способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе правастатина

Формула изобретения

Способ получения лекарственной формы препарата на основе правастатина, заключающийся в смешении активного вещества, взятого в терапевтически разрешенном количестве, окиси магния и части лактозы, добавлении к полученной смеси картофельного крахмала, остатков лактозы и последующем таблетировании, отличающийся тем, что предварительно смешивают 30-40% лактозы и 30-40% картофельного крахмала, добавляют полученную смесь к правастатину, окиси магния и аэросилу, затем добавляют оставшуюся лактозу и оставшийся крахмал в виде клейстера, полученную смесь гранулируют, сушат при пониженном давлении и 45-50^oС, сухие гранулы размалывают до размера частиц 280-320 мкм, опудривают кальцием стеариновокислым и поливинилпирролидоном, взятых в соотношении 1:2 соответственно, и полученную однородную массу таблетируют.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к препарату на основе правастатина, действующего на сердечно-сосудистую систему. Правастатин-гексагидро-,, 6-тригидрокси-2-метил-8(z-метил-1-оксобутокси)-1-нафталингептановой кислоты натриевой соли /Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, М., 1972 г./.

Известен смесевой препарат в виде двухслойной таблетки, в которой в качестве одного из активных соединений используют правастатин (пат. РФ 2176504). Способ изготовления заключается в раздельном мокром гранулировании активных соединений с последующим прессованием двух гранул. В качестве вспомогательных веществ гранулы содержат микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и стеариновую кислоту.

Способ получения многостадиен. Полученные таблетки имеют низкую прочность.

Известен способ получения делимых таблеток, содержащих правастатин, заключающийся в экструдировании смеси активного вещества, сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом и моногидрата лактозы (пат. РФ 2181582).

Для реализации способа требуется специальное оборудование - экструдер с формующими валками, имеющими углубление.

Известен способ получения гидрогелевого препарата с длительным высвобождением лекарства правастатина (пат. РФ 2121830), где в качестве гидрогелевой основы используют, например, поливинилпирролидон, твин.

Недостатком данного способа является трудность соблюдения соотношений компонентов, входящих в комплекс, что приводит к снижению биологической активности средства.

Общим недостатками известных способов является нетехнологичность способов получения препарата и их дороговизна.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту относится известный способ получения лекарственного средства на основе правастатина, включающий смешение активного вещества, взятого в терапевтически разрешенном количестве, с окисью магния и частью лактозы. Затем смесь тщательно перемешивают, пропускают через сито. Добавляют крахмал, оставшуюся лактозу (70%) и снова перемешивают. После этого добавляют стеарат магния, снова перемешивают. Полученную гомогенную смесь прессуют в таблетки (пат. РФ 2145220).

Недостатком способа является многостадийность процесса перемешивания и его энергоемкость, низкая прочность получаемых таблеток, что влечет за собой технологические потери.

Цель данного изобретения - упрощение технологии получения состава при одновременном создании простой и доступной формы лекарственного средства в виде таблетки, повышение прочности таблетки при одновременной быстрой ее распадаемости в воде, повышение стабильности при хранении.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения лекарственной формы препарата на основе правастатина, заключающегося в смешении активного вещества, взятого в терапевтически разрешенном количестве, окиси магния и части лактозы, добавлении к полученной смеси картофельного крахмала, кальция стеариновокислого и остатков лактозы и последующем таблетировании. При этом предварительно смешивают 30-40% лактозы и 30-40% картофельного крахмала, добавляют полученную смесь к правастатину, окиси магния и аэросилу, затем добавляют оставшиеся лактозу и крахмал в виде клейстера, полученную смесь гранулируют, сушат при пониженном давлении и 45-50^oС, сухие гранулы размалывают до размера частиц 280-320 мкм, опудривают кальцием стеариновокислым и поливинилпирролидоном, взятыми при соотношении 1:2 соответственно, и полученную однородную массу таблетируют.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующим примером.

Пример.

Предварительно смешивают 30-40% лактозы и 30-40% картофельного крахмала. Расчетное количество правастатина смешивают с окисью магния и аэросилом, добавляют смесь лактозы с крахмалом. Все тщательно перемешивают, добавляют остатки крахмала в виде клейстера и остатки лактозы, все перемешивают. Полученную смесь гранулируют, сушат при пониженном давлении и температуре 45-50^oС, сухие гранулы размалывают до размера частиц 280-320 мкм, опудривают кальцием стеариновокислым и поливинилпирролидоном, взятыми при соотношении 1:2 соответственно. Готовую таблеточную массу подают на таблеточный пресс.

Получают таблетки массой 10 и 20 мг, таблетка имеет гладкую поверхность, ровные края, белый цвет. При хранении в течение 2 лет таблетка не изменяла своего цвета. Прочность на истирание - 97,9%, распадаемость - 12 мин. Качество таблеток соответствует требованиям ГФ X1, вып.2, с. 154 и ФСП 42. Качество таблеток определяли в соответствии с требованиями ГФ X1, ФС 42-1783-82 после изготовления в процессе хранения. Прочность таблеток определяли на приборе ERVEKA на регулируемой опоре с плоской поверхностью, истираемость - в барабанном фибрилляторе в течение 15 мин. Скорость растворения таблеток определяли по ГФ X1 в течение 45 мин при скорости вращения корзины 100 об/мин. Результаты эксперимента сведены в таблице.

Разработанный способ получения позволил получить таблетки прессованием на обычном таблеточном прессе. Физико-химические свойства правастатина не позволяли получить таблетки требуемого качества путем сухого прессования на обычных таблеткоделательных машинах с использованием известных вспомогательных добавок. С помощью грануляции, осуществляемой обычным способом или в псевдоожиженном слое, также не удалось получить массу, из которой можно было легко и просто получить таблетки. Во всех случаях происходило налипание массы к штампу или матрице.

Пример 2.

В емкость с мешалкой (А) предварительно смешивают 23,25 г (30%) лактозы и 4,77 г (30%) картофельного крахмала. Отдельно в емкости (В) готовят клейстер из оставшегося 11,13 г крахмала и 2,5 г очищенной воды. В емкости с мешалкой (С) тщательно перемешивают 10 г правастатина, 1,1 г окиси магния и 2,2 г аэросила. В полученную смесь из емкости (А) добавляют смесь лактозы с крахмалом, перемешивают в течение 3 мин. Добавляют оставшиеся от расчетного количества 54,25 г лактозы и крахмальный клейстер из емкости (В). Все перемешивают. Полученную массу грануллируют, сушат при пониженном давлении (0,7 атмосферы) и 45^oС. Полученные сухие гранулы размалывают до размера 280-300 мкм, опудривают кальцием стеариновокислым, взятым в количестве 1,1 г, и поливинилпирролидоном, взятым в количестве 2,2 г. Полученную однородную массу таблетируют.

Пример 3.

В емкости с мешалкой (А) предварительно смешивают 31 г (40%) лактозы и 6,36 г (40%) картофельного крахмала. Отдельно в емкости (В) готовят клейстер из оставшегося 9,54 г крахмала и 3,5 г очищенной воды. В емкости с мешалкой (С) тщательно перемешивают 10 г правастатина, 1,1 г окиси магния и 2,2 г аэросила. В полученную смесь из емкости (А) добавляют смесь лактозы с крахмалом, перемешивают в течение 3 мин. Добавляют оставшиеся от расчетного количества 46,5 г лактозы и крахмальный клейстер из емкости (В). Все перемешивают. Полученную массу грануллируют, сушат при нормальном давлении и 50^oС. Полученные сухие гранулы размалывают до размера 300-320 мкм, опудривают кальцием стеариновокислым, взятым в количестве 1,1 г, и поливинилпирролидоном, взятым в количестве 2,2 г. Полученную однородную массу таблетируют. Получают таблетки следующего состава, г:

Правастатин - 0,01

Крахмал картофельный - 0,0159

Сахар молочный - 0,0775

Аэросил - 0,0022

Поливинилпирролидон - 0,0022

Магния окись - 0,0011

Кальций стеариновокислый - 0,0011

Масса таблетки - 0,11