препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и спазмолитическим действием

Классы МПК:A61K31/451  содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например глутетимид, меперидин, лоперамид, фенциклидин, пиминодин
A61K31/4152  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например антипирин, фенилбутазон, сульфинпиразон
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-03-04
публикация патента:

Изобретение относится к области создания комбинированного препарата на основе метамизола натрия и темпидона, обладающего анальгетической, антипиретической и спазмолитической активностью. Препарат выполнен в форме таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит активные вещества - метамизол натрия и темпидон, а также вспомогательные вещества - кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, натрия крахмал гликолят, тальк, магния стеарат. Оболочка включает Opadry Green, двуокись титана, тальк, полиэтиленгликоль 6000, краситель синий, хинолиновый желтый. Комбинированный препарат обладает низкой токсичностью и не вызывает нарушения биохимических и гематологических показателей крови благодаря качественному и количественному подбору ингредиентов. 8 табл., 2 ил.

Рисунок 1, Рисунок 2

Формула изобретения

Препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и спазмолитическим действием, характеризующийся тем, что он выполнен в форме таблетки, ядро которой содержит активные вещества метамизол натрия и темпидон, а также вспомогательные вещества - кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, натрия крахмал гликолят, тальк, магния стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Метамизол натрия 59,0 - 72,0

Темпидон 2,4 - 2,9

Микрокристаллическая целлюлоза 8,5 - 11,0

Поливинилпирролидон 7,0 - 9,0

Натрия крахмал гликолят 1,0 - 1,5

Тальк 1,5 - 2,5

Магния стеарат 0,9 - 1,5

Кукурузный крахмал Остальное

при этом ядро покрыто оболочкой, включающей Opadry Green, двуокись титана, тальк, полиэтиленгликоль 6000, краситель синий, хинолиновый желтый при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Двуокись титана 10 - 16

Тальк 15 - 25

Краситель синий 0,05 - 0,1

Хинолиновый желтый 0,1 - 0,2

Полиэтиленгликоль 6000 6 - 8

Opadry Green Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированного препарата на основе метамизола натрия и темпидона.

Комбинированный препарат, в состав которого входят анальгетик-антипиретик метамизол натрия и транквилизатор темпидон, оказывает анальгезирующее, жаропонижающее, слабое противовоспалительное и седативное действие.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат, обладающий анальгетической, антипиретической и спазмолитической активностью, выполненный в форме таблетки, покрытой оболочкой (патент Болгарии №63147, 31.05.2001 г.). Препарат включает активные вещества - метамизол натрий и темпидон, а в качестве вспомогательных веществ - пшеничный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, поливидон, тальк, магния стеарат.

Задачей настоящего изобретения является создание на основе метамизола натрия и темпидона отечественного комбинированного препарата, обладающего низкой токсичностью и невызывающего нарушения биохимических и гематологических показателей крови благодаря качественному и количественному подбору ингредиентов.

Для решения поставленной задачи предложен препарат, выполненный в форме таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит активные вещества - метамизол натрия и темпидон, а также вспомогательные вещества - кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, натрия крахмал гликолят, тальк, магния стеарат. Указанные ингредиенты взяты в следующих соотношениях, мас.%:

Метамизол натрия 59,0-72,0

Темпидон 2,4-2,9

Микрокристаллическая целлюлоза 8,5-11,0

Поливинилпирролидон 7,0-9,0

Натрия крахмал гликолят 1,0-1,5

Тальк 1,5-2,5

Магния стеарат 0,9-1,5

Кукурузный крахмал Остальное

Оболочка таблетки включает Opadry Green, двуокись титана, тальк, полиэтиленгликоль 6000, краситель синий, хинолиновый желтый при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Двуокись титана 10-16

Тальк 15-25

Краситель синий 0,05-0,1

Хинолиновый желтый 0,1-0,2

Полиэтиленгликоль 6000 6-8

Opadry Green Остальное

Пример получения предлагаемых таблеток

Состав ядра на 1 таблетку, г:

Метамизол натрия 0,5

Темпидон 0,02

Микрокристаллическая целлюлоза 0,075

Поливинилпирролидон 0,06

Натрия крахмал гликолят 0,01

Тальк 0,015

Магния стеарат 0,01

Кукурузный крахмал Остальное

Смешивают метамизол натрия, темпидон, часть кукурузного крахмала, микрокристаллическую целлюлозу и часть натрия крахмала гликолята. Грануляцию проводят в установке с псевдоожиженным слоем, используя в качестве гранулирующей жидкости смесь 1,5% клейстера из кукурузного крахмала и 25% водного раствора поливинилпирролидона. Высушенный гранулят просеивают через сито и опудривают кукурузным крахмалом, натрия крахмала гликолятом, тальком, магния стеаратом. После опудривания гранулят таблетируют на таблеточном прессе, используя пуансоны диаметром 13 мм. Полученные ядра таблеток имеют среднюю массу 0,76 г.

Ядра покрывают оболочкой, состав которой на одну таблетку следующий, г:

Opadry Green 0,00572668

Двуокись титана 0,00143167

Тальк 0,00214751

Краситель синий Е-133 0,00000859

Хинолиновый желтый Е-104 0,00001747

Полиэтиленгликоль 6000 0,00066808.

Таблетки, покрытые оболочкой, имеют массу 0,77 г (от 0,73 до 0,81 г). Они имеют круглую двояковыпуклую форму, ровную, гладкую, блестящую поверхность светло-зеленого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя.

Проведены сравнительные исследования предлагаемого препарата на основе метамизола натрия и темпидона и препарата “Темпалгин” производства фирмы “Фармахим” (Болгария) - таблеток, покрытых оболочкой, серия 596500, срок годности - до 09.2004 г.

Провели определение спектра поглощения препаратов.

Для регистрации УФ спектра использовали спектрофотометр “U1-trospec-II” производства фирмы LKB Biochrom. При регистрации спектров поглощения таблетку предлагаемого препарата растворяли в 10 мл дистиллированной воды, раствор фильтровали через фильтр “Миллипор” с размером пор 0,45 мкм. Фильтрат разводили водой до конечного соотношения 1:10000. Аналогично поступали с таблеткой препарата сравнения.

На фиг.1 представлен спектр поглощения раствора препарата сравнения в интервале длин волн от 200 до 400 нм: имеются два пика поглощения - при 225 и 260 нм, равные соответственно 0,76 и 0,61 ед. оптической плотности.

На фиг.2 приведен спектр поглощения раствора предлагаемого препарата, снятый в том же интервале длин волн. При 225 нм величина оптической плотности составляла 0,69 ед., а при 260 нм - 0,56 ед.

Полученные спектры поглощения практически идентичны: у препарата сравнения и предлагаемого препарата оба пика оптической плотности совпадают как по длине волны, так и по величине оптической плотности.

Определение распадаемости сравниваемых лекарственных форм провели в соответствии с требованиями ГФ XI (статья “Таблетки” и приложение 3 к ней, т.2, с.154, 158). Полученные данные приведены в таблице 1. Значения времени распадаемости для обоих препаратов очень близки и во всех случаях существенно ниже требований ГФ (для таблеток, покрытых оболочкой, - не более 30 мин).

Испытание препаратов по тесту “Растворение” провели в соответствии с требованиями ГФ XI (статья “Таблетки” и приложение 4 к ней, т.2, с.154, 159). У обоих препаратов полученные результаты отличались мало и отвечали требованиям ГФ (не менее 75%).

Экспериментальное определение острой токсичности провели на белых мышах линии С-57 black-6 массой 16-20 г.

Препараты для введения готовили следующим образом: таблетку растирали в фарфоровой ступке, отвешивали необходимое количество порошка и готовили суспензию на основе 3%-ного крахмального клейстера. Суспензию в объеме 1,0 мл вводили животным per os через зонд.

Лабораторных животных поделили на шесть групп по шесть мышей в каждой. Предлагаемый и контрольный препараты вводили животным в дозах 6,0; 5,5; 5,0; 4,5; 4,0 и 3,0 г/кг.

Установлено, что введение обоих препаратов вызывало увеличение частоты дыхания, количества уриаций и дефекаций, активизацию саливации. При повышении дозы до 4,0 г/кг наблюдалось появление тонических судорог, при дальнейшем увеличении дозы - генерализованных клонико-тонических судорог. Гибель животных наступала в течение первых суток с момента введения препарата. Наблюдение за оставшимися в живых мышами вели в течение 14 суток. На вторые и последующие сутки наблюдения состояние этих животных приходило в норму. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблицах 2 и 3. Как показали исследования, величина LD50 составила для предлагаемого препарата 4,08±0,49 г/кг, для препарата сравнения - 4,37±0,51 г/кг.

Изучение подострой токсичности препаратов провели на беспородных белых крысах массой 180-220 г. Препараты вводили внутрижелудочно в объемах и разведениях, указанных в таблице 4. Исходя из того, что терапевтическая доза препаратов равна 37,5 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза составляет 375 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп:

группа 1 - 10-кратная доза предлагаемого препарата;

группа 2 - терапевтическая доза предлагаемого препарата;

группа 3 - 10-кратная доза препарата сравнения;

группа 4 - терапевтическая доза препарата сравнения;

группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Препараты вводили крысам в течение 14 суток. Степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов провели забой и патолого-анатомическое вскрытие животных. Отобрали образцы ткани почек, печени, селезенки, тимуса, головного мозга для светооптического анализа и образцы крови для определения биохимических и гематологических параметров.

За все время введения препаратов не зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов животных. Не наблюдалось и других видимых признаков интоксикации.

При гематологических исследованиях подсчет форменных элементов крови провели в пробах цельной крови с использованием камеры Горяева. При определении количества эритроцитов аликвоту цельной крови разводили физиологическим раствором в соотношении 1:200, исследование проводили не позже, чем через 2-3 часа после разведения. При определении количества лейкоцитов кровь разводили в соотношении 1:20 4%-ным раствором уксусной кислоты с метиленовым синим (для прокрашивания клеточных ядер). При определении количества тромбоцитов пробу крови разводили 1%-ным раствором оксалата аммония в соотношении 1:20. Для подсчета количества тромбоцитов использовали фазово-контрастное устройство к микроскопу.

Для биохимических исследований кровь в полиэтиленовых пробирках инкубировали в течение 4 часов при температуре 37препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544С для образования сгустка и затем центрифугировали в течение 10 минут при 1500 g. Образовавшуюся сыворотку крови хранили при температуре -20препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544С до момента исследования. Контроль качества измерения и стандартизацию биохимических методов осуществляли с помощью контрольных лиофилизированных сывороток Serodos Lyophilized Human Serum фирмы “Human”. Биохимический анализ проводили на спектрофотометре Specol-221 с использованием наборов реактивов, перечисленных в таблице 5.

Лабораторных животных поделили на пять групп:

группа 1 - 10-кратная доза предлагаемого препарата;

группа 2 - терапевтическая доза предлагаемого препарата;

группа 3 - 10-кратная доза препарата сравнения;

группа 4 - терапевтическая доза препарата сравнения;

группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Из результатов биохимического анализа сыворотки крови (таблица 6) видно, что статистически значимые отличия отмечаются только для трансаминаз, причем увеличение активности печеночных ферментов зарегистрировано только в группах животных, получавших препараты в 10-кратной терапевтической дозе. Однако существенного отличия между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения не наблюдалось. Увеличение активности “гепатотропных” ферментов наиболее вероятно может быть отражением гепатотоксического действия и опосредовано, по всей видимости, увеличением проницаемости клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к повышенному выходу ферментов из цитоплазмы клеток печени.

В таблице 7 приведены результаты гематологического анализа. В крови животных, получавших препараты в 10-кратной терапевтической дозе, наблюдается выраженная тромбоцитопения. Остальные интегральные гематологические показатели у препарата сравнения и предлагаемого препарата существенно не отличаются.

Лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных в ответ на введение препаратов в обеих исследованных дозах практически не менялась (таблица 8).

При изучении подострой токсичности провели гистологические исследования, которые показали, что при введении препарата сравнения и предлагаемого препарата в терапевтической дозе не отмечается выраженных патологических изменений в органах и слизистой желудка. Определяющие характеристики микроскопического строения печени, почек, тимуса, селезенки, ткани головного мозга без патологии и соответствуют таковым у контрольной группы животных. Аналогичная картина наблюдалась при введении препарата сравнения в десятикратной терапевтической дозе. При введении в такой же дозе предлагаемого препарата макроскопическое исследование не выявило изменений ни со стороны изученных органов, ни со стороны слизистой желудка.

Микроскопические исследования показали следующее:

Печень. Без видимых изменений, четко выражена дольчатость строения. Отмечаются единичные мелкоклеточные инфильтраты по ходу портальных трактов в паренхиме. Отдельные центральные и поддольковые вены дилятированы и наполнены кровью, имеются области с усиленным капиллярным рисунком, отчетливо видны эндотелиоциты.

Почки. В целом гистоархитектоника органа такая же, как в контрольной группе лабораторных животных. Корковое вещество представлено сосудистыми клубочками и канальцами нефрона. Капсула плотно прилегает к паренхиме органа. Крупные сосудистые магистрали сохранены, стенки сосудов без особенностей. Мозговое вещество представлено лучами собирательных трубок, продольных и поперечных срезов петель нефрона. Эпителиальная выстилка канальцев без патологических изменений. Имеются области с очаговыми мелкоклеточными инфильтратами.

Тимус. Без видимых патологических изменений, выявляющихся при гистологическом исследовании. Корковое вещество покрыто тонкой капсулой и преобладает над мозговым веществом. В мозговом веществе обнаруживаются в основном мелкие тимоциты, а периферия коры обильно инфильтрована большими и средними тимоцитами. Капилляры местами дилятированы и кровенаполнены.

Селезенка. Обычного строения, капсула хорошо развита и содержит волокнистые компоненты. Белая пульпа выявляется в виде периартериальных муфт и первичных лимфатических фолликулов. Граница между красной и белой пульпами нерезкая. Красная пульпа усилена за счет дилятации синусоидных структур и выраженного наполнения эритроцитарной массой.

Головной мозг. Как и в контрольной группе животных кора имеет пять четких слоев с характерными по форме и размеру клетками. Ширина, густоклеточность слоев, цитоархитектоника, состояние базофильной субстанции существенно не отличаются от аналогичных характеристик ткани головного мозга у крыс из контрольной группы.

Оценку местнораздражающего действия препаратов провели по состоянию слизистой желудка. Во всех группах животных, получавших препараты, язвенных поражений слизистой не отмечено. Единичные петехии наблюдались во всех группах, причем их количество не зависело от дозы введенного препарата.

При микроскопическом исследовании гистологическая картина слизистой у крыс контрольной группы была типичной. Кристы хорошо выражены, гладкая мускулатура подслизистой прокрашена и отчетливо структурирована. Сосуды умеренно расширены. В группах животных, которым вводили препараты, картина была сходная.

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и   спазмолитическим действием, патент № 2235544

Класс A61K31/451  содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например глутетимид, меперидин, лоперамид, фенциклидин, пиминодин

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
фармацевтическая противодиабетическая композиция и способ получения противодиабетической композиции -  патент 2482846 (27.05.2013)
октагидропенталеновые соединения в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов -  патент 2481332 (10.05.2013)
производные пиперидина/пиперазина -  патент 2478628 (10.04.2013)
фармакологическая композиция, предназначенная для интраназального введения с целью доставки в мозг фармакологически активного компонента, и способ ее получения -  патент 2475233 (20.02.2013)
n-оксидные и/или ди-n-оксидные производные стабилизаторов/модуляторов рецепторов дофамина, проявляющие улучшенные профили сердечно-сосудистых побочных эффектов -  патент 2470013 (20.12.2012)
средство, препятствующее развитию нарушений в легочной ткани и системе крови при цитостатическом воздействии -  патент 2464983 (27.10.2012)
диспергирующиеся во рту таблетки домперидона -  патент 2449793 (10.05.2012)
производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения -  патент 2442771 (20.02.2012)
наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов -  патент 2424819 (27.07.2011)

Класс A61K31/4152  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например антипирин, фенилбутазон, сульфинпиразон

1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение -  патент 2488582 (27.07.2013)
способ лечения последствий детского церебрального паралича -  патент 2477097 (10.03.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 -  патент 2474576 (10.02.2013)
способ лечения невралгии тройничного нерва -  патент 2467719 (27.11.2012)
гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11 -гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа -  патент 2443689 (27.02.2012)
способ профилактики и комплексного лечения уролитиаза после дистанционной литотрипсии -  патент 2419427 (27.05.2011)
средство для лечения кровопотери ("спаскровь") -  патент 2416413 (20.04.2011)
производные пиразолона -  патент 2407737 (27.12.2010)
фармацевтические композиции для лечения целлюлита -  патент 2401098 (10.10.2010)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
Наверх