средства для предотвращения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки

Классы МПК:A61K31/196  аминогруппа непосредственно связана с кольцом, например антраниловая кислота, мефенамовая кислота, диклофенак, хлорамбуцил
A61P27/02 офтальмологические агенты
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):КИССЕИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
1998-04-10
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, к средству для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, таких как пролиферативная витреоретинопатия, и включает в качестве активного ингредиента N-(3,4-диметоксициннамоил) антраниловую кислоту формулы I или ее фармацевтически приемлемую соль. Средство обладает повышенной эффективностью. 4 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852
Рисунок 1

Формула изобретения

1. Средство для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, включающее в качестве активного ингредиента N-(3,4-диметоксициннамоил) антраниловую кислоту формулы

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852

или ее фармацевтически приемлемую соль.

2. Средство для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, по п.1 в форме глазных капель или глазных мазей.

3. Способ предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, включающий введение N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты формулы

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852

или ее фармацевтически приемлемой соли в форме глазных капель или глазных мазей.

4. Применение N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты формулы

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852

или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

5. Применение N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты формулы

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852

или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которую применяют в качестве средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с повышенной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

В частности, данное изобретение относится к средству для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, которое включает в качестве активного ингредиента N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловую кислоту (общее название Траниласт), представленную формулой

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852

или ее фармацевтически приемлемую соль.

В данном изобретении в качестве болезни, связанной с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, можно привести пролиферативную витреоретинопатию.

Существующий уровень техники

При ретинопексии, выполненной хирургически против отсдоения сетчатки, указывают на пролиферативную витреоретинопатию, которая известна как болезнь, связанная с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, как на причину ухудшающегося прогноза. В настоящее время единственным средством для лечения такой пролиферативной витреоретинопатии является хирургия стекловидного тела. В данных обстоятельствах прогноз сохранения зрения даже после хирургии не всегда благоприятный. Хорошо известно, что пролиферация эпителиальных пигментных клеток сетчатки играет важную роль при возникновении и развитии такой пролиферативной витреоретинопатии. Многие исследователи изучали ингибиторное действие различных лекарственных средств на пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, Vol. 9, pp. 1886-1890 (1993); Japanese Review of Clinical Ophthalmology, Vol. 9, pp. 2030-2034 (1993)).

С другой стороны, технический прогресс в хирургии стекловидного тела привел в результате к заметному повышению процента вылечившихся при отслоении сетчатки. Однако говорят, что максимальный процент вылечившихся составляет 92-94%. Считают, что причиной этому является пролиферативная витреоретинопатия, а именно пролиферация эпителиальных пигментных клеток сетчатки. Поэтому для повышения процента вылечившихся при ретинопексии в случае отслоения сетчатки и для предупреждения или лечения пролиферативной витреоретинопатии необходимо создание новых лекарств, обладающих исключительным ингибиторным действием на чрезмерную пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Траниласт широко применяют в качестве лекарственного средства при лечении аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергические конъюктивиты, а также при лечении кожных заболеваний, таких как келоид и гипертрофический рубец. Например, известно, что Траниласт обладает ингибиторным действием на выделение химического медиатора, происходящее в результате аллергической реакции, а также на чрезмерное накопление коллагена фибробластными клетками в кожных тканях и чрезмерную пролиферацию клеток гладкой мускулатуры венечных сосудов сердца.

Однако нигде нет данных, что Траниласт подавляет пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки и что его используют в качестве средства для предупреждения или лечения пролиферативной витреоретинопатии.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к средству для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, которое включает в качестве активного ингредиента N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловую кислоту, представленную формулой

средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852

или ее фармацевтически приемлемую соль.

