фармацевтический суспензионный препарат, содержащий амоксициллин, клавулановую кислоту и целлюлозу

Формула изобретения

1. Сухой порошковый препарат, адаптированный для разведения водой, содержащий амоксициллина тригидрат и клавуланат калия в качестве активных ингредиентов и микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, причем указанная микрокристаллическая целлюлоза составляет по меньшей мере 20% по массе от сухого препарата.

2. Препарат по п.1, в котором количество микрокристаллической целлюлозы составляет 20 - 70% по массе от сухого препарата.

3. Препарат по п.1, в котором количество активных ингредиентов составляет 20 - 70% по массе от сухого препарата.

4. Препарат по п.1, в котором микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц 20 - 50 мкм.

5. Препарат по пп.1 и 4, в котором микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц 50 мкм.

6. Препарат по п.1, в котором соотношение амоксициллина и клавуланата калия составляет от 1:1 до 20:1, причем массы выражены как свободные исходные кислоты амоксициллин и клавулановая кислота.

7. Препарат по пп.1 и 6, в котором соотношение амоксициллина тригидрата и клавуланата калия составляет 7:1, причем массы выражены как свободные исходные кислоты амоксициллин и клавулановая кислота.

8. Препарат по пп.1 и 6, в котором соотношение амоксициллина тригидрата и клавуланата калия составляет 14:1, причем массы выражены как свободные исходные кислоты амоксициллин и клавулановая кислота.

9. Разведенная водная суспензия или дисперсия, содержащая воду, амоксициллина тригидрат и клавуланат калия в качестве активных ингредиентов и микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, причем указанная микрокристаллическая целлюлоза составляет по меньшей мере 20% от сухой массы активных ингредиентов и наполнителя.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к жидким водным суспензионным или дисперсионным препаратам, в частности к стабильным пероральным фармацевтическим препаратам, содержащим амоксициллина тригидрат и клавуланат калия. Они могут упоминаться как со-амоксиклавные препараты. Данное изобретение также относится к порошковым препаратам для разведения в виде водных суспензий и к гранулированным препаратам для приготовления водных дисперсий.

Амоксициллин представляет собой общеизвестный полусинтетический беталактамный антибиотик широкого спектра действия, эффективный против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В сочетании с ингибитором -лактамазы, клавулановой кислотой амоксициллин также активен против тех штаммов бактерий, которые обычно резистентны к беталактамным антибиотикам. Часто сообщается о желудочно-кишечной непереносимости у пациентов, которых лечат антибиотиками, особенно у детей и чувствительных индивидуумов. Таким образом, существует необходимость разработки эффективных стабильных фармацевтических препаратов, содержащих амоксициллин и клавулановую кислоту, которые имеют приемлемый вкус и пониженную желудочно-кишечную непереносимость.

Сахара (такие как глюкоза, фруктоза, лактоза и мальтоза) и полиолы (такие как маннит, сорбит и ксилит) часто используют в качестве эксципиентов в фармацевтических препаратах для приготовления порошков для разведения в виде суспензий или гранулятов для приготовления дисперсий в воде. Сахара и полиолы придают фармацевтическому продукту приятный вкус, что очень важно для применения в педиатрии. При использовании в больших количествах в качестве наполнителей в пероральных препаратах они оказывают слабительное действие.

Чтобы свести к минимуму желудочно-кишечную непереносимость суспензий амоксициллин/клавулановая кислота, сахар или маннит заменяют диоксидом кремния. Однако эти суспензии имеют менее приятный вкус.

Были сделаны попытки уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты, вызываемые лекарствами, содержащими амоксициллин совместно с клавулановой кислотой, путем использования различных добавок. В WO 97/07408 описаны препараты амоксициллина/клавулановой кислоты, к которым добавляют фармацевтически приемлемую органическую кислоту или ее соли для уменьшения желудочно-кишечной непереносимости. В WO 97/06798 описаны клавуланатные препараты, содержащие фармацевтически приемлемые соли щелочноземельных металлов и неорганических кислот для уменьшения желудочно-кишечной непереносимости.

Добавление солей различных металлов, особенно в присутствии больших количеств диоксида кремния, становится причиной неприятного вкуса, делающего применение таких препаратов неприемлемым.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложен сухой порошковый препарат, адаптированный для разведения водой и содержащий амоксициллина тригидрат и клавуланат калия в качестве активных ингредиентов и целлюлозу в качестве наполнителя, причем этот препарат, возможно, дополнительно включает в себя один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из: корригентов, подсластителей, буферных агентов, стабилизаторов и модификаторов вязкости.

В воплощении настоящего изобретения также предложена разведенная водная суспензия, полученная из сухого препарата и содержащая единичную дозировку активных ингредиентов в 5 мл.

Препараты по настоящему изобретению представляют собой порошок амоксициллина тригидрата/клавуланата калия для представления в виде суспензии и грануляты амоксициллина тригидрата/клавуланата калия для приготовления дисперсий в воде для перорального введения, которые обладают пониженной желудочно-кишечной непереносимостью и приемлемым приятным вкусом. Вкус суспензии особенно важен для применения в педиатрии. Цель данного изобретения достигается путем использованием целлюлозы, либо микрокристаллической, либо порошковой, в качестве единственного наполнителя. Как правило, другие типы целлюлоз, которые имеют большую набухаемость, используют для приготовления суспензий в более низких концентрациях (от 0,2 до 5%), они действуют как увеличивающие вязкость агенты (загустители). Микрокристаллическую целлюлозу используют в первую очередь как разбавитель в пероральных таблеточных и капсульных препаратах.

Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц от 20 до 100 мкм. Подходящие классы включают в себя Avicel типов рН 101, 102, 103, 104, 112, 113, 301 и 302. Они различаются физическими характеристиками, такими как размер частиц, насыпная плотность, потеря при высушивании, вязкость, и химическими характеристиками, такими как степень полимеризации.

Проценты или количества, упоминаемые в данной заявке, являются массовыми, если не указано иного. Проценты или соотношения подобраны так, чтобы давать в сумме 100%.

В препаратах по данному изобретению предварительно высушенная целлюлоза (для уменьшения содержания свободной воды, которая оказывает нежелательное воздействие на стабильность клавулановой кислоты), используемая в качестве наполнителя, одновременно действующая как увеличивающий вязкость агент и стабилизирующий агент, обеспечивает хорошую стабильность разведенной суспензии в течение 7-10-дневного периода применения. Количество целлюлозы как основного наполнителя в препарате, может находиться в пределах от 5 до 70% мас. /мас., предпочтительно от 20 до 70% мас./мас., более предпочтительно от 20 до 60% мас./мас. сухого препарата. Процент активных веществ составляет от 20 до 70%.

Можно использовать микрокристаллическую целлюлозу (Avicel, Emcocel, Vitacel) со средним размером частиц 20 мкм или предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 50 мкм. Можно использовать целлюлозу в виде порошка (Vivacel, Elcema, Solka-Flok), имеющую разный размер частиц, или в виде гранулированного порошка. В предпочтительных воплощениях микрокристаллическая целлюлоза действует как осушитель, чтобы защитить чувствительный к влаге клавуланат, приводя к улучшенной стабильности препарата в течение длительного срока.

Можно использовать целлюлозу в сочетании с сахарами или полиолами в количествах, не оказывающих слабительного действия.

Препараты по данному изобретению могут также содержать вспомогательные ингредиенты, которые могут быть по существу традиционными в данной области. Для улучшения вкуса могут быть добавлены корригенты и подслащивающие агенты, предпочтительно сахарин, натриевая соль сахарина или аспартам, в количествах допустимых для пероральных препаратов. Корригенты, которые можно использовать, могут включать в себя обычные корригенты, такие как клубника, вишня, дикая вишня, лимон, банан, малина, апельсин, карамель или их смеси, которые в сочетании с антибиотиком обеспечивают приятный аромат и вкус.

Подходящие эксципиенты могут включать в себя буферные агенты, такие как различные кислоты и их соли, например лимонную кислоту, цитрат натрия, янтарную кислоту, агенты, способствующие набуханию, и агенты, увеличивающие вязкость, такие как стабилизаторы суспензии и другие добавки.

Препараты по настоящему изобретению пригодны для введения дважды в день (BID) или трижды в день (TID) в предписанной дозе. Они показаны для лечения детей, взрослых и пожилых и пациентов, испытывающих трудности при глотании.

Данные препараты относятся к комбинации клавулановой кислоты и амоксициллина в массовом соотношении от 1:1 до 1:20, предпочтительно от 1:4 до 1:8. Эти препараты относятся к порошку для суспензии или грануляту для дисперсии в воде для перорального введения в следующих дозах:

Амоксициллин, мг/5 мл - Клавулановая кислота, мг/5 мл

125 - 31,25

250 - 62,5

200 - 28,5

400 - 57

600 - 42,9

300 - 21,45

Также можно применять другие дозировки.

Порошок или гранулят следует хранить в воздухонепроницаемых бутылках с завинчивающимся колпачком, или пластиковых контейнерах, или в саше для приготовления суспензии или дисперсии соответственно непосредственно перед применением.

Препараты по данному изобретению можно изготовить, используя традиционные производственные методики, такие как гомогенизация, просеивание и измельчение. Часть ингредиентов может быть предварительно гранулирована, или используют гранулированные ингредиенты для улучшения текучести порошка, что особенно важно для упаковки в саше.

В препарате следует использовать предварительно высушенные или безводные ингредиенты. Целлюлоза или комбинация целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы должны быть высушены в полочном или вакуумном сушильном шкафу до ППВ (потери при высушивании) менее 1%. После дополнительной сушки ингредиентов получают порошок и/или гранулят соответственно с низким содержанием влаги, например ниже 6%.

Клавулановая кислота и ее соли чрезвычайно чувствительны к присутствию влаги и свободной воды и подвержены быстрому гидролитическому разложению. Следовательно, препараты по данному изобретению следует изготавливать на подходящих производственных площадях с кондиционированием воздуха, с относительной влажностью (ОВ) менее 30% и температурой ниже 25^oС.

Далее изобретение описывают посредством примеров, не имеющих какого-либо ограничительного смысла.

Пример 1

Были приготовлены четыре препарата по данному изобретению с разным содержанием амоксициллина тригидрата и клавуланата калия. Их составы и роль отдельных вспомогательных веществ приведены в табл. 1.

Пример 2

Следующие препараты были приготовлены традиционно в виде сухих порошковых смесей (см. в табл. 2).

Эти препараты были изготовлены с использованием стандартных способов, известных в области производства порошков и гранулятов для разведения в водную суспензию или для приготовления дисперсии в воде.

Количества перечисленных неактивных ингредиентов можно варьировать от препарата к препарату для достижения наиболее благоприятного сочетания свойств, включая вкус, физическую и химическую стабильность.

Для достижения оптимального вкуса и запаха можно использовать разные количества и типы корригентов, так же как их комбинацию.

Результаты трехмесячного ускоренного испытания стабильности при 40 и 75% относительной влажности показали, что препарат с целлюлозой в качестве основного разбавителя подтвердил хорошую стабильность в порошковой форме, а также в виде разведенной суспензии.