавляют 1,2 см³ тетрагидротиофена. Выдерживают перемешивание и барботаж воздуха 4 часа, прибавляют 0,4 см³ тетрагидротиофена и продолжают перемешивание и барботаж. Декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэфир /7-3/. Получают 0,6075 г целевого продукта, который одинаков с тем, который получен в примере 1.

Дополнительные примеры

Пример 7: 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна 1,4,9 (11), 17 (20) тетраен-3-он

0,06 г ацетата двухвалентной меди (моногидратного), 2,2 г 21-ацетилоксипрегна-1,4,9(11),16(17) тетраен-3, 20-диона смешивают в атмосфере инертного газа. Добавляют 30 см³ тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 10 мин при 20^oC, а затем охлаждают до -30^oC. Добавляют 2,4 см³ раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. В течение 1 часа температуру поддерживают на уровне -30^oC. Затем в течение 30 мин добавляют 1,2 см³ 7N уксусной кислоты при температуре минус 25^oC. Температура повышается до приблизительно 0^oC и добавляют 10 см³ воды и 10 см³ толуола. Затем при температуре 15^oC добавляют 0,3 см³ 1 М раствора перекиси водорода и смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре +20^oC. После декантации водной фазы, которая содержит минеральные соли, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Таким образом, получают неочищенный енол с количественным выходом и осуществляют анализ ИК и ЯМР-спектр.

Спектр ИК (KBr)

Поглощение при 3250 см^-1 (OH связанный), 1740 см^-1 (ацетат) и 1660 см^-1 ( -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4 3-кето).

Спектр ЯМР (CDCl₃, 400 МГц ч/млн)

Продукт является смесью E и Z изомеров.

0,94 и 0,96 ч/млн: 18-Me для E и Z; 1,07 и 1,14 (d): 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-Me (E+Z); 1,46: 19-CH₃; 2,17 и 2,18: O-Ac (E+Z); 2,80 и 2,97: H₁₆; 4,60 и 4,77 (d) : -CH₂-OAc; 5,20 и 5,30 : OH; 5,60 : H₁₁; 6,12: H₄; 6,33 : H₂; 7,29 и 7,30 : H₁.

Пример 8: 6-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор -16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил -9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпокси-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна 1,4,17 (20) триен-3-он

Работают так же, как в примере 7, но используя 2,4 г 21-ацетилокси -6-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> фтор 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпоксипрегна-1, 4, 16(17) триен-3,20-дион.

Анализ енола:

Спектр ИК (KBr)

Поглощение при 3250 см^-1 (OH связанный), 1740 см^-1 (ацетат) и 1660 см^-1 (-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4-3 кето).

Спектр ЯМР (CDCl₃, 400 МГц ч/млн)

Продукт является смесью E и Z изомеров.

1,04 (d): CH₃-CH-(положение 16); 1,10 и 1,12 : 18-Me для E и Z; 1,45 - 1,47 : 19-CH₃; 2,15 : O-Ac; 3,26 : H₁₁; 4,52 и 4,70 : -CH₂-OAс; 5,31 и 5,22 : OH; 5,50 : H₆; 6,28 (dd) : H₂; 6,48 (d) : H₄; 6,59 (d) : H₁.

Пример 9: 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор -11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- ацетокси -16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4,17 (20) триен-3-он

Работают так же, как в примере 7, но используя 2,67 г 9-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фтор -11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- ацетокси-21-ацетоксипрегна-1,4,16 (17) триен-3, 20-дион.

Анализ енола:

Спектр ИК (KBr)

Поглощение при 3434 см^-1 (OH связанный), 1740 см^-1 (ацетаты) и 1660 см^-1 (-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4-3 кето).

Спектр ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, ч/млн)

Продукт является смесью Е и Z изомеров.

1,09 (d) : 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">--Me; 1,12 : 18-Me; 1,43: 19-Me; 2,17 и 2,14 : O-Ac; 2,77 : H₁₆; 4,52 - 4,72 : -CH₂-OAс; 5,32 : OH; 5,38: H₁₁; 6,14 : H₄; 6,35 : H₂; 6,65 : H₁.

Пример 10: 6-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил -11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 21-диацетилокси -16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил 17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- гидроксипрегна-1,4-диен 3,20-дион

В атмосфере инертного газа смешивают 0,080 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 1,763 г 6-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метила -11-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125017/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-21-диацетилокси-прегна-1,4,16(17)-триен-3, 20-диона и 20 см³ тетрагидрофурана, затем охлаждают до -30^oC и при этой температуре в течение 2 часов вводят 1,8 см³ 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем выдерживают 1 час при -30^oC при перемешивании.

В атмосфере инертного газа помещают 20 см³ 1 М водного раствора мононатриевого фосфата и 0,25 М раствора динатриевого фосфата. Охлаждают до +3^oC, затем медленно добавляют раствор полученного выше продукта при -30^oC при перемешивании. Через 15 мин добавляют в атмосфере инертного газа при 5^o-10^oC 2 см³ диметилсульфида, затем барботируют воздух при перемешивании. Через 4 часа добавляют еще 1 см³ диметилсульфида. Через 25 часов отстаивают, извлекают водную фазу этилацетатом, промывают объединенные органические фазы фосфатным буферным раствором и сушат. Концентрируют досуха и очищают остаток хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорида - простой эфир (70/30). Получают 1,38 г целевого продукта.

Спектр ИК (CHCl₃)

Поглощение при 3618 см^-1 (-OH), 1731, 1661 см^-1, (C=O из O-Ac и -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125040/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4,3-он), 1622 и 1605 см^-1 (C=C сопряженная).

Спектр ЯМР (CDCl₃, 300 МГц, ч/млн)

0,90 (d): CH₃ в 16; 0,93 (s): CH₃ в 18; 1,27 (s) : CH₃ в 19; 1,13 (d) : CH₃ в 6-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; ; 2,09 (s) и 2,15 (s): 2 OAc; 2,58 (s): 1 Н подвижный; 3,11 (m) H₁₆; 4,62 (d, J = 17) и 5,03 (d, J = 17) : CO-CH₂-OCO-; 5,33 (m) H₁₂; 6,03 (t) : H₄; 6,27 (dd) : H₂; 6,94 (d) : H₁.

Масс-спектр также подтвердил структуру.

Пример 11: 3,3-[(1,2-этандиил)бис(окси)] 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метил -17-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- гидрокси-21-ацетилоксипрегна-5-ен-11,20-дион.

Действуют, как указано в примере 10, но используя в качестве исходных 0,060 г ацетата двухвалентной меди (1, H₂₀), 1,29 г 3,3-[(1,2-этандиил)бис(окси)] -21- ацетилоксипрегна-5,16(17)-диен-11, 20-диона и 1,8 см³ 3 М раствора метилмагнийхлорида.

После окисления на воздухе в присутствии диметилсульфида получают 0,35 г целевого продукта 21-OAc, который хроматографируют второй раз в смеси хлороформ-эфир (1-1) при 1% Net 3 для анализов.

Спектр ИК (CHCl₃)

Поглощение при 3608 и 3475 см^-1 (-OH); 1748, 1726 и 1702 см^-1 (C=O из O-Ac и кетон в 11 и 20); 1670 см^-1 (C=C).

Спектр ЯМР (CDCl₃, 250 МГц, ч/млн)

0,70 (s) CH₃ в 18; 0,96 (d) : CH₃ в 16-метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125024/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 1,21 (s) : CH₃ в 19; 2,16 (s): OAc; 3,09 (m) H в 16; 2,90 (s): OH; 3,94: кеталь; 4,59 (d) и 5,08 (d); -метилированных стероидов, соединения, патент № 2125575" SRC="/images/patents/346/2125575/2125575-15t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 5,34 (m) : H в 6.