желатиновая капсула, содержащая 1,2,4-бензотриазиноксиды, для перорального введения
| Классы МПК: | A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада A61K31/53 содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин |
| Автор(ы): | Браун Стефан (GB), Бландел Росс (GB) |
| Патентообладатель(и): | САНОФИ - СИНТЕЛАБО ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1996-08-21 публикация патента:
20.09.2001 |
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Заявляются желатиновые капсулы для терапии злокачественных новообразований, содержащие 1,2,4-бензтриазиноксиды и масляный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из соевого масла и ректифицированного кокосового масла. Предложенные капсулы обеспечивают более полное быстрое высвобождение действующего вещества и стабильны при хранении. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6
Формула изобретения
1. Желатиновая капсула для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит в желатиновой оболочке примерно от 200 до 2000 мг фармацевтического состава, содержащего от 5 до 50% мас./мас., противоопухолевого соединения формулы
где X означает H; C1-C4-гидрокарбил; C1-C4-гидрокарбил, замещенный группой OH, NH2, NHR или NRR; галоген; OH; C1-C4-алкоксигруппу, NH2, NHR или группу NRR, в которой каждый из радикалов R независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, замещенного группой OH, NH2, C1-C4-алкил-втор. аминогруппой и C1-C4-диалкил-трет.аминогруппой, C1-C4-алокси или галогеном; а в случае, когда X означает группу NRR, оба радикала R, связанные вместе либо ординарной связью или через кислородный мостик, образуют морфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо;
n = 0 или 1; и
Y1 и Y2 каждый независимо означает либо H; нитро; галоген; C1-C4-гидрокарбил, включая циклический или ненасыщенный гидрокарбил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, эпокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, первичной аминогруппы (NH2), C1-C4-алкил-втор. аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет.аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет.аминогруппы, в которой две алкильных группы связаны вместе с образованием группы морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C4-ацилокси, C1-C4-ациламидо и их тиоаналогов, C1-C4-ацетиламиноалкила, карбокси, C1-C4-алкоксикарбонила, карбамила, C1-C4-алкилкарбамила, C1-C4-алкилсульфонила и C1-C4-алкилфосфонила, где гидрокарбильная группа может быть прервана простой эфирной связью (-O-); или в случае, когда 1 и Y2 каждый независимо означает либо группу морфолино, пирролидино или пиперидино, NH2, NHR", NR"R"O(CO)R", NH(CO)R", O(SO)R", либо группу O(POR")R", в которой R" означает C1-C4-гидрокарбил, возможно замещенный группой OH, NH2, C1-C4-алкил-втор. аминогруппой, C1-C4-диалкил-трет.аминогруппой, группой морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C4-алкоксигруппой, или заместителями, выбранными из группы галогена,
или фармацевтически пригодную соль указанного соединения, от 50 до 95% мас. /мас. масляного наполнителя, выбранного из группы, состоящей из соевого масла и ректифицированного кокосового масла, до 30% мас./мас. модификатора вязкости и до 10% мас./мас. фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества. 2. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что в качестве противоопухолевого соединения она содержит 3-амино-1,2,4-бензотриазин. 3. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанное противоопухолевое соединение в количестве от 10 до 25% мас./мас. 4. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанный масляный наполнитель в количестве от 60 до 80% мас./мас. 5. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанный модификатор вязкости, выбранный из группы, состоящей из гидрогенизированных растительных масел, и желтого воска и глицеринмоностеарата. 6. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из сорбитанмонолаурата и лецитина. 7. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанный модификатор вязкости в количестве от 10 до 20% мас./мас. 8. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанное поверхностно-активное вещество в количестве от 2 до 8% мас./мас. 9. Желатиновая капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит мягкую желатиновую оболочку. 10. Способ лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективную дозу соединения в желатиновой капсуле по п.1.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к терапии злокачественных новообразований. В частности, настоящее изобретение относится к терапии злокачественных новообразований с использованием 1,2,4-бензотриазиноксидов в виде суспензии в желатиновой капсуле для перорального введения. Предшествующий уровень техникиИзвестно использование в данной области введенных в желатиновые капсулы суспензий и растворов в качестве носителей лекарственных веществ. Так, например, в патенте США N 4701327 описаны капсулы, содержащие в мягкой желатиновой оболочке раствор этопозида; в описании опубликованной заявки на Европатент N 0341584 В1 раскрывается лекарственный препарат, введенный в мягкие желатиновые капсулы, содержащие натрия пикосульфат в растворе полиэтиленгликоля; и, наконец, в заявке N 2229094A на патент Великобритании описывается желатиновая капсула, содержащая глицерид жирных кислот и/или минеральное масло, или парафин в качестве носителя ранитидина. Использование жидкого наполнителя в мягких и твердых желатиновых капсулах упрощает технологию приготовления лекарственного препарата и позволяет вводить активный ингредиент в полутвердой, жидкой или пастообразной форме. В большинстве известных мягких желатиновых капсул, основные трудности связаны с обеспечением стабильности при хранении, всасываемости или биодоступности лекарственного препарата для получения необходимого терапевтического эффекта. В терапии злокачественных новообразований чрезвычайно важное значение имеет быстрая и полная абсорбция противоопухолевых лекарственных средств, которая позволяет определить схему их приема в зависимости от времени для обеспечения эффективного разрушения опухолевых клеток. Например, в случае, когда необходимо обеспечить более высокое токсическое воздействие химиотерапевтических веществ на твердые (истинные) опухоли, больному сначала вводят соединение, потенцирующее их цитотоксичность, а затем в течение определенного промежутка времени вводят химиотерапевтическое средство. Это позволяет получить эффект синергизма вводимых лекарственных средств. Быстрая и полная абсорбция двух лекарственных средств позволяет практикующему врачу определить промежутки времени для их приема, чтобы получить максимальный терапевтический эффект. Парентеральное введение наиболее часто используют для введения противоопухолевых препаратов. Недостатком такого пути введения, однако, является то, что введение лекарственного препарата может быть болезненным, вызывать неудобства и дорогостоящим. Удобный пероральный путь доставки лекарственного препарата устраняет эти недостатки при лечении злокачественных опухолей. Известно использование в данной области производных 1,2,4-бензотриазиноксида. В патенте США N 3980779 описаны составы на основе 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида формулы:
где в одном варианте каждый из радикалов R и R1 означает водород, галоген, низший алкил, галогензамещенный (низший алкил), низший алкокси, карбамоил, сульфонамидо, карбокси или карбо(низший алкокси), а в другом варианте каждый из радикалов R и R1 означает группу галогена, низший алкил, галогензамещенный (низший алкил), низший алкокси, карбамоил, сульфонамидо, карбокси или карбо(низший алкокси), которые используют в качестве антимикробного препарата для ускорения роста поголовья скота. В патенте США 5175287, опубликованном 29 декабря 1992, раскрывается использование 1,2,4-бензотриазиноксидов в сочетании с лучевой терапией для лечения злокачественных новообразований. Под действием 1,2,4-бензотриазиноксидов происходит сенсибилизация опухолевых клеток к облучению и они легко поддаются лечению по этой методике. Holden и др. , в статье "Потенцирование активности алкилирующих соединений с помощью SR-4233 при мышиной фибросаркоме FsallC", JNCI, вып. 84: стр. 187-193, (1992), описывает использование в комбинации с противоопухолевым алкилирующим препаратом соединения SR-4233, или 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида, который также хорошо известен в данной области и далее в описании иногда упоминается как тирапазамин. Были проведены испытания четырех противоопухолевых алкилирующих препаратов, в частности цисплатина, циклофосфамида, кармустина и мелфалана для проверки способности тирапазамина сенсибилизировать гипоксичные опухолевые клетки к воздействию алкилирующих веществ. Тирапазамин испытывали в чистом виде и в комбинации с каждым из указанных противоопухолевых алкилирующих препаратов, взятых в различных дозах. При однократном введении SR-4233 непосредственно перед лечением в комбинации с циклофосфамидом, кармустином или мелфаланом отмечено заметное усиление эффекта дозы, приводящее к синергическому цитотоксическому их воздействию на опухолевые клетки. В международной заявке PCT/US89/01037 раскрываются 1,2,4-бензотриазиноксиды, пригодные для использования в качестве радиосенсибилизаторов и избирательных цитотоксических веществ. В других родственных патентных документах, например патентах США N 3868372 и 4001410, описан лекарственный препарат на основе 1,2,4-бензотриазиноксидов; и патентах США N 3991189 и 3957799 описаны производные 1,2,4-бензотриазиноксидов. Применение указанных веществ в виде желатиновых капсул не известно. Краткое изложение сущности изобретения
В основу изобретения положена задача создания лекарственной формы препарата - препарат на основе 1,2,4-бензотриазиноксидов в виде капсулы, из которой действующее вещество быстро и полностью высвобождается при приеме ее больным, обладающей стабильностью при хранении. Настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат в форме желатиновой капсулы для перорального введения, содержащей в желатиновой оболочке примерно от 200 до 2000 мг фармацевтического состава, содержащего от 5 до 50% мас./мас. противоопухолевого соединения формулы (I):
где X означает H; C1-C4-гидрокарбил; C1-C4-гидрокарбил, замещенный группой OH, NH2, NHR или NRR; галоген; OH; C1-C4-алкоксигруппу, NH2, NHR или группу NRR, в которой каждый из радикалов R независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, C1-C4-низшего алкила и C1-C4-низшего ацила, замещенного группой OH, NH2, C1-C4-алкил- втор. -аминогруппой и C1-C4-диалкил-трет-аминогруппой, C1C4-алкокси или галогеном; а в случае, когда X означает группу NRR, оба радикала R, связанные вместе либо ординарной связью или через кислородный мостик, образуют морфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; n означает 0 или 1; и
Y-1 и Y-2 каждый независимо означает либо H; нитро; галоген; C1-C4-гидрокарбил, включая циклический или ненасыщенный гидрокарбил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, эпокси, C1-C4-алкокси, C1C4-алкилтио, первичной аминогруппы (NH2), C1-C4-алкил-втор- аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет-аминогруппы, C1-C4-диалкил-трет-амингруппы, в которой две алкильные группы связаны вместе с образованием группы морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C1-ацилокси, C1-C4-ациламидо и их тиоаналогов, C1-C4-ацетиламиноалкила, карбокси, C1-C4-алкоксикарбонила, карбамила, C1-C4- алкилкарбамила, C1-C4-алкилсульфонила или C1-C4-алкилфосфонила, где гидрокарбильная группа может быть прервана простой эфирной связью (-O-); или в случае, когда -1 и Y-2 каждый независимо означает либо группу морфолино, пирролидино или пиперидино, NH2, NHR", NR"R"O(CO)R", NH(CO)R", O(SO)R", либо группу O(POR")R", в которой R" означает C1-C4 гидрокарбил, возможно замещенный группой OH, NH2, C1-C4-алкил-втор-аминогруппой, C1-C4-диалкил-трет-аминогруппой, группой морфолино, пирролидино или пиперидино, C1-C4-алкоксигруппой, или заместителями, выбранными из группы галогена, или фармацевтически пригодную соль указанного соединения;
от 50 до 95% мас./мас. масляного наполнителя, выбранного из группы, состоящей из соевого масла и ректифицированного кокосового масла;
до 30% мас./мас. модификатора вязкости; и до 10% мас./мас. фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества. Предпочтительным соединением, пригодным для использования в объеме настоящего изобретения, является 3-амино-1,2,4-бензотриазин (тирапазамин). Предпочтительное содержание указанного противоопухолевого соединения составляет от 10 до 25% мас./мас. Желатиновая капсула предпочтительно содержит указанный масляный наполнитель в количестве от 60 до 80% мас./мас. В качестве указанного модификатора вязкости она содержит модификатор вязкости, выбранный из группы, состоящей из гидрогенизированных растительных масел и желтого воска и глицеринмоностеарата, а также указанное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из сорбитанмонолаурата и лецитина. Желатиновая капсула содержит указанный модификатор вязкости предпочтительно в количестве от 10 до 20% мас./мас., а указанное поверхностно-активное вещество в количестве от 2 до 8% мас./мас. Желатиновая капсула предпочтительно содержит мягкую желатиновую оболочку. Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественных опухолей, заключающемуся в том, что млекопитающему вводят терапевтически эффективную дозу вышеуказанного соединения в желатиновой капсуле. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает состав и способ лечения злокачественных опухолей у млекопитающего, в том числе у человека, в частности твердых опухолей. В этом аспекте изобретение заключается в том, что эффективную дозу соединения формулы I, имеющего вышеуказанные значения, вводят млекопитающему со злокачественной опухолью, или в случае, когда необходимо такое лечение, в мягкой желатиновой капсуле, в течение примерно 30 минут до примерно 24 часов перед введением млекопитающему эффективной дозы химиотерапевтического средства, к которому восприимчива опухоль. Соединение формулы I и результаты его испытания описаны в заявке на патент США N 125609, поданной 22 сентября, 1993, описание которой в полном объеме включено в настоящее изобретение в качестве противопоставленного материала. Под используемым в данном описании термином "восприимчивость опухоли химиотерапевтическому средству" следует понимать химиотерапевтическое средство, которое способно оказывать терапевтический эффект на опухоль по любому механизму, например, приводя к гибели опухолевые клетки, ингибируя клеточную пролиферацию или приводя к уменьшению размера опухоли. Используемый в данном описании также термин "эффективное количество соединения формулы I, имеющего вышеуказанные значения" означает любое количество указанного соединения, способное вызывать гибель опухолевых клеток или же способное вызывать гибель опухолевых клеток при использовании его с химиотерапевтическим средством. Под эффективным количеством химиотерапевтического средства следует понимать любое его количество, способное вызывать гибель опухолевых клеток или же оказывающее терапевтический эффект на опухоль, приводя к уменьшению ее размера, либо ингибирующее рост опухолевых клеток или их пролиферацию. Носитель для противоопухолевых средств в желатиновой капсуле. В процессе создания мягких желатиновых капсул настоящего изобретения были проведены широкомасштабные исследования с получением результатов оценки свойств носителей противоопухолевого средства в мягких желатиновых капсулах, которые обеспечивают стабильную форму препарата и быструю его всасываемость. В качестве таких носителей, как оказалось, можно использовать ректифицированное кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, полиоксиэтиленгликоль ПЭГ 400. Исходные препараты получали следующим образом:
1,0 г тирапазамина прибавляли к 9,0 г каждого из носителей и полученные препараты помещали в стеклянные флаконы с завинчивающейся крышкой для оценки стабильности их физических и химической свойств. Физическая стабильность: образцы лекарственного средства в смеси с носителем (по 5 мл в стеклянных флаконах с завинчивающейся крышкой) выдерживали в термостате (5oC-40oC) с изменением температурного режима через каждые 24 часа, а затем проверяли размеры их частиц в 0, 1, 2 и 4 неделю. Химическая стабильность: образцы лекарственного средства в смеси с носителем (по 5 мл в стеклянных флаконах с завинчивающейся крышкой) хранили при 70oC в течение 4 недель. Образцы, в которых отмечены минимальные или не отмечено никаких изменений физических свойств (увеличение размера частиц) анализировали на стабильность их химических свойств. Результаты физико-химических исследований свидетельствовали о том, что ректифицированное кокосовое масло и соевое масло можно использовать в дальнейших экспериментальных разработках, в то время арахисовое масло и ПЭГ 400, как установлено, не пригодны для использования в качестве носителя. Полученные данные по химической стабильности приведены в таблице I. В соответствии с этими данными были получены составы на основе ректифицированного кокосового масла и соевого масла (примеры 1 и 2), содержащие ПАВ с использованием теоретически вычисленной дозы указанного лекарственного средства, необходимой для обеспечения его терапевтической эффективности:
1. Отмеряли необходимое количество указанного лекарственного средства. 2. К лекарственному средству прибавляли смесь из масла и эмульгатора. 3. Жировую основу (20% желтого воска + 80% гидрогенизированного растительного масла мас./мас.). расплавляли (примерно при 40oC) и добавляли к смеси, полученной в стадии 2. 4. Полученную смесь подвергали гомогенизации в гомогенизаторе Ultra Turrax, 3 х 1 мин. Пример 1. Тирапазамин - 50 мг
Ректифицированное кокосовое масло - 269 мг
Сорбитанмонолаурат - 13 мг
Желтый воск - 25,8 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 103,2 мг
Общее количество - 441 мг
Пример 2. Тирапазамин - 50 мг
Соевое масло - 245 мг
Лецитин - 5 мг
Желтый воск - 25,2 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 101,8 мг
Общее количество - 427 мг
Гранулометрический и химический анализ проводили на образцах составов, приведенных в примерах 1 и 2. Полученные результаты приведены в таблицах II и III. Оба состава обладали стабильностью относительно расчетной суммарной неоднородности через 4 недели при выдерживании их в режиме изменения температуры от 5 до 40oC. Размер частиц лекарственного средства достоверно не изменялся на протяжении 4 недель как в составе, содержащем в качестве носителя ректифицированное кокосовое масло, так и в составе на основе соевого масла. Оба состава были химически устойчивы в течение 4 недель при хранении их в режиме изменения температуры от 5 до 40oC, хотя значительная деструкция отмечалась через 4 недели при температуре 70oC. Полученная капсула содержала 280 мг (
10%) смеси наполнителя с активным компонентом, и поэтому необходимо было доводить ее размер до состава примеров 1 и 2. Полученные составы приведены в примерах 3 и 4. Пример 3. Тирапазамин - 50 мгРектифицированное кокосовое масло - 175,9 мг
Сорбитанмонолаурат - 9,30 мг
Желтый воск - 8,96 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 35,84 мг
Общее количество - 280 мг
Пример 4. Тирапазамин - 50 мг
Соевое масло - 178,5 мг
Лецитин - 3,68 мг
Желтый воск - 7,56 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 30,26 мг
Общее количество - 270 мг
Химический анализ составов примеров 3 и 4 проводили в течение 17 недель и при различных режимах хранения. Полученные результаты в таблице IV. В обоих составах по примерам 3 и 4 отмечена значительная деструкция при 40oC через 17 недель. Состав, содержащий соевое масло демонстрирует некоторую деструкцию при 30oC, в то время как в составе, содержащем ректифицированное кокосовое масло, никакой деструкции не отмечено. Предпочтительный состав по стандартной дозе на /мг и стабильности физико-химических свойств приведен в рецептуре примера 5. Пример 5. Тирапазамин - 50 мг
Ректифицированное кокосовое масло - 175,9 мг
Сорбитанмонолаурат - 9,26 мг
Гидрогенизированное растительное масло - 37 мг
Желтый воск - 7,4 мг
Общее количество - 280 мг
Препарат рецептуры примера 5 получали из 2,1 кг сырья. Гидрогенизированное растительное масло и желтый воск отвешивали и помещали в контейнер. Контейнер нагревали и его содержимое размешивали до тех пор, пока оно не расплавится. Смесь ректифицированного кокосового масла и сорбитанмонолаурата тщательно перемешивали, а затем вводили в расплавленную смесь из гидрогенизированного растительного масла и желтого воска. Полученную массу нагревали и перемешивали до гомогенного состояния. После этого в гомогенную смесь вводили тирапазамин при перемешивании. Полученную суспензию гомогенизировали. Фармацевтический состав по примеру 5 продемонстрировал хорошие физические характеристики для заполнения его в капсулы. Паста продемонстрировала хорошую пластичность при разжижении со сдвигом и не расслаивалась после выдерживания ее в неподвижном состоянии в течение 18 часов. Установлено, что этот фармацевтический состав можно перерабатывать на машине для расфасовки в мягкие желатиновые капсулы. В таблице V приведены данные, полученные на технологической линии в процессе получения продукции из 2,1 кг загружаемого сырья по рецептуре примера 5. В таблице VI приведены данные, полученные на технологической линии в процессе заполнения этой суспензии в мягкие желатиновые капсулы. Выше описан предпочтительный вариант осуществления изобретения, однако специалистам ясно, что другие варианты могут иметь место в пределах объема настоящего изобретения.
Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
Класс A61K31/53 содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин
