способ лечения анкилозирующего спондилоартрита

Формула изобретения

Способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий нестероидные противовоспалительные препараты, отличающийся тем, что при их неэффективности проводят "базисную" терапию проспидином в дозе 300 мг в неделю на стационарном этапе внутривенно капельно и в дозе 200-100 мг внутримышечно на амбулаторном этапе.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано как способ лечения анкилозирующего спондилоартрита (АС).

Существуют способы лечения АС. Один из них - применение физиотерапии, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и анальгетиков (1). Основные недостатки данной терапии - недостаточная эффективность этих препаратов, их неспособность подавлять активность заболевания и тормозить дальнейшее прогрессирование. Предпринимались попытки лечения АС аминохинолиновыми препаратами, бисфосфонатами, Д-пеницилламином, левамизолом, препаратами золота, циклофосфаном, азатиоприном, высокими дозами метилпреднизолона, антителами к фактору некроза опухоли альфа, к интерлейкину-6. Однако данные методы лечения также не получили широкого распространения либо из-за недостаточной эффективности, либо из-за высокой стоимости препаратов.

В настоящее время наиболее перспективными лекарственными средствами в лечении АС считаются сульфасалазин (СФ) и метотрексат (МТ) (1, 2, 6, 7, 8). Мета-анализ материалов пяти контролируемых исследований свидетельствует о следующих благоприятных клинических эффектах СФ: снижение продолжительности утренней скованности на 28,8%, уменьшение выраженности утренней скованности на 30,6%, снижение интенсивности болей на 26,7%, уменьшение СОЭ на 9,2%, общее улучшение состояния больных на 7,1% (6). Недостатки терапии СФ: недостаточная эффективность СФ, клинический эффект более очевиден только при периферической форме недавно развившегося АС с высокой лабораторной активностью болезни, часть больных резистентна к терапии.

Прототипом является терапия МТ. В литературе имеются 16 клинических наблюдений, свидетельствующих об определенной эффективности лечения больных тяжелым АС низкими дозами МТ (2). Было проведено открытое испытание эффективности МТ больных тяжелым АС, плохо отвечающим на НПВС и СФ. МТ в дозе 7,5-15 мг в неделю приводил к уменьшению потребности в НПВС почти у 30% больных. В настоящее время выполнено шестимесячное сравнительное исследование СФ и МТ при АС, продемонстрировавшее сопоставимую клиническую эффективность обоих препаратов при этом заболевании (2, 7).

Недостатки терапии МТ: недостаточная эффективность терапии, часть больных резистентна к терапии, полная ремиссия развивается довольно редко, действие препаратов начинает проявляться на 2-3 месяце лечения (2, 7, 8). Сущность предлагаемого способа лечения заключается в том, что для повышения эффективности терапии АС применяется проспидин (3). Проспидин - противоопухолевый препарат, обладающий значительной терапевтической широтой, хорошей переносимостью, отсутствием угнетающего воздействия на систему кроветворения. Препарат действует преимущественно на клеточные рецепторы и мембраны и обладает не только иммунокоррегирующим, но и противовоспалительным действием (4). В открытых контролируемых исследованиях доказана его эффективность при РА и разработана методика поддерживающей терапии (5). По сравнению с другими базисными препаратами клиническая эффективность проспидина выражена на более ранних этапах лечения (1-2 месяца), противовоспалительное действие препарата проявляется уже к концу 1- началу 2 недели терапии (5).

Способ терапии проспидином при АС: на стационарном этапе проспидин назначается в дозе 300 мг в неделю внутривенно капельно на 200 мл 5% глюкозы №3-4, в дальнейшем больные получают проспидин в дозе 100-200 мг в неделю внутримышечно в качестве поддерживающей терапии. Доза проспидина 300 мг в неделю выбрана как минимально эффективная и наименее токсичная.

Для оценки эффективности и переносимости предлагаемого способа лечения авторами был проведен ряд исследований.

