мазь бутадиона, приготовленная на геле полиэтиленоксида- 1500, обладающая противовоспалительным действием

Формула изобретения

Мазь бутадиона, приготовленная на геле полиэтиленоксида-1500, обладающая противовоспалительным действием, содержащая бутадион, трилон Б, метабисульфит натрия, глицерин, отличающаяся тем, что в качестве основы использован гель полиэтиленоксида-1500 при следующем соотношении компонентов, г:

Бутадион - 5,0

Глицерин - 10,0

Трилон Б - 0,1

Натрий метабисульфита - 0,1

Гель полиэтиленоксида-1500 - До 100,0

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации и касается технологии приготовления мягких лекарственных форм, а именно мази бутадиона, обладающей противовоспалительным действием.

Известна мазь бутадиона, выпускаемая Химическим заводом "Гедеон Рихтер" АО (Венгрия) на эмульсионной основе типа "масло в воде" с содержанием бутадиона 5% под названием "Бутадион мазь", которая может быть принята за прототип. К недостатку прототипа, на наш взгляд, следует отнести достаточно трудоемкую технологию производства мази, связанную с приготовлением эмульсионной основы. Российская фармацевтическая промышленность мазь бутадиона не выпускает.

Целью изобретения является создание мази бутадиона с применением в качестве основы отечественного сырья - геля полиэтиленоксида-1500.

Известно, что гели полиэтиленоксида обладают многими положительными качествами. Полиэтиленоксиды растворяются в воде и других полярных растворителях, легко смываются с кожи и белья. Они устойчивы к действию света, температуры и влаги, малочувствительны к введению электролитов и изменению pH среды, обладают слабым бактерицидным действием (Технология лекарственных форм под редакцией Т.С. Кондратьевой. -М, Медицина, 1991, т.1, с. 289).

Теоретическим обоснованием предлагаемого изобретения является следующее.

Гель полиэтиленоксида-1500 (ПЭО) был разработан в институте цитологии и генетики CO РАН научной фирмой "БИОСИБ" (патент РФ 2026349) и выпускается АОЗТ "Новосибирский завод химконцентратов" под названием "гидрогель ГЕКО" по ТУ М 9154-004-11821987-93. Он получается из 5% раствора полиэтиленоксида-1500 с использованием радиационной технологии. Гель ПЭО относится к практически нетоксичным веществам. При изучении острой и хронической токсичности геля ПЭО на крысах и мышах установлено, что при внутрижелудочном, внутрибрюшинном введении и при нанесении на кожу он не влияет на основные показатели состояния животных и микроструктуру внутренних органов. Установлена практическая безвредность геля, полученного из 5% ПЭО - 1500, в хроническом эксперименте. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 гель отнесен к 4 классу опасности. Это может служить основанием для использования его в медицинских целях (Отчет об экспериментальном изучении токсических свойств геля полиэтиленоксида-1500. Новосибирск, 1993 г.).

При изучении взаимодействия бутадиона с ПЭО-1500 установлено, что растворимость препарата повышается в 2 раза. Однако ввиду того, что ПЭО-1500 не может служить мазевой основой, нами был использован гель ПЭО-1500. Гель содержит 93-95% воды, что позволяет растворять в нем лекарственные вещества, обладая в то же время достаточной структурной вязкостью и выраженными тиксотропными свойствами.

При нанесении на кожу гель теряет влагу. Чтобы замедлить потерю влаги, в композицию к гелю добавляют высококипящую жидкость. При изучении влияния высококипящих жидкостей (глицерина, пропиленгликоля, диметилсульфоксида, силиконовых жидкостей, эфиров ПЭО-400) установлено, что добавление в гель 10% любой из них значительно замедляет потерю влаги.

С целью выбора оптимальной жидкости были приготовлены мази бутадиона, содержащие по 10% глицерина или пропиленгликоля, полиэтиленгликольсукцината, диметилсульфоксида и 40% раствора силиконового масла ПМС-100 в диметилсульфоксиде соответственно. Содержание бутадиона в мазях соответствовало 5%.

Биофармацевтическую оценку мазей проводили методом диализа через целлофановую мембрану. Наибольшая скорость высвобождения наблюдалась из мазей, содержащих пропиленгликоль и глицерин. Поэтому для составления композиции нами был выбран глицерин как наиболее доступный и дешевый.

Изучение стабильности мази бутадиона, приготовленной на геле ПЭО, проводили согласно "Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре"- И-42-2-82. Количество бутадиона определяли методом ВЭЖХ. В мази, не содержащей стабилизаторов, через 6 месяцев условного хранения обнаруживали лишь 42% бутадиона. Из исследованных стабилизаторов наиболее эффективной оказалась смесь трилона Б и натрия метабисульфита, которая позволила продлить срок хранения мази до двух лет четырех месяцев.

Консервация мази нами не рассматривалась, так как используемый гель содержит 0,5% натрия бензоата.

На основании этого была составлена следующая композиция, г:

Бутадион - 5,0

Глицерин - 10,0

Трилон Б - 0,1

Натрия метабисульфит - 0,1

Гель ПЭО-1500 - До 100,0

Противовоспалительную активность предлагаемой композиции изучали на модели гистаминового отека лапок крыс. В опыте было 4 группы белых беспородных крыс-самцов массой 17020 г. Каждая группа состояла из 6 животных. Воспаление вызывали введением под апоневроз задней лапки 0,1 мл 0,1% раствора гистамина дигидрохлорида. Определялось влияние мази на вторую фазу воспаления-экссудацию. Отек оценивали онкометрически, величину отека определяли по изменению объема лапок в процентах к исходному объему, который измеряли до введения флогогена, а также через 0,5, 1, 2 и 3 часа. Эффективность разработанной композиции сравнивали с эффективностью прототипа - мази бутадиона 5% производства фирмы "Гедеон Рихтер". Параллельно изучали противовоспалительную активность основы - геля ПЭО-1500. Обе мази и гель наносили по 0,1 г за 0,5 часа до введения флогогена и после каждого измерения. Полученные результаты представлены в таблице.

Влияние мазей бутадиона 5% и геля ПЭО на гистаминовый отек.

Как следует из представленных данных, предлагаемая мазь обладает такой же противовоспалительной активностью, как препарат сравнения. Следовательно, гель ПЭО может быть использован для производства мази бутадиона.

Технология мази: к тщательно измельченной смеси бутадиона, трилона Б и метабисульфита натрия (размер частиц не более 50 мкм) добавляют глицерин при постоянном перемешивании до образования однородной массы. Затем постепенно прибавляют гель ПЭО-1500 при постоянном перемешивании. Получается мазь белого цвета без запаха.

Существенным отличительным признаком заявляемой композиции является использование в качестве мазевой основы геля ПЭО-1500.

Преимуществами предлагаемой композиции, при сохранении равнозначного прототипу фармакологического действия, является:

1. упрощение технологического процесса производства мази, так как исключается операция эмульгирования;

2. удешевление стоимости готовой продукции.

Источники информации

1. Технология лекарственных форм: Учебник. В 2 т. /Т.С. Кондратьева, Л. А. Иванова, Ю.И. Зеликсон и др.; Под ред. Т.С. Кондратьевой. - М.: Медицина, 1991.- Т. 1. - С. 289.

2. Отчет об экспериментальном изучении токсических свойств геля полиэтиленоксида-1500. Новосибирск, 1993.- с.36.

3. "Гидрогель ГЕКО" ТУ N 9154-004-11821987-93.

4. Патент РФ 2026349.