твердая лекарственная форма и способ ее получения

Формула изобретения

1. Твердая лекарственная форма, включающая инертное ядро, слой, содержащий омепразол с наполнителем, вспомогательный слой и наружное кишечно-растворимое покрытие, отличающаяся тем, что омепразол, микронизированный до размеров частиц 35 - 50 мкм в смеси с наполнителем, нанесен непосредственно на инертное ядро, изготовленное из сахарозы.

2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей используют смесь маннитола, лактозы, натрия лаурил сульфата и двузамещенного фосфата натрия, вспомогательный слой образован повидоном и изопропиловым спиртом, а наружное покрытие состоит из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, цетилового спирта, ацетона, изопропилового спирта и двуокиси титана.

3. Твердая лекарственная форма по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она представляет собой гранулы или пеллеты, высушенные до содержания влаги 1,5%.

4. Твердая лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что инертное ядро имеет размер 0,6 - 0,71 мм.

5. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что гранулы или пеллеты стандартизованы гранулометрически и помещены в капсулу, пригодную для орального применения.

6. Способ получения твердой лекарственной формы путем нанесения на инертное ядро слоев, содержащих омепразол с наполнителями и вспомогательные вещества, и формирование наружного кишечно-растворимого покрытия, с последующей сушкой, отличающийся тем, что на инертное ядро из сахарозы наносят микронизированный омепразол-основание в смеси с маннитолом, лактозой, натрия лаурил сульфатом и двузамещенным фосфатом натрия, после чего наносят повидон и изопропиловый спирт, а наружное кишечно-растворимое покрытие формируют из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, цетилового спирта, ацетона, изопропилового спирта и двуокиси титана.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что микронизированный омепразол в смеси с маннитолом, лактозой, натрия лаурил сульфатом и двузамещенным фосфатом натрия наносят на инертное ядро из 100% сахарозы в виде слоя порошка с помощью связующего сиропа, состоящего из сахарозы, повидона, натрия метилпарабена, натрия пропилпарабена и воды очищенной.

8. Способ по пп.6 и 7, отличающийся тем, что используют омепразол-основание, микронизированный до размеров частиц 35 - 50 мкм.

9. Способ по пп.6 - 8, отличающийся тем, что полученную твердую форму содержания влаги 1,5% калибруют и помещают в капсулы, пригодные для орального применения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к лекарственной форме омепразола и способу ее получения.

Омепразол, как и его соли, является известным противоязвенным средством, сильным ингибитором секреции желудочного сока. Омепразол впервые синтезирован в конце 70-х годов (патент СССР N 895292).

Структурная формула омепразола представлена ниже:



На протяжении нескольких лет проблема создания стабильной лекарственной формы, содержащей омепразол, представляет для фармацевтической промышленности серьезную проблему. Омепразол легко распадается в кислой среде при значениях pH менее 7. Профиль его стабильности в твердой фазе практически такой же и зависит от влажности и органических растворителей. Другая проблема - необходимость доставки активного вещества в определенный отдел желудочно-кишечного тракта - относительно легко была решена применением наружного покрытия, не растворимого в желудке. Препараты омепразола с кишечно-растворимым покрытием должны одновременно выдерживать действие желудочного сока и быстро растворяться в кишечнике и обеспечивать хороший эффект благодаря высокой биодоступности.

Известен способ получения твердой лекарственной формы, содержащей омепразол, в виде капсул, содержащих пеллеты, и в виде таблеток. При этом активное вещество находится в центральном ядре таблетки, вокруг которого формируются остальные слои (патент РФ N 2095054). Производство такой формы создает определенные проблемы технического и экономического порядка. Прежде всего производство связано с необходимостью приготовления смесей, характеризующихся высокой токсичностью и нестабильностью. Кроме того, при этом необходимо специальное и дорогостоящее оборудование, что увеличивает стоимость активного ядра, стоимость конечного продукта и тем самым стоимость курса лечения больного. Все это делает актуальной разработку новой лекарственной формы, характеризующейся, с одной стороны, стабильностью и, с другой стороны, экономичностью процесса производства.

Наиболее близким к заявленному техническому решению является способ получения микрогранул омепразола (патент РФ N 2103995).

Указанные микрогранулы состоят из нейтральных крупинок сахара и крахмала, покрытых полимерным коллоидным слоем, вокруг которых образован активный слой (смесь омепразола, маннита, карбоксиметилкрахмала и лаурилсульфата натрия). Дополнительный защитный (вспомогательный) слой состоит из маннита, сахарозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Слой, устойчивый к воздействию желудочного сока, состоит из талька и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Полученные по патенту РФ N 2103995 микрогранулы имеют несколько основных недостатков, в частности низкую стабильность как активного компонента, так и самой лекарственной формы, в частности наружного покрытия.

Задачей изобретения является повышение стабильности омепразола в лекарственной форме.

Решение указанной задачи достигается применением омепразола, микронизированного до размеров частиц 35-50 мкм. Соблюдение указанных параметров позволяет достигать наилучших показателей стабильности. При отклонении в ту или иную сторону стабильность резко снижается. По-видимому, это обусловлено тем, что при указанной дисперсности в конечной лекарственной форме (в слое, который содержит активное вещество) устанавливается химическое равновесие, позволяющее сохранять активный компонент в неизменном виде в течение значительно большего промежутка времени, чем при использовании ранее известных лекарственных форм.

Получение пеллет, содержащих омепразол, проводится с использованием внутреннего ядра из сахарозы, указанное ядро покрывается микронизированным активным веществом, смешанным с маннитолом, лактозой, натрия лаурил сульфатом, двузамещенным фосфатом натрия, что создает при нанесении в твердом виде слой препарата, затем наносится защитное покрытие из повидона, для получения заключительного кишечно-растворимого покрытия наносятся гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, цетиловый спирт, ацетон и изопропиловый спирт, которые затем высушиваются, так чтобы окончательное содержание воды было менее 1.5%, затем пеллеты помещают в твердые желатиновые капсулы и упаковывают в алюминиевые стрипы.

Таким образом, омепразол наносится непосредственно на инертное ядро и отделен от кишечно-растворимого покрытия защитным покрытием из повидона.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Данный процесс получения пеллет с кишечно-растворимым покрытием состоит из четырех следующих этапов:

а) загрузка материала инертных ядер (сахарозы) в обычную ванну для нанесения покрытия;

б) нанесение слоя активного вещества вокруг инертного ядра (сахароза) с использованием обычного метода нанесения покрытия;

в) нанесение защитного слоя повидона в перфорированной ванне для нанесения покрытия;

г) нанесение кишечно-растворимого покрытия в перфорированной ванне для нанесения покрытия.

I. Состав инертного ядра следующий:

Сахароза - 100%

Разброс частиц по размеру обеспечивается с помощью соответствующего сита - от 0,6 до 0,71 мм в диаметре (100%).

II. Активное вещество (омепразол) подвергается микронизации до размера частиц 35-50 мкм.

Далее микронизированное активное вещество смешивается в смесителе с вспомогательными веществами: маннитолом, натрия лаурил сульфатом, лактозой, двузамещенным фосфатом натрия.

Состав активной смеси в расчете на одну дозу (одну капсулу) следующий, мг:

Омепразол - 20

Маннитол - 141,565

Лактоза - 7,165

Натрия лаурил сульфат - 0,545

Двузамещенный фосфат натрия - 0,84

Связующий сироп приготавливается из следующих компонентов, мг:

Сахароза - 10.495

Повидон - 0.663

Натрия метилпарабен - 0.026

Натрия пропилпарабен - 0.002

Вода очищенная - 20

В обычной ванне для нанесения покрытия сироп распыляется на сахарозные ядра и проводится напыление активной смеси. Эта технология называется "пеллетизация путем наслоения твердого порошка". После завершения напыления препарата можно провести дополнительное напыление маннитола. Полученные таким образом пеллеты подвергаются сушке на лотке до конечного содержания влаги менее 1.5%.

Полученные пеллеты с активным веществом просеивают через соответствующее сито для получения частиц с размером от 1 до 1.4 мм в диаметре.

III. На пеллеты с нанесенным активным веществом наносят вспомогательное покрытие

Необходимое количество материала для покрытия на 1 капсулу (одну дозу), наносимое на пеллеты с нанесенным активным веществом (пеллеты, прошедшие через сито 14 меш и задержанные на сите 18 меш), следующее, мг:

Повидон - 12.00

Изопропиловый спирт - 137.913

Наносят покрытие на пеллеты с нанесенным активным веществом, используя раствор повидона. Нанесение покрытия проводится в аппарате Neocota.

IV. Нанесение кишечно-растворимого покрытия проводится в том же аппарате с использованием соответствующих параметров при распылении следующего раствора для покрытия, мг:

Гидроксипропилметилцеллюлозы фталат - 31.778

Цетиловый спирт - 3.526

Ацетон - 261.217

Изопропиловый спирт - 174.173

Двуокись титана - 2.269

Конечный продукт просеивают через сито 12 меш и 18 меш. Пеллеты, прошедшие через сито 12 меш и задержанные на сите 18 меш, передаются для наполнения желатиновых капсул. Каждая капсула содержит 20 мг омепразола.

Условия нанесения защитного покрытия:

аппарат - Neocota 48A

насос для подачи раствора - 30-45%

давление автомизации - 2.5-3.5 кг/см²

расстояние от распылителя - 15-25 см

давление воздуха - 6-8 кг/см²

Условия нанесения кишечно-растворимого покрытия:

аппарат - Neocota 60A

насос для подачи раствора - 30-45%

давление автомизации - 2.5-3.5 кг/см²

расстояние от распылителя - 15-25 см

давление воздуха - 6-8 кг/см²

Полученные пеллеты омепразола стабильны в течение 36 месяцев при инкапсулировании в твердые желатиновые капсулы, упакованные в алюминиевые стрипы и хранящиеся при нормальных условиях (25^oC и влажность 60%).

Внешний вид гранул не изменяется по сравнению с исходным, окраска не изменяется. Количественный анализ препарата и анализ примесей проводятся методом ВЭЖХ. Количество посторонних примесей через 36 месяцев хранения составляет не более 1%.

Кислотоустойчивость продукта при анализе согласно требованиям USP (лопастная мешалка, аппарат II, 100 об/мин в 0,1н HCl) составила более 96% через 2 ч (даже в конце срока хранения препарата - 36 месяцев при нормальных условиях).

При этом растворимость препарата в буфере pH 6,8 при анализе согласно требованиям USP (лопастная мешалка, аппарат II, 100 об/мин) составила более 90% за 45 мин (даже в конце срока хранения препарата - 36 месяцев при нормальных условиях).