бензотиено [3,2-с]пиридины, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения
Классы МПК: | C07D495/04 орто-конденсированные системы A61K31/4365 гетероциклическая система, содержащая серу в качестве гетероатома, например тиклопидин |
Автор(ы): | КЕННИС Людо Эдмон Жозефин (BE), ПИТЕРС Серж Мария Алоисиус (BE), БИШОФФ Франсуа Поль (BE) |
Патентообладатель(и): | ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (BE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1999-10-01 публикация патента:
27.01.2004 |
Настоящее изобретение касается бензотиено [3,2-С] пиридинов формулы (I), их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где каждый R1 независимо представляет водород, галоген, С1-6алкил, или С1-4алкилокси; Alk представляет С1-6алкандиил; n равно 1 или 2; р равно 0, 1 или 2; D представляет необязательно замещенный моно-, би- или трициклический азотсодержащий гетероцикл, обладающих антагонистической активностью по отношению к центральному 2-адренорецептору. Изобретение также относится к способу получения соединений, к содержащим их композициям и к применению их в качестве лекарственных препаратов. 5 с. и 8 з. п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31
Формула изобретения
1. Соединение формулы его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где каждый R1 независимо представляет водород, галоген, C1-6алкил, или С1-4алкилокси;Alk представляет C1-6алкандиил;n равно 1 или 2;р равно 0, 1 или 2;D представляет 1- или 2-бензимидазолил,или радикал формулы где каждый Х независимо представляет S или NR12;R2 представляет водород, С1-6алкил, фенил или бензил;R3 представляет водород, C1-6алкил;R4 R5, R6, R7, R8, R10, R11 и R12, каждый независимо, представляют водород или C1-6алкил;R9 представляет водород, C1-6алкил, илиR3 и R4, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал -R3-R4- формулы-СН=СН-СН=СН-(а-5);-S-CH=CH-(а-8).2. Соединение по п.1, где R2 представляет фенил бензил.3. Соединение по п.1 или 2, где Alk представляет 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.4. Соединение по любому из пп.1-3, где D представляет радикал формулы (а), (b), (с), (a) или (f).5. Соединение по любому из пп.1-4, где D представляет радикал формулы (а).6. Соединение по любому из пп.1-5, где n равно 1, а R1 представляет водород, хлор, фтор, метил, метокси.7. Соединение по п.1, представляющее собой соединение следующей структуры: 8. Соединение по любому из пп.1-7, для применения в качестве лекарственного препарата.9. Соединение по любому из пп.1-7, используемое для получения лекарственного препарата для лечения депрессии или болезни Паркинсона.10. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к центральному 2-адренорецептору, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.11. Способ получения композиции по п.10, включающий тщательное перемешивание соединения, определенного в любом из пп.1-7, в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем.12. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование производного бензотиено[3,2-с]пиридина формулы (II) алкилирующим реагентом формулы (III) где W1 представляет соответствующую отщепляемую реакционноспособную группу;D, Alk, р, n и R1 такие, как определено в п.1, в подходящем растворителе, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора и, если желательно, превращают одно полученное соединение формулы (I) в другое с помощью известных в данной области преобразований и далее, если желательно, превращают соединение формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот, превращают кислотно-аддитивную солевую форму в свободное основание обработкой щелочью, или превращают аддитивную соль основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы или N-оксиды.13. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование амина формулы (VI) промежуточным соединением формулы (VII), где W3 представляет соответствующую реакционноспособную отщепляемую группу и, если желательно, превращают одно полученное соединение формулы (I) в другое с помощью известных в данной области преобразований и далее, если желательно, превращают соединение формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием, или, наоборот, превращают кислотно-аддитивную солевую форму в свободное основание обработкой щелочью, или превращают аддитивную соль основания в свободную кислоту обработкой кислотой, и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы или N-оксиды.Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)0Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/4365 гетероциклическая система, содержащая серу в качестве гетероатома, например тиклопидин