замещенные 3-цианохинолины
| Классы МПК: | C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D215/54 в положении 3 A61K31/47 хинолины; изохинолины A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | ВИССНЕР Аллан (US), ДЖОНСОН Бернард Дин (US), РЕЙЧ Марвин Фред (US), ФЛОЙД Миддлтон Браунер мл. (US), КИТЧЕН Дуглас Б. (US), ТСОУ Хвей-Ру (US) |
| Патентообладатель(и): | АМЕРИКАН ЦИАНАМИД КОМПАНИ (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-04-02 публикация патента:
20.04.2003 |
Изобретение относится к замещенным 3-цианохинолинам формулы (1), где R1, R2, R3, R4, Y и X, такие как определено в формуле изобретения. Также описаны способы получения этих соединений, способы лечения и ингибирования с использованием этих соединений и фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, которые являются результатом нарушения регуляции некоторых рецепторных протеинтирозинкиназ. 14 с. и 33 з.п.ф-лы, 14 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285, Рисунок 286, Рисунок 287, Рисунок 288, Рисунок 289, Рисунок 290, Рисунок 291, Рисунок 292, Рисунок 293
Формула изобретения
1. Замещенные 3-цианохинолины формулы (1)
в которой Х представляет циклоалкил из 3-7 атомов углерода или представляет кольцо пиридинила или фенила; причем кольцо пиридинила или фенила может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкила из 1-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода;
n = 0-1;
Y представляет -NH-, -О- или -NR-;
R представляет алкил из 1-6 атомов углерода;
R1, R2, R3 и R4 представляет каждый, независимо, водород, галоген, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси, нитро, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-14 атомов углерода,
R5-CONH(CH2)p-
или
Z-(C(R6)2)qY-
R5 представляет алкил из 1-6 атомов углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 представляет водород;
R8 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-12 атомов углерода, морфолино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-8 атомов углерода, хлор, фтор или бром;
Z представляет алкокси из 1-6 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый из алкильных фрагментов имеет 1-6 атомов углерода, морфолино или пирролидино;
q = 1-3;
р = 0;
любые из заместителей R1, R2, R3 или R4, которые расположены на соседних атомах углерода, могут вместе быть двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-;
или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что, когда Y представляет -NH-, R1, R2, R3 и R4 представляют водород и n = 0, Х не является 2-метилфенилом; и при условии, что, когда Y представляет -NH-, R1, R2 и R4 представляют водород, R3 представляет хлор и n = 0, Х не является фенилом или 3-хлорфенилом. 2. Соединение по п.1, в котором Y обозначает -NH- и n = 0, или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.2, в котором Х представляет необязательно замещенный фенил, или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Соединение по п.3, в котором R1 и R4 представляют водород, или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Соединение по п.1, которое представляет 4-[(3-бромфенил)амино]-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил, или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил]амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-бром-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил] амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил] амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-морфолин-4-илбут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Соединение по п.1, которое представляет [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Соединение по п.1, которое представляет N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил] -4-метокси-2-бутинамид или его фармацевтически приемлемую соль. 14. Соединение по п. 1, которое представляет N-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил}-4-диметиламино-2-бутенамид или его фармацевтически приемлемую соль. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой
a) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
b) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-метокси-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
c) 6-амино-4-[(3-бромфенил)амино]-7-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
d) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-7-метокси-6-хинолинил]-2-бутинамид;
e) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-7-метокси-6-хинолинил]-2-пропенамид;
f) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
g) 6-амино-4-[(3-бромфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
h) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-бутинамид;
i) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]ацетамид;
j) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]бутанамид;
k) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-пропенамид;
1) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-хлорацетамид;
m) N-[(3,4-дибромфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
n) 6-амино-4-[(3,4-дибромфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
о) N-[4-(3,4-дибромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-бутинамид;
р) 6-нитро-4-[(3-трифторметилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
q) 6-амино-4-[(3-трифторметилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
r) N-[4-[(3-трифторметилфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-бутинамид;
s) 4-[(3-бромфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
t) 4-[(3-фторфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
u) 4-(циклогексиламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
v) 4-[(3-бромфенил)амино]-6,7-дигидрокси-3-хинолинкарбонитрил;
w) 8-[(3-бромфенил)амино]-[1,3]-диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбонитрил;
х) 4-[(3-хлорфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
y) 4-[(3-трифторметилфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
z) 4-[(3,4-диметоксифенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
аа) 4-[(метилфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
bb) 4-[(3-цианофенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
cc) 4-[(4-фторфенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
dd) 4-[(3-гидроксиметил)фенил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
ee) 4-(3-бромфенокси)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
ff) 4-[(4-бромфенил)сульфанил]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
gg) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -3(Е)-хлор-2-пропенамид;
hh) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -3(Z)-хлор-2-пропенамид;
ii) N-[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-метил-2-пропенамид;
jj) N-[4-[(3,4-дибромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-2-пропенамид;
kk) N-[4-[(5-бром-3-пирмдинил)амино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
11) 4-[(3-бромфенил)амино] -6,7-бис(2-метоксиметокси)-3-хинолинкарбонитрил;
mm) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-гидрокси-2-бутинамид;
nn) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-морфолино-2-бутинамид;
оо) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-диметиламино-2-бутинамид;
рр) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-метокси-2-бутинамид;
qq) 4-(3-бромфенилметиламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
rr) 4-(3-фенилметиламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
ss) 4-(3,4-диметоксифенилметиламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
tt) 4-(3,4-дихлорфенилметиламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
uu) [4-(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]амид 4-метоксибут-2-еновой кислоты;
vv) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
ww) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил;
хх) 7-(2-диметиламиноэтокси)-4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
уу) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-6-метокси-7-(2-морфолин-4-ил-этокси)хинолин-3-карбонитрил или
zz) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-7-(3-диметиламинопропокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемую соль. 16. Соединение по п.1, которое представляет
a) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил;
b) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-7-(2-диметиламиноэтокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
c) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-6-метокси-7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-3-карбонитрил;
d) N-[3-циано-4-(3-фторфениламино)хинолин-6-ил]акриламид;
e) 6,7-диметокси-4-(3-нитрофениламино)хинолин-3-карбонитрил;
f) 4-(3-бромфениламино)-6-этокси-7-метоксихинолин-3-карбонитрил
g) 6-этокси-4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-7-метоксихинолин-3-карбонитрил;
h) [4-(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты;
i) [4-(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил] амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты;
j) [4-(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил] амид 4-метиламинобут-2-еновой кислоты;
k) 4-[(3-бромфенил)амино]-8-метил-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
1) 4-[(3-бромфенил)амино]-8-диметиламинометил-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
m) 6-амино-4-[(3-бромфенил)амино] -8-диметиламинометил-3-хинолинкарбонитрил;
n) N-{4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-8-диметиламинометил-6-хинолинил}-2-бутинамид;
о) N-{4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-8-диметиламинометил-6-хинолинил}-2-пропенамид;
р) N-{ 4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-8-диметиламинометил-6-хинолинил} ацетамид;
q) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -7-метокси-6-(3-морфолино-4-илпропокси)-3-хинолинкарбонитрил
r) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-метокси-6-(морфолинопропокси)-3-хинолинкарбонитрил;
s) 4-[(4-хлор-2-фторфенил)амино] -7-метокси-6-(морфолинопропокси)-3-хинолинкарбонитрил;
t) 4-[(3-гидрокси-4-метилфенил)амино]-7-метокси-6-(морфолинопропокси)-3-хинолинкарбонитрил;
u) N-{3-циано-4-[(3-йодфенил)амино]-6-хинолинил}-2-пропенамид;
v) 6-амино-4-[(3-йодфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
w) 4-[(3-йодфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
х) N-{3-циано-4-[(3-метилфенил)амино]-6-хинолинил}-2-бутинамид;
у) 6-амино-4-[(3-метилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
z) 6-нитро-4-[(3-метилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
аа) N-{4-[(3-хлорфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-пропенамид;
bb) 6-амино-4-[(3-хлорфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
cc) 4-[(3-хлорфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
dd) N-{3-циано-4-[(3-метоксифенил)амино]-6-хинолинил}-2-пропенамид;
ее) N-{3-циано-4-[(3-метоксифенил)амино]-6-хинолинил}-2-бутинамид;
ff) N-{ 3-циано-4-[(3-метоксифенил)амино]-6-хинолинил}-4-пиперидино-2-бутинамид;
gg) 6-амино-4-[(3-метоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
hh) 4-[(3-метоксифенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
ii) N-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-бутинамид;
jj) N-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-пропенамид;
kk) N-{ 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-4-диэтиламино-2-бутенамид;
11) N-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-4-морфолино-2-бутенамид;
mm) N-{ 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-морфолин-4-илметил-2-пропенамид;
nn) 6-амино-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
оо) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
рр) N-{4-[(4-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-пропенамид;
qq) 6-амино-4-[(4-бромфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
rr) [(4-бромфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
ss) N-{3-циано-4-[(3,4-дифторфенил)амино]-6-хинолинил]-2-пропенамид;
tt) 6-амино-4-[(3,4-дифторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
uu) 4-[(3,4-дифторфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
ww) N-{4-[(3-хлор-4-тиофеноксифенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-бутинамид;
хх) 6-амино-4-[(3-хлор-4-тиофеноксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
yy) 4-[(3-хлор-4-тиофеноксифенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил или
zz) N-{3-циано-4-[(3-цианофенил)амино]-6-хинолинил}-2-пропенамид
или его фармацевтически приемлемую соль. 17. Соединение по п.1, которое представляет
a) N-{ 3-циано-4-[(3-цианофенил)амино] -6-хинолинил}-4-пиперидино-2-бутинамид;
b) 6-амино-4-[(3-цианофенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
c) 4-[(3-цианофенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
d) N-{3-циано-4-[(3-этинилфенил)амино]-6-хинолинил}-2-бутинамид
e) N-{3-циано-4-[(3-этинилфенил)амино]-6-хинолинил}-2-пропенамид;
f) N-{ 3-циано-4-[(3-этинилфенил)амино]-6-хинолинил}-4-пиперидино-2-бутинамид;
g) 6-амино-4-[(3-этинилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
h) 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
i) N-{ 4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-4-пиперидино-2-бутинамид;
j) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-дипропиламино-2-бутинамид;
k) N-{ 4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил} -2-морфолин-4-илметил-2-пропенамид;
1) N-{ 4-[(3-бром-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-4-диметиламино-2-бутенамид;
m) N-{ 4-[(3-бром-4-фторфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил}-4-диэтиламино-2-бутенамид;
n) N-{ 4-[(3-бром-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-4-морфолино-2-бутенамид;
о) N-{ 4-[(3-бром-4-фторфенил)амино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил}-4-морфолино-2-бутенамид;
р) 4-[(3-бромфенил)амино]-7-этокси-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
q) 7-этокси-4-[(3-гидрокси-4-метилфенил)амино] -6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
r) N-{4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-4-диметиламино-(Z)-2-бутенамид;
s) N-{ 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил} -4-метокси-(Z)-2-бутенамид;
t) 4-[[4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]амино]-2-метилен-4-оксобутановая кислота;
u) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-диэтиламино-2-бутинамид;
v) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-(н-этилпиперазино)-2-бутинамид;
w) N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-диэтиламино-2-бутинамид;
х) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-(н-метилпиперазино)-2-бутинамид;
у) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-(н-изопропил-н-метиламино)-2-бутинамид;
z) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-диизопропиламино-2-бутинамид;
аа) N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-4-диметиламино-2-бутинамид;
bb) N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил]-4-метокси-2-бутинамид;
cc) 4-[(3-бром-4-фторфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
dd) 6-амино-4-[(3-бром-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
ее) N-[4-[(3-бром-4-фторфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-диметиламино-2-бутинамид;
ff) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты;
gg) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-морфолин-4-илбут-2-еновой кислоты;
hh) 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
ii) 6-амино-4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихинолин-3-карбонитрил;
jj) 4-(3-бром-4-фторфениламино)-7-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
kk) 6-амино-4-(3-бром-4-фторфениламино)-7-метоксихинолин-3-карбонитрил;
11) [4-(3-бром-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил]амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты;
mm) 4-(3-бромфениламино)-7-этокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
nn) 6-амино-4-(3-бромфениламино)-7-этоксихинолин-3-карбонитрил;
оо) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4-бромбут-2-еновой кислоты;
рр) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил] амид 4-морфолин-4-илбут-2-еновой кислоты;
qq) 6-амино-4-(3-бромфениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
ss) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-8-метоксихинолин-6-ил] амид 4-бромбут-2-еновой кислоты;
tt) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-8-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты;
uu) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-8-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты;
vv) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-8-метоксихинолин-6-ил] амид 4-морфолин-4-илбут-2-еновой кислоты;
ww) [4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил] амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты;
хх) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
уу) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил или
zz) 4-(3-диметиламинофениламино)-6,7,8-триметоксихинолин-3-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемую соль. 18. Соединение по п.1, которое представляет
a) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-6,7,8-триметоксихинолин-3-карбонитрил;
b) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-6,7,8-триметоксихинолин-3-карбонитрил;
c) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-5,8-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
d) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-5,8-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
e) 4-(3-бромфениламино)-5,8-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
f) 4-(3-бромфениламино)-6,7,8-триметоксихинолин-3-карбонитрил;
g) 4-(3-диметиламинофениламино)-5,8-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
h) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-5,8-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
i) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-6,7,8-триметоксихинолин-3-карбонитрил;
j) 4-(3-гидрокси-2-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
k) 4-(2-гидрокси-6-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
1) 4-(3-бром-4-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
m) 4-(3-хлор-4-гидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
n) 6,7-диметокси-4-(2-метилсульфанилфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
р) 4-[3-хлор-4-(фенилтио)фениламино]-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
q) 4-[3-хлор-4-(фенилтио)фениламино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
r) 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
s) 4-(3-ацетилфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
t) 4-(н-метилфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
u) 4-(фениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
v) 4-(4-фторфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
w) 4-(4-фтор-2-метилфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
х) 4-(3-хлорфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
у) 4-(3-фторфениламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
z) 4-(3-аминофениламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
аа) 4-(3-ацетамидофениламино)-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил
bb) 4-[3-(2-бутиноиламино)фениламино)] -6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
cc) 4-[3-(гидроксиметил)фениламино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
dd) 4-[3-(хлорметил)фениламино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
ее) 4-[3-(ацетилтиометил)фениламино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
ff) 4-[3-(тиометил)фениламино]-6,7-диметокси-3-хинолинкарбонитрил;
gg) 4-[(3-бромфенил)амино]-8-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
hh) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
ii) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
jj) 4-(3-диметиламинофениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
kk) 4-(4-бром-3-гидроксифениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
11) 4-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
mm) 8-метокси-4-(2,4,6-трифторфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
nn) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-7-метоксихинолин-3-карбонитрил;
оо) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-7-метоксихинолин-3-карбонитрил;
рр) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
qq) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
rr) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
ss) 4-(3,5-дихлор-4-гидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
tt) 4-(2-гидрокси-4-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
uu) 4-(4-гидрокси-3,5-диметилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
vv) 4-(5-хлор-2-гидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
ww) 4-(3,5-дибром-4-гидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
хх) 4-(4-гидрокси-2-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
yy) 6,7-диметокси-4-(пиридин-3-иламино)хинолин-3-карбонитрил или
zz) 6,7-диметокси-4-(3-метилсульфанилфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемую соль. 19. Соединение по п.1, которое представляет
а) 4-(2-гидрокси-5-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
b) 4-(2-хлор-4-гидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
c) 6,7-диметокси-4-(4-метилсульфанилфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
d) 4-[4-(2-гидроксиэтил)фениламино]-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
e) 4-(2,4-дигидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
f) 4-[2-(2-гидроксиэтил)фениламино]-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
g) 4-(3-бромфениламино)-6,7-дигидрокси-3-хинолинкарбонитрил;
h) 4-(3-бромфениламино)-6,7-ди-н-пропокси-3-хинолинкарбонитрил;
i) 4-[(3-бромфенил)-н-ацетиламино]-6,7-дигидрокси-3-хинолинкарбонитрил;
j) 4-(3-бромфениламино)-6,7-ди-н-бутокси-3-хинолинкарбонитрил;
k) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-7-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
1) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-7-гидрокси-3-хинолинкарбонитрил;
m) 4-[(4-хлор-2-фторфениламино)-н-ацетиламино] -7-гидрокси-3-хинолинкарбонитрил;
n) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-7-этокси-3-хинолинкарбонитрил;
о) 4-[(3-бромфенил)амино]-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;
р) 4-(2-аминофенилметиламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил
q) 4-(3,4-дифторфенилметиламино)-6,7-диэтокси-3-хинолинкарбонитрил;
r) [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил] амид 4-метоксибут-2-еновой кислоты;
s) 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфениламино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;
t) 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксифениламино)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-ил)пропоксихинолин-3-карбонитрил;
u) N-[4-[(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]-3-хлор-(Z)-акриламид;
v) N-[4-[(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]-3-хлор-(Z)-акриламид;
w) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил] -4-морфолино-2-бутинамид;
х) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-диметиламино-2-бутинамид;
у) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-трет-бутилдиметилсилокси-2-бутинамид
z) N-[4-[(3-бромфенил)амино] -3-циано-6-хинолинил]-4-гидрокси-2-бутинамид;
аа) 4-(3-гидроксиметил-2-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
bb) 4-(2-амино-4,5-диметилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
cc) 4-(4-этилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
dd) 4-(4-хлор-2-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
ее) 6,7-диметокси-4-(3-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил;
ff) 4-(4-хлор-3-трифторметилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
gg) 4-(3-гидроксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
hh) 4-(4-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
ii) 4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-8-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
jj) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-8-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
kk) 4-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)-8-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
11) 6-амино-4-(3-гидрокси-4-метилфениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
mm) 6-амино-4-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)-8-метоксихинолин-3-карбонитрил;
nn) N-{4-[(3-бром-4-фторфенил)амино]-3-циано-7-метокси-6-хинолинил}-4-бром-2-бутенамид;
oo) N-{4-[(3-бромфенил)амино]-3-циано-7-метокси-6-хинолинил}-4-хлор-2-бутенамид;
рр) N-{3-циано-4-[(3-йодфенил)амино]-6-хинолинил}-2-бутинамид;
qq) N-{3-циано-4-[(3-метилфенил)амино]-6-хинолинил}-2-пропенамид
rr) N-{4-[(4-бромфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-бутинамид;
ss) N-{ 4-[(3-хлор-4-тиофеноксифенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-пропенамид;
tt) N-{3-циано-4-[(3,4-дифторфенил)амино]-6-хинолинил}-2-бутинамид;
uu) N-{4-[(3-хлорфенил)амино]-3-циано-6-хинолинил}-2-бутинамид;
vv) N-{3-циано-4-[(3-изопропилфенил)амино]-6-хинолинил}-2-бутинамид;
ww) N-{3-циано-4-[(3-изопропилфенил)амино]-6-хинолинил}-2-пропенамид;
хх) 6-амино-4-[(3-изопропилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
уу) 4-[(3-изопропилфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил или
zz) 4-(3-бромфениламино)-6-(3-пирролидин-1-ил-пропиламино)хинолин-3-карбонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль. 20. Соединение по п.1, которое представляет
a) 4-(3-азидофениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
b) 6-амино-4-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метокси-3-хинолинкарбонитрил;
c) 4-[(4-хлор-2-фторфенил)амино]-7-метокси-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
d) 4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
e) 6-амино-4-[(3-метилсульфанилфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;
f) 4-[(3-метилсульфанилфенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
g) 4-[(3-трифторметоксифенил)амино]-6-нитро-3-хинолинкарбонитрил;
h) 4-(3-диметиламинофениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
i) 6,7-диметокси-4-(4-метокси-2-метилфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
j) 4-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
k) 4-(3-хлор-4-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
1) 6,7-диметокси-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил;
m) 4-(5-хлор-2-метоксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
n) 3-(3-циано-6,7-диметоксихинолин-4-иламино)-2-метилбензойная кислота;
о) 4-(4-хлор-2-фторфениламино)-6,7-дигидроксихинолин-3-карбонитрил;
р) 4-(3-гидрокси-2-метилфениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
q) 4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6,7-диметоксихинолин-3-карбонитрил;
r) 6,7-диметокси-4-(4-трифторметилфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
s) 4-(3,4-дибромфениламино)-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
t) 6-амино-4-(3-трифторметилфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
u) 6-амино-4-(3,4-дибромфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
v) N-[3-циано-4-(3,4-дибромфениламино)хинолин-6-ил]акриламид;
w) N-[4-(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]пропионамид;
х) [4-(3-бромфениламино)-З-цианохинолин-6-ил] амид (Е)-бут-2-еновой кислоты;
у) N-[4-[(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]-2-метил-акриламид;
z) 4-(3-фторфениламино)-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
аа) 6-амино-4-(3-фторфениламино)хинолин-3-карбонитрил;
bb) 4-(3-диметиламинофениламино)-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
cc) 4-(4-диметиламинофениламино)-6-нитрохинолин-3-карбонитрил;
dd) 6-амино-4-(3-диметиламинофениламино)хинолин-3-карбонитрил;
cc) 6-амино-4-(4-диметиламинофениламино)хинолин-3-карбонитрил;
ff) [4-(3-фторфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]амид бут-2-иновой кислоты;
gg) N-[3-циано-4-(3-диметиламинофениламино)хинолин-6-ил]акриламид;
hh) N-[3-циано-4-(4-диметиламинофениламино)хинолин-6-ил]акриламид;
ii) [3-циано-4-(3-диметиламинофениламино)хинолин-6-ил]амид бут-2-иновой кислоты;
jj) [3-циано-4-(4-диметиламинофениламино)хинолин-6-ил]амид бут-2-иновой кислоты;
kk) Гидрохлорид 4-(3-бромфениламино)-6-диметиламинохинолин-3-карбонитрила;
ll) Гидрохлорид 6-диметиламино-4-(3-метоксифениламино)хинолин-3-карбонитрила
mm) 2-бром-н-[4-(3-бромфениламино)-3-цианохинолин-6-ил]ацетамид;
nn) 6-йод-4-(3-метоксифениламино)хинолин-3-карбонитрил;
оо) 4-(4-гидрокси-2-метилфениламино)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил;
рр) 4-(3-бромфениламино)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил;
qq) 6-метокси-4-(2-метилсульфанил-фениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил или
rr) 4-(4-гидрокси-3,5-диметилфениламино)-6-метокси-7-(3-морфолино-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил
или его фармацевтически приемлемую соль. 21. Способ ингибирования биологических действий протеинкиназы с нарушенной регуляцией у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего формулу
в которой Х представляет циклоалкил из 3-7 атомов углерода или представляет кольцо пиридинила или фенила; причем кольцо пиридинила или фенила может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкила из 1-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода;
n = 0-1;
Y представляет -NH-, -О- или -NR-;
R представляет алкил из 1-6 атомов углерода;
R1, R2, R3 и R4 представляет каждый, независимо, водород, галоген, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси, нитро, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-14 атомов углерода,
R5-CONH(CH2)p-,
или
Z-(C(R6)2)qY-
R5 представляет алкил из 1-6 атомов углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 представляет водород;
R8 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-12 атомов углерода, морфолино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-8 атомов углерода, хлор, фтор или бром;
Z представляет алкокси из 1-6 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый из алкильных фрагментов имеет 1-6 атомов углерода, морфолино или пирролидино;
q = 1-3;
р = 0;
любые из заместителей R1, R2, R3 или R4, которые расположены на соседних атомах углерода, могут вместе быть двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-;
или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что, когда Y представляет -NH-, R1, R2, R3 и R4 представляют водород и n = 0, Х не является 2-метилфенилом. 22. Способ лечения, ингибирования роста или искоренения опухолей у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего формулу
в которой Х представляет циклоалкил из 3-7 атомов углерода или представляет кольцо пиридинила или фенила; причем кольцо пиридинила или фенила может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкила из 1-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода;
n = 0-1;
Y представляет -NH-, -О- или -NR-;
R представляет алкил из 1-6 атомов углерода;
R1, R2, R3 и R4 представляет каждый, независимо, водород, галоген, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси, нитро, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-14 атомов углерода,
R5-CONH(CH2)p-,
или
Z-(C(R6)2)qY-
R5 представляет алкил из 1-6 атомов углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 представляет водород;
R8 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-12 атомов углерода, морфолино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-8 атомов углерода, хлор, фтор или бром;
Z представляет алкокси из 1-6 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый из алкильных фрагментов имеет 1-6 атомов углерода, морфолино или пирролидино;
q = 1-3;
р = 0;
любые из заместителей R1, R2, R3 и R4, которые расположены на соседних атомах углерода, могут вместе быть двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-;
или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что, когда Y представляет -NH-, R1, R2, R3 и R4 представляют водород и n = 0, Х не является 2-метилфенилом. 23. Способ по п.22, в котором опухоль экспрессирует EGFR. 24. Способ по п.22, в котором опухоль экспрессирует МАРК. 25. Способ по п.22, в котором опухоль экспрессирует ЕСК. 26. Способ по п.22, в котором опухоль экспрессирует KDR. 27. Способ по п.22, в котором опухоль выбрана из группы, состоящей из опухоли молочной железы, почки, мочевого пузыря, полости рта, глотки, пищевода, желудка, ободочной кишки, яичника и легкого. 28. Способ лечения, ингибирования прогрессирования или искоренения поликистозной болезни почек у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего формулу
в которой Х представляет циклоалкил из 3-7 атомов углерода или представляет кольцо пиридинила или фенила; причем кольцо пиридинила или фенила может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкила из 1-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода;
n = 0-1;
Y представляет -NH-, -О- или -NR-;
R представляет алкил из 1-6 атомов углерода;
R1, R2, R3 и R4 представляет каждый, независимо, водород, галоген, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси, нитро, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-14 атомов углерода,
R5-CONH(CH2)p-
или
Z-(C(R6)2)qY-
R5 представляет алкил из 1-6 атомов углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 представляет водород;
R8 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-12 атомов углерода, морфолино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-8 атомов углерода, хлор, фтор или бром;
Z представляет алкокси из 1-6 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый из алкильных фрагментов имеет 1-6 атомов углерода, морфолино или пирролидино;
q = 1-3;
р = 0;
любые из заместителей R1, R2, R3 и R4, которые расположены на соседних атомах углерода, могут вместе быть двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-;
или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что, когда Y представляет -NH-, R1, R2, R3 и R4 представляют водород и n = 0, Х не является 2-метилфенилом. 29. Фармацевтическая композиция для ингибирования биологических действий протеинкиназы, которая включает соединение, имеющее формулу
в которой Х представляет циклоалкил из 3-7 атомов углерода; или представляет кольцо пиридинила или фенила; причем кольцо пиридинила или фенила может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкила из 1-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметила, циано, нитро, карбокси, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода;
n = 0-1;
Y представляет -NH-, -О- или -NR-;
R представляет алкил из 1-6 атомов углерода;
R1, R2, R3 и R4 представляет каждый, независимо, водород, галоген, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси, нитро, амино, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-14 атомов углерода,
R5-CONH(CH2)p-
или
Z-(C(R6)2)qY-
R5 представляет алкил из 1-6 атомов углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 представляет водород;
R8 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-12 атомов углерода, морфолино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, пиперидино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-8 атомов углерода, хлор, фтор или бром;
Z представляет алкокси из 1-6 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый из алкильных фрагментов имеет 1-6 атомов углерода, морфолино или пирролидино;
q = 1-3;
р = 0;
любые из заместителей R1, R2, R3 и R4, которые расположены на соседних атомах углерода, могут вместе быть двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-;
или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что, когда Y представляет -NH-, R1, R2, R3 и R4 представляют водород и n = 0, Х не является 2-метилфенилом и фармацевтически приемлемый носитель. 30. Замещенные 3-цианохинолины формулы
в которой Х представляет фенильное кольцо, которое может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, трифторметила, циано, тиофенокси, диалкиламино из 2-12 атомов углерода;
n = 0;
Y представляет -NH-;
R1 и R4 представляют водород;
R2 представляет
R3 представляет водород, алкокси из 1-6 атомов углерода,
R8 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-12 атомов углерода или морфолино-N-алкил, в котором алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода;
р = 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль. 31. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-20 и 30 для применения в качестве терапевтического агента. 32. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-20 и 30 для применения при ингибировании биологических действий протеинкиназы с нарушенной регуляцией у млекопитающего, нуждающегося в этом. 33. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-20 и 30 для применения при лечении, ингибировании роста или искоренении опухоли у млекопитающего, нуждающегося в этом. 34. Соединение формулы 1 по п.31, в котором опухоль экспрессирует EGFR. 35. Соединение формулы 1 по п.31, в котором опухоль экспрессирует МАРК. 36. Соединение формулы 1 по п.31, в котором опухоль экспрессирует ЕСК. 37. Соединение формулы 1 по п.31, в котором опухоль экспрессирует KDR. 38. Соединение формулы 1 по п.31, в котором опухоль выбрана из группы, состоящей из опухоли молочной железы, почки, мочевого пузыря, полости рта, глотки, пищевода, желудка, ободочной кишки, яичника и легкого. 39. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-20 и 30 для применения при лечении, ингибировании прогрессирования или искоренении поликистозной болезни почек у млекопитающего. 40. Способ получения соединений формулы
в которой Y и n имеют описанные в п.1 значения;
X" представляет циклоалкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, трифторметила, циано, нитро, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, диалкиламино из 2-12 атомов углерода;
R1", R2", R3" и R4" представляют каждый, независимо, водород, галоген, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, нитро, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 3-14 атомов углерода, N-алкилкарбамоил из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкилкарбамоил из 2-12 атомов углерода; или любые из заместителей R1", R2", R3" и R4", которые расположены на соседних атомах углерода, могут быть вместе двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-;
включающий гидролиз сложного эфира кислоты формулы 2
в которой R" представляет алкильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов углерода,
основанием с образованием соединения формулы 3:
затем превращение группы карбоновой кислоты формулы 3 в ацилимидазол с помощью нагревания ее с карбонилимидазолом в инертном растворителе с последующим добавлением аммиака с получением амида формулы 4
и последующую реакцию с дегидратирующим агентом с образованием соединения формулы 5, приведенной выше; и необязательно образование после этого его фармацевтически приемлемой соли. 41. Способ получения соединений формулы 11
где Y, р и n имеют определенные в п.1 значения;
X" выбран из группы, состоящей из циклоалкила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкинила из 2-6 атомов углерода, галогенметила, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, трифторметила, циано, нитро, карбокси, карбоалкила из 2-7 атомов углерода, фенокси, тиофенокси, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода и фрагменты (R10)k представляют 1-3 заместителя на ароматическом кольце, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, алкоксиметила из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, нитро, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкила из 3-14 атомов углерода, N-алкилкарбамоила из 1-6 атомов углерода, N,N-диалкилкарбамоила из 2-12 атомов углерода;
R11 представляет собой радикал и выбран из группы
R5-
где q, m, R5, R6, R7 и R8 имеют определенные в п.1 значения;
который включает ацилирование соединения формулы 6
или хлорангидридом кислоты формулы 8, или смешанным ангидридом формулы 9, в которой R""" представляет алкил из 1-6 атомов углерода,
в присутствии органического основания с получением соединения формулы 11; и необязательного образования после этого его фармацевтически приемлемой соли. 42. Способ получения соединения формулы 18
в которой X, Y, n имеют определенные в п.1 значения;
R1", R2", R3" и R4" имеют определенные в п.40 значения, который включает нагревание замещенного анилина формулы 12
с реагентом формулы 13
с получением соединения формулы 14
которое затем подвергают термолизу в высококипящем растворителе с получением соединения формулы 15
затем нагревание соединения формулы 15 с хлорирующим агентом с получением соединения формулы 16
которое конденсируют с соединением формулы 17
H-Y-(CH2)n-X 17
с получением соединений формулы 18, и необязательно образование после этого его фармацевтически приемлемой соли. 43. Способ получения соединения формулы 15
в которой R1", R2", R3" и R4" имеют определенные в п.40 значения,
включающий нагревание соединения формулы 19
с диметилацеталем диметилформамида с получением соединения формулы 20
которое затем подвергают взаимодействию с ацетонитрилом в присутствии основания с получением соединений формулы 15. 44. Способ получения соединений формулы 22, в которой R1, R2, R3, R4 и n имеют определенные в п.1 значения и X" имеет определенные в п.40 значения
который, когда один или несколько из R1, R2, R3 или R4 являются нитрогруппой, включает превращение в соответствующую аминогруппу с использованием восстанавливающего агента. 45. Способ получения соединений формулы 22, в которой R1, R2, R3, R4 и n имеют определенные в п.1 значения и X" имеет определенные в п.40 значения
который, когда один или несколько из R1, R2, R3 или R4 являются метоксигруппой, включает превращение в соответствующую гидроксигруппу по реакции с хлоридом пиридиния. 46. Способ получения соединений формулы 22, в которой R1, R2, R3, R4 и n имеют определенные в п.1 значения и X" имеет определенные в п.40 значения
который, когда один или несколько из R1, R2, R3 или R4 являются соседними метоксигруппами, включает превращение в соединение с соседними гидроксигруппами с помощью нагревания с хлоридом пиридиния. 47. Способ получения соединений формулы 22, в которой R1, R2, R3, R4 и n имеют определенные в п.1 значения и X" имеет определенные в п.40 значения
который, когда один или несколько из R1, R2, R3 или R4 являются соседними гидроксигруппами, включает превращение в соединение, в котором вместе две соседние группы R1, R2, R3 или R4 являются двухвалентным радикалом -O-С(R8)2-O-, в котором R8 имеет описанные в п.1 значения, с помощью реакции с реагентом J-C(R8)2-J, в котором J представляет хлор, бром или йод и каждый J могут быть одинаковыми или различными, с использованием основания.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т Т ТрКласс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D215/54 в положении 3
Класс A61K31/47 хинолины; изохинолины
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