Данное изобретение относится к способу предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, который включает применение N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение относится к применению N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Кроме того, данное изобретение относится к применению N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве вещества для предупреждения или лечения болезней, связанных с повышенной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Авторы настоящего изобретения работали над поиском соединений, обладающих ингибиторным действием на чрезмерную пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки. В результате обнаружили, что Траниласт обладает заметным ингибиторным действием на пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки и поэтому чрезвычайно подходит в качестве средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Соответственно авторы данного изобретения утверждают, что Траниласт заметно подавляет пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки в тесте, исследующем ингибиторное действие на пролиферацию при использовании культуры ин витро эпителиальных пигментных клеток сетчатки крысы.

Как следствие Траниласт обладает отличным ингибиторным действием на пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки и поэтому является соединением, пригодным в качестве средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Поэтому фармацевтические композиции, которые пригодны как средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, можно получить, включая в качестве активного ингредиента Траниласт или его фармацевтически приемлемую соль.

Известны различные способы получения Траниласта и его фармацевтически приемлемых солей, которые являются активными ингредиентами, и их легко можно получить способами, описанными в литературе и т.п. (Публикации японских заявок на патент (kokoku) Sho. 56-40710; Sho. 57-36905; Sho. 58-17186; Sho. 58-48545; Sho. 58-55138; Sho. 58-55139; Hei. 1-28013; Hei. 1-50219; Hei. 3-37539 и т.д.).

Примерами фармацевтически приемлемых солей Траниласта являются соли с неорганическими основаниями, такие как соль натрия и соль калия, соли, образованные с органическими аминами, такими как морфолин, пиперидин, пиперазин и пирролидин, и соли, образованные с аминокислотами.

Когда фармацевтические композиции данного изобретения применяют в практике лечения, их можно применять орально. Предпочтительно местное применение в виде глазных капель, глазных мазей и инъекций.

Например, глазные капли можно приготовить, растворяя Траниласт или его фармацевтически приемлемую соль с основным веществом при нагревании в соответствующем количестве стерильной воды, в которой растворяют поверхностно, активное вещество, добавляя поливинилпирролидон и необязательно добавляя подходящие фармацевтические добавки, такие как консервант, стабилизирующий агент, буфер, вещество, обеспечивающее изотоничность, антиоксидант и средство, улучшающее вязкость для полного растворения.

Например, глазные мази можно соответственно приготовить, используя основы, которые обычно применяют в глазных мазях. Глазные мази можно также применять в виде термически обратимо желатинизирующихся водных фармацевтических композиций.

Например, инъекции можно осуществлять прямо в пораженную ткань, такую как стекловидное тело или соседние с ним ткани, используя при этом тонкую иглу, а также можно применять в виде внутриглазного перфузата.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно применять в виде препарата длительного выделения. Например, препарат Траниласт заключают в шарик (гранулу) или микрокапсулу из полимера длительного выделения в качестве препарата длительного выделения и шарик (гранулу) или микрокапсулу вживляют в ткани, которые нужно обработать. В качестве полимеров длительного выделения можно привести сополимер этилена и винилацетата, полигидрометакрилат, полиакриламид, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, полимер молочной кислоты, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты и т.п., предпочтительно в качестве биодеградируемых полимеров можно привести такой, как полимер молочной кислоты и сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты.

Когда фармацевтические композиции данного изобретения применяют в практике лечения, дозу Траниласта или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента определяют соответственно в зависимости от возраста, степени развития симптомов у данного пациента, терапевтической оценки и т. п. Дозу необходимо назначать в соответствующей концентрации, чтобы она обладала лечебным действием. Например, в случае глазных капель предпочтительно закапывать капли в глаза от одного до нескольких раз в день по одной или несколько капель в концентрации, равной 0,001-2 вес.%.

Лучший вариант осуществления изобретения

Данное изобретение более детально поясняют следующие примеры.

Пример

Тест, подтверждающий ингибиторное действие на пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки

1. Изолирование и культивирование эпителиальных пигментных клеток сетчатки.

Изолирование и культивирование эпителиальных пигментных клеток крыс осуществляли, как это описано Sakagami et al. (Ophthalmic Res., Vol. 27, pp. 262-267 (1995)). Шестидневных крыс Brown Norway анестезировали путем интраперитональной инъекции пентобарбитала и затем удаляли глаза. После погружения для стерилизации в 70% этанол глаза промывали в уравновешенном растворе солей Хэнка (HBSS). Затем их инкубировали в течение 15 минут при 37oС в 0,1% растворе протеиназы К. После инкубации глазные яблоки промывали HBSS и помещали в чашку, содержащую смесь (1:1) среды Игла, модифицированной Дулбекко (ДМЕМ) и среды F12 Хэма (HF12), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (ФБС). У каждого глаза делали кольцевой надрез ниже ora serrata. Затем удаляли и выбрасывали передний сегмент, хрусталик и стекловидное тело. Под стереоскопическим микроскопом отделяли от сетчатки эпителиальные пигментные клетки сетчатки. Полоски эпителиальных пигментных клеток сетчатки промывали в среде HBSS, не содержащей кальция и магния. Затем полоски эпителиальных пигментных клеток сетчатки инкубировали в 0,1% растворе трипсина в течение 7 минут при 37oС. Пастеровскую пипетку использовали для изолирования клеток. Изолированные клетки культивировали в смеси (1:1) ДМЕМ и HF12, дополненной 10% ФБС, и использовали в дальнейших экспериментах.

2. Приготовление исследуемых лекарственных средств

Исследуемые лекарственные средства получали, растворяя Траниласт в диметилсульфоксиде (ДМСО) и разбавляя раствор средой для культуры эндотелиальных клеток до конечной предписанной концентрации. Конечная концентрация ДМСО была 0,5%.

3. Экспериментальный метод

Клеточную суспензию 200 мкл, содержащую 4средства для предотвращения или лечения болезней, связанных   с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток   сетчатки, патент № 2207852104 клеток, вносили в каждую лунку на покрытом коллагеном планшете с 96 лунками и культивировали при 37oС в атмосфере 5% CO2 в воздухе. Через один день среду заменяли и культивировали в 200 мкл смеси (1:1) среды ДМЕМ и среды HF12, дополненной 10% ФБС, содержащей различные концентрации Траниласта. Через 4 дня в каждую лунку добавляли 20 мкл Аламара Синего, реактива для анализа клеточной пролиферации. Через 4 часа инкубации с помощью иммуносчетчика измеряли поглощение при 620 нм и подсчитывали число клеток.

4. Оценка действия

Число клеток в необработанной группе принимали за 100% и вычисляли процент ингибирования клеточной пролиферации в группах, обработанных различными концентрациями Траниласта.

5. Результаты

Как показывает таблица, Траниласт заметно ингибировал пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки в зависимости от примененной концентрации.

Промышленное применение

Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента Траниласт или его фармацевтически приемлемую соль, обладает заметной ингибиторной активностью на пролиферацию эпителиальных пигментных клеток сетчатки, и поэтому крайне подходит в качестве вещества для предупреждения или лечения болезней, связанных с чрезмерной пролиферацией эпителиальных пигментных клеток сетчатки, таких как пролиферативная витреоретинопатия.

Класс A61K31/196  аминогруппа непосредственно связана с кольцом, например антраниловая кислота, мефенамовая кислота, диклофенак, хлорамбуцил

четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга у детей -  патент 2516924 (20.05.2014)
способ комплексного лечения шеечной беременности -  патент 2514548 (27.04.2014)
способ подавления опухолевого роста в эксперименте -  патент 2506971 (20.02.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)

Класс A61P27/02 офтальмологические агенты

глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека -  патент 2527360 (27.08.2014)
фармацевтическая антиангиогенная композиция для лечения заболеваний глаз -  патент 2526825 (27.08.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
профилактика и лечение патологических состояний глаз, вызванных комплементом -  патент 2522976 (20.07.2014)
способ лечения кератоконуса у пациентов с тонкой роговицей -  патент 2522386 (10.07.2014)
способ лечения трофических эрозий роговицы -  патент 2522381 (10.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
Наверх