"очеловеченные" антитела против gp39 человека, композиции, содержащие эти антитела, и их терапевтическое использование
| Классы МПК: | A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки A61K48/00 Лекарственные препараты, содержащие генетический материал, который включен в клетки живого организма для лечения генетических заболеваний; для генной терапии C07K16/00 Иммуноглобулины, например моноклональные или поликлональные антитела C07K16/28 против рецепторов, клеточных поверхностных антигенов или клеточных поверхностных детерминантов C12P21/08 моноклональные антитела |
| Автор(ы): | БЛЭК Амелиа (US), ХАННА Набил (US), ПЭДЛАН Эдуардо А. (US), НЬЮМЭН Роланд А. (US) |
| Патентообладатель(и): | АЙДЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КОРПОРЕЙШН (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-09-08 публикация патента:
10.07.2003 |
Изобретение относится к области медицинской генетики. Сущность изобретения составляют "очеловеченные" антитела, способные связываться с GP39 человека. Эти антитела могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, а также в качестве иммунодепрессантов при трансплантации гетерологичных клеток, тканей или органов. Изобретение содержит вариабельные последовательности названных антител и соответствующие фармацевтические композиции, их содержащие. Технический результат - расширение арсенала средств генной терапии. 10 с. и 24 з.п. ф-лы, 6 табл., 26 ил.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132
Формула изобретения
1. "Очеловеченное" антитело, которое связывается с антигеном gр39 и ингибирует связывание антигена gр39 с белком СВ40 и которое способно конкурировать с мышиным антителом 24-31 за ингибирование связывания CD40 с gр39. 2. Антитело по п.1, содержащее гипервариабельные области антитела 24-31, представленные на фиг.4-8, или его варианты и эквиваленты, которые содержат одну или несколько консервативных аминокислотных замен. 3. "Очеловеченное" антитело, происходящее от мышиного моноклонального антитела 24-31. 4. "Очеловеченное" антитело, происходящее от мышиного моноклонального антитела 24-31 и сохраняющее, по крайней мере, около одной трети аффинности связывания с антигеном gр39 мышиного антитела 24-31. 5. "Очеловеченное" антитело, происходящее от мышиного моноклонального антитела 24-31 и сохраняющее полумаксимальную способность к функциональной in vitro-активности в В-клеточном анализе при концентрации, которая не более чем в три раза превышает концентрацию родительского мышиного антитела 24-31. 6. "Очеловеченное" антитело по п.5, где в В-клеточном анализе измеряют Т-клеточно-зависимое продуцирование антитела. 7. "Очеловеченное" антитело по п. 1, где указанное антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 1. (см. графическую часть),и их варианты и эквиваленты, содержащие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, которые не оказывают существенного влияния на способность полученного "очеловеченного" антитела связываться с антигеном gр39. 8. "Очеловеченное" антитело по п. 1, где указанное антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 2, (см. графическую часть), и их варианты и эквиваленты, содержащие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, которые не оказывают существенного влияния на способность полученного "очеловеченного" антитела связываться с антигеном gр39. 9. "Очеловеченное" антитело по п.1, которое содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 3, (см. графическую часть) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 4, (см. графическую часть) и их варианты и эквиваленты, содержащие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, которые не оказывают существенного влияния на способность полученного "очеловеченного" антитела связываться с антигеном gр39. 10. "Очеловеченное" антитело по п.5, которое содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (1) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (1). 11. "Очеловеченное" антитело по п.5, которое содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (2) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (1). 12. "Очеловеченное" антитело по п.5, которое содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (1) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (2). 13. "Очеловеченное" антитело по п.5, которое содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи.(2) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (2). 14. "Очеловеченное" антитело по п.1, которое содержит константную область легкой каппа- или лямбда-цепи антитела человека и константную область тяжелой цепи либо гамма-1-, либо гамма-4 антитела человека. 15. ДНК-последовательность, кодирующая "очеловеченное" антитело по п.1. 16. Экспрессирующий вектор, содержащий ДНК-последовательность по п.15. 17. Фармацевтическая композиция, которая является эффективной при лечении патологического состояния, опосредуемого взаимодействием антигена gр39 с белком СВ40, и содержит "очеловеченное" антитело, происходящее от мышиного моноклонального антитела 24-31. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанное "очеловеченное" антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 5, (см. графическую часть), и их варианты и эквиваленты, содержащие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, которые не оказывают существенного влияния на способность полученного "очеловеченного" антитела связываться с антигеном gр39. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где указанное "очеловеченное" антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 6, (см. графическую часть), и их варианты и эквиваленты, содержащие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, которые не оказывают существенного влияния на способность полученного "очеловеченного" антитела связываться с антигеном gр39. 20. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанное "очеловеченное" антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 7, (см. графическую часть), и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи, выбранную из нижеследующей группы последовательность N 8, (см. графическую часть), и их варианты и эквиваленты, содержащие одну или несколько консервативных аминокислотных замен, которые не оказывают существенного влияния на способность полученного "очеловеченного" антитела связываться с антигеном gр39. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где "очеловеченное" антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (1) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (1). 22. Фармацевтическая композиция по п.20, где указанное антитело содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (2) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (1). 23. Фармацевтическая композиция по п.20, которая содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (1) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (2). 24. Фармацевтическая композиция по п.20, которая содержит "очеловеченную" вариабельную последовательность легкой цепи (2) и "очеловеченную" вариабельную последовательность тяжелой цепи (2). 25. Способ лечения заболевания, поддающегося лечению путем модуляции экспрессии антигена gр39 или ингибирования взаимодействия gp39/CD40, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества "очеловеченного" антитела, которое связывается с антигеном gр39 и ингибирует связывание антигена gр39 с белком CD40. 26. Способ по п.25, где указанным заболеванием является аутоиммунное заболевание. 27. Способ по п.26, где указанное аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, диабета, системной красной волчанки и ИТП. 28. Способ по п.25, где указанным заболеванием является неаутоиммунное заболевание. 29. Способ по п. 27, где указанным заболеванием является реакция "трансплантат против хозяина" или отторжение трансплантата. 30. Способ подавления гуморального и/или клеточного иммунного ответа против клеток или векторов, вводимых в процессе клеточной или генной терапии, предусматривающий введение до, во время или после генной терапии определенного количества "очеловеченного" антитела, происходящего от мышиного антитела 24-31, достаточного для подавления гуморального и/или клеточного иммунного ответа против клеток или векторов, вводимых в процессе клеточной или генной терапии. 31. Способ по п.30, где указанным вектором является вирусный вектор, ДНК или антисмысловая РНК. 32. Способ по п.31, где указанным вирусным вектором является аденовирус или ретровирус. 33. Способ по п.30, где указанное "очеловеченное" антитело содержит последовательность, представленную по крайней мере на одной из фиг.5-8. 34. Усовершенствованный способ лечения с целью подавления нежелательного иммунного ответа, опосредуемого взаимодействием антигена gр39 с белком CD40, после трансплантации клеток, тканей или органов, происходящих от одного и того же вида или от другого вида, индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, где указанное усовершенствование заключается во введении "очеловеченного" антитела против человеческого антигена gр39, происходящего от мышиного антитела 24-31, до, во время или после трансплантации, в количестве, достаточном для подавления иммунных ответов против указанных трансплантированных клеток, ткани или органа, или для подавления иммунных ответов, стимулированных трансплантированной клеткой, тканью или органом против данного хозяина. Все последовательности приведены в конце описания.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т ТаКласс A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки
Класс A61K48/00 Лекарственные препараты, содержащие генетический материал, который включен в клетки живого организма для лечения генетических заболеваний; для генной терапии
Класс C07K16/00 Иммуноглобулины, например моноклональные или поликлональные антитела
Класс C07K16/28 против рецепторов, клеточных поверхностных антигенов или клеточных поверхностных детерминантов
Класс C12P21/08 моноклональные антитела
) человека (варианты), антигенсвязывающий фрагмент (fab) против фно-