Терапия проспидином была назначена 18 больным достоверным диагнозом АС (согласно модифицированным Нью-йоркским критериям АС). Критериями включения были: наличие признаков активности заболевания, периферический артрит, серонегативность по ревматоидному фактору, стабильность, на эффективность противовоспалительной терапии НПВС в течение по крайней мере одного месяца до начала исследования, отсутствие в анамнезе признаков следующих заболеваний: псориаза, синдрома Рейтера, воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), отсутствие тяжелой патологии внутренних органов. Исходные данные пациентов представлены в табл. 1. Для оценки терапевтического эффекта использовали 27 клинических и лабораторных показателей: боль в позвоночнике по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), скованность в позвоночнике в минутах, выраженность скованности по ВАШ, симптом Форестье, Отта, Шобера, Томайера, расстояние “подбородок-грудина”, экскурсия грудной клетки, позвоночный индекс, боль в суставах по ВАШ, число припухших и болезненных суставов, суставной индекс, общее самочувствие, утомляемость, локальная болезненность по ВАШ, BASDAI, оценка функционального статуса по Стенфордской шкале оценки качества жизни (HAQ) и HAQ-AS, оценка качества жизни по SF-36, СОЭ, С - реактивный белок (СРБ), фибриноген, белковые фракции, иммуноглобулины А, М, J, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). При оценке эффективности терапии учитывали также влияние терапии на суточную потребность в НПВС. Индивидуальная оценка эффективности терапии учитывала динамику анализируемых показателей на 25% и более по сравнению с исходной величиной. Она включала следующие пять категорий: очень хороший эффект (положительная динамика более 75% изменившихся показателей); хороший эффект (от 51 до 75% показателей); незначительный эффект (от 26 до 50% показателей); отсутствие эффекта (от 0 до 25% показателей); ухудшение (отрицательная динамика хотя бы одного показателя при отсутствии положительной динамики других параметров). Суммарная и индивидуальная оценка эффективности терапии проводилась через 1, 3 и 6 месяцев лечения.

Результаты апробации

Терапия проспидином приводила к клиническому улучшению у большинства больных (94,4%) уже на стационарном этапе, причем у 10 больных (55,5%) наблюдалась положительная динамика более 50% показателей (табл. 2), которая сочеталась со снижением потребности в НПВС (табл. 3). Действие терапии начинало проявляться весьма быстро - на 1-2 неделе и достигало максимума к 4 неделе лечения. К 6 месяцу терапии клиническое улучшение сохранялось у всех больных, в том числе у 9 больных (50%) клинический эффект был оценен на уровне более 50% (табл. 2). В целом по группе наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение суточной потребности в НПВС (табл. 3). Обращала на себя внимание хорошая переносимость терапии проспидином. Побочный эффект (табл. 4), потребовавший отмены лечения, был выявлен у 1 больного (5,6%). Отмены из-за отсутствия эффекта не было.

Клинические примеры

Пример 1. Больной З., 27 лет, история болезни №1443, поступил в стационар 4.10.2000 г. с диагнозом: Анкилозирующий спондилоартрит, периферическая форма с системными проявлениями (лихорадка, кардит, АВ-блокада 1 степени), активность III степени, 2-сторонний сакроилеит III ст., HLA B-27+, ФН II. При поступлении жалобы на боли в шейном, грудном и поясничном отделах позвоночника, крестцово-подвздошных, коленных и голеностопных суставах, утреннюю скованность в позвоночнике и суставах до обеда, лихорадку до 38С, общую слабость, кардиалгии, одышку при быстрой ходьбе. Заболел 3 месяца назад. В течение 3-х месяцев принимал НПВС без заметного улучшения: сохранялись боли, припухлость и скованность в суставах, появились системные проявления болезни. Больному была назначена терапия проспидином 300 мг в неделю внутривенно капельно на 5% глюкозе №4. На фоне лечения у больного отмечена положительная динамика клинических показателей (табл. 5). Исчезли боли и скованность в суставах, лихорадка, кардиалгии, одышка, слабость. НПВС не принимает. Клиническая эффективность терапии более 75% - очень хороший эффект. Представленный клинический пример показывает, что у больного с тяжелым АС, резистентным к терапии НПВС, был отмечен отчетливый положительный эффект при проведении терапии проспидином уже на стационарном этапе. Полученный клинический эффект сохранялся и в ходе поддерживающей терапии проспидином в дозе 200 мг в неделю внутримышечно. Побочных действий не было выявлено. Кроме того, у больного в процессе лечения удалось отменить НПВС.

Пример 2. Больная Б., 34 лет, истории болезни №2394. Поступила в стационар 20.05.1998 г. с диагнозом: Анкилозирующий спондилоартрит, периферическая форма с системными проявлениями (субфебрилитет, похудание), активность III степени, 2-сторонний сакроилеит III стадии, HLA B-27+, ФН II. Поступила с жалобами на боли в шейном, грудном, поясничном отделах позвоночника, тазобедренных, голеностопных, плечевых, локтевых суставах, утреннюю скованность в позвоночнике и в суставах в течение дня, субфебрилитет, общую слабость. Стаж болезни 12 месяцев. В течение 9 месяцев принимала МТ 7,5-10 мг в неделю с недостаточным эффектом, в связи с чем 4 месяца назад к терапии был добавлен преднизолон 20 мг в сутки. В стационаре больной была назначена терапия проспидином 300 мг в неделю внутривенно капельно №4. К концу стационарного этапа лечения боли и скованность в суставах значительно уменьшились, число болезненных и припухших суставов сократилось более чем на 50% (табл.6). Доза преднизолона была уменьшена вдвое. При выписке из стационара больной был назначен проспидин 200 мг в неделю внутримышечно. При наблюдении к 6 месяцу терапии: боли в суставах незначительные, скованности нет. Преднизолон не принимает. Эффективность проведенной терапии оценена как хорошая. В течение последующих 42 месяцев на фоне поддерживающей терапии на амбулаторном этапе (проспидин 100 мг в неделю) у больной сохранялся полученный клинический эффект. Данный клинический пример показывает, что у больной с АС, резистентным к терапии низкими дозами МТ и преднизолоном, был получен хороший ответ на терапию проспидином на стационарном этапе, который сохранялся и в ходе поддерживающей терапии. Побочных действий не зарегистрировано. Кроме того, у больной удалось отменить преднизолон уже на втором месяце терапии.

В целом результаты апробации и приведенные клинические примеры демонстрируют высокую эффективность, удовлетворительную переносимость и малую токсичность терапии проспидином. Клиническая эффективность прослеживается по быстрому наступлению противовоспалительного эффекта (1-2 неделя), по хорошим общим результатам лечения к 6 месяцу терапии (у 50% больных - улучшение показателей более 50%), по заметному уменьшению суточной потребности в НПВС.

Авторами был проведен сравнительный анализ терапии МТ и проспидином в равных сроках лечения, в сопоставимых группах больных (табл. 1). По сравнению с монотерапией МТ клиническая эффективность терапии проспидином была выражена на более ранних этапах наблюдения (1 мес), оказывала более заметный противовоспалительный эффект в ходе поддерживающей терапии (табл. 2) и приводила к уменьшению суточной потребности в НПВС (табл. 3). Монотерапия МТ выявляла нестабильность клинического эффекта в отношении суставного синдрома, что требовало повышения суточной дозы НПВС (табл. 3).

По сравнению с терапией МТ терапия проспидином не приводила к нарастанию частоты побочных действий и отмены лечения из-за лекарственной токсичности, не наблюдалось отмены терапии из-за отсутствия эффекта (табл. 4).

Таким образом, в сравнении с существующими способами лечения предлагаемый способ отличается более ранним и выраженным клиническим эффектом. Значимый клинический эффект появлялся уже к концу 1-й, началу 2-й недели терапии, был выражен к концу стационарного этапа лечения, сохранялся в процессе поддерживающей терапии. Предлагаемый способ позволяет достоверно снизить суточную потребность в НПВС (табл. 3). При этом не происходит нарастания частоты и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен (табл. 4).

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. - М., 1997, с.313 - 314.

2. Насонов Е.Л., Соловьев С. К. Применение метотрексата в ревматологии. - М., 2000, 128 с. - прототип.

3. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф. Антиревматоидное средство проспидин. - А.С. 1235502, СССР, 1986.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е изд. Т II. - М., 1993, с.502 - 504.

5. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12-месячное контролируемое исследование)// Клиническая медицина. - 8. - 1998. - С.25-28.

6. Gran. J., Hasby. G.: Ankylosing spondilitis. Current drug treatment. Drugs 1992; 44: 586-603.

7. Creemers М. С. W., Franssen M. J. A., Levinus В. A., et al. Methotrexate in severe ankylosing spondilitis: an open study. J. Rheumatol. 1995; 22: 1104-1107.

8. Sampaio-Barros P.D., Costallat L.Т., Bertolo M.B. Methotrexate in the treatment of AS. Scand. J. Rheumatol., 2000, 29, 3, 160-162.