новая лекарственная форма n-(4-нитро-2-феноксифенил) метансульфонамида, способ ее получения и применения

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия, предназначенный для внутривенного, или внутримышечного, или местного применения, содержащий N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид и 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитол.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит воду.

3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что концентрация N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамида составляет от 25 до 100 мг/мл состава, предназначенного для инъекций.

4. Состав по одному из пп.2 и 3, отличающийся тем, что содержит воду в количестве до 15 об.%.

5. Состав по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый состав в количестве одной или многих доз заливается в ампулы или емкости для применения в виде инъекций или для приготовления жидких форм для приема через рот.

6. Состав по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый состав дополнительно содержит средства доставки и вспомогательные лекарственные средства типа средств разбавления, подслащивающих средств, ароматизаторов и стабилизирующих агентов.

7. Состав по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что упомянутый состав дополнительно содержит антиоксидант.

8. Состав по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый состав выполнен в форме лосьонов, кремов, мазей для местного применения.

9. Способ применения фармацевтического состава противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия, охарактеризованного в любом из пп.1-8, при котором состав вводят в форме инъекций, в жидкой форме через рот, или наносят на кожу в виде кремов и мазей.

10. Способ применения фармацевтического состава по п.9, отличающийся тем, что состав вводят в виде одноразовых или многоразовых инъекций в концентрации от 25 до 100 мг/мл.

11. Способ применения фармацевтического состава по п.9, отличающийся тем, что состав вводят в жидкой форме через рот в дозе 100 мг, которая назначается дважды в день, или в дозе 5 мг на 1 кг массы тела пациента в день за 2-3 приема.

12. Способ приготовления фармацевтического состава противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего действия, охарактеризованного в любом из п.1 или 2, при котором смешивают при нагревании N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид (Нимесулид) с 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитолом или N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид c 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глицитолом и с водой, и при необходимости, перемешивают.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что реакционную смесь нагревают до температуры от 30 до 70С на время до 1 ч в среде азота.

14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что реакционную смесь фильтруют при соблюдении условий асептики с получением фармацевтического состава.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фармацевтический состав в виде раствора для инъекций заливают в ампулу из янтарного стекла и закупоривают в ней.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что в соответствии с конкретным применением для приготовления жидких форм для приема через рот и педиатрических капель к отфильтрованной жидкости добавляют одно или несколько средств разбавления, подслащивающих средств, буферов, ароматизаторов, стабилизирующих агентов.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому составу. В частности данный состав содержит N-(4-Нитро-2-Феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид) с 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитолом и вводится в форме внутривенных и внутримышечных инъекций, а также в жидкой форме для приема через рот и для местного применения, а также к способу приготовления таких составов.

Ниже приводится химическая формула нимесулида, химическое название которого N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид):

Предпосылки создания изобретения

Препараты на основе нимесулида используются в качестве болеутоляющих в форме таблеток, взвеси, мазей и внутримышечных препаратов.

Плохая растворимость нимесулида в водной среде ограничивает его применение в болеутоляющих составах в форме инъекций или для приготовления составов с различными ингредиентами для применения через рот или местно. Использование в таких рецептурах масла приводит к возникновению различных проблем, например составы для инъекции не поддаются фильтрации и при внутримышечном введении вызывают боль и образуют закупорки и поэтому не пригодны и для внутривенного применения. Различные производные касторового масла при применении внутрь могут привести к анафилактической реакции и не обеспечивают быстрой помощи.

В патенте США №5688829 описано приготовление нимесулида для терапевтического применения в форме внутримышечных инъекций. В патенте описано применение целого ряда средств доставки препарата типа диметилацетамида, бензилбензоната, бензилового спирта и этилолеата в различных пропорциях, что говорит о применении более чем одного ингредиента, что, в свою очередь, требует проверок качества отдельных ингредиентов и стабилизирующих средств. Применение таких растворов для внутривенного введения ограничено определенными параметрами продукта.

Соль нимесулида, как таковая, используется нечасто, так как ее водный раствор обладает очень высокой щелочностью, характеризуемой величиной рН, и с точки зрения гомеостаза не подходит для введения в виде инъекций.

В документе WО 95/34533 описан препарат для инъекций на основе нимесулида в комплексной форме, образованной с использованием L-лизина. Применение этого препарата также имеет ограничения, поскольку, например, для достижения высокого терапевтического эффекта необходимо внутримышечно вводить большие количества или дозы этого состава, что соответствует субтерапевтическому уровню, если сравнивать с обычным внутримышечным способом введения.

Недостатки нимесулида не позволяют вводить его внутривенно, а также в форме прозрачных препаратов типа сиропов и капель.

Таким образом, существует необходимость в устойчивом анальгетике, противоспалительном, жаропонижающем препарате или растворе, который может быть отфильтрован, стерилизован обычным образом и не имеет недостатков, присущих препаратам на основе масла и его составляющих.

Описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что состав в форме, приемлемой для инъекций, в жидкой форме для приема через рот (а именно, сиропов и капель), лосьонов, кремов и мазей может быть получен при растворении N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамида (нимесулида) в 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоле.

Этот раствор в форме, приемлемой для инъекций, может традиционно вводиться внутривенно и по необходимости разными дозами в зависимости от назначений пациенту.

Этот препарат представляет собой прозрачный раствор, который устойчив, безопасен и так же эффективен, как и состав, предлагаемый в настоящее время на рынке.

Авторы изобретения также раскрыли более дешевый способ приготовления нового состава. Способ по настоящему изобретению так же прост.

В другом случае состав может быть получен при растворении N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамида (нимесулида) в смеси 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитола с водой.

В другом варианте настоящего изобретения составы могут содержать средства доставки и вспомогательные лекарственные средства типа средств разбавления, подслащивающих средств, буферов, ароматизаторов, стабилизирующих агентов и т.п.

Изобретение также относится к способу приготовления указанного терапевтического состава, который включает

- смешивание N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамида (нимесулида) с 2,5-ди-О-метил-1, 4:3,6-диангидро-D-глюцитолом при помешивании и нагреве;

- охлаждение смеси и извлечение раствора.

Растворы нимесулида можно вводить либо внутривенно, либо внутримышечно. Болеутоляющий эффект максимален в случае достаточно равномерного распределения лекарственного средства в тканях пациента, что и обуславливает терапевтический эффект после его усвоения при внутривенном или внутримышечном введении препарата. Дозировка может быть разной с различными концентрациями от 25 до 100 мг/мл, что не токсично. В соответствии с рекомендациями врачей препарат может вводиться один раз или много раз.

Состав по настоящему изобретению также подходит для применения через рот и местно. Используемый растворитель хорошо растворяется в воде, универсален и нетоксичен при соответствующем применении. Он также снижает стоимость и повышает эффективность при применении через рот.

Более того, побочные эффекты типа желудочного раздражения, которое может возникать при приеме препарата через рот, могут быть уменьшены, если состав по настоящему изобретению вводится в форме инъекции или детских капель или в жидкой форме для приема через рот с использованием соответствующих разбавителей.

Состав может быть приготовлен в виде инъекций с растворителем, готовым к применению, в ампуле с одноразовой или многоразовой дозой специально для гериатрических и педиатрических пациентов. Однако это не ограничивает его применения только для этих категорий пациентов и может назначаться любым пациентам для получения немедленного эффекта с высоким терапевтическим показателем без каких-либо ограничений к применению через рот или суппозитарно. Доза для применения людьми через рот составляет 100 мг, которая назначается дважды в день или 5 мг на 1 кг массы тела пациента в день за 2-3 приема с началом действия в течение 30-60 минут и продолжительностью действия 8-10 часов. Для местного применения изготавливается гель, содержащий карбопол и 1% спирта.

В соответствии с настоящим изобретением готовятся растворы концентрацией 25 или 100 мг/мл с антиоксидантом или без него, которые вводятся внутримышечно или внутривенно или в жидкой форме для приема через рот с максимальным пороговым уровнем снижения боли, что обеспечивает наилучшее болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Преимуществом является быстродействие препарата в тех случаях, когда время является определяющим фактором для обезболивания, снижения температуры и т.п.

Примеры даются в качестве иллюстрации изобретения и не исчерпывают всех его возможностей; на основе данного изобретения с использованием этого универсального и первоклассного растворителя могут быть приготовлены производные формы нимесулида. Растворитель легко смешивается с водой. Дозы до 100 мг/мл нимесулида и его аналогов могу быть приготовлены в 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоле. Этот же растворитель можно использовать для приготовления 1% геля.

Ниже для иллюстрации настоящего изобретения приводятся примеры, показывающие приготовление нимесулида в смеси растворителя-носителя в виде 2, 5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля с водой, которая обеспечивает получение безопасного, эффективного, экономичного, простого в приготовлении раствора для внутримышечного или внутривенного применения и для применения через рот в воде капель и сиропов.

ПРИМЕРЫ

Пример I

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, вводится нимесулид в количестве 8,10872 ммоль. Раствор непрерывно перемешивается, и его температура поддерживается на уровне 40С в течение 1 ч в среде азота. Температура реакционной смеси понижается до 25С и с помощью 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля объем препарата доводится до 100 мл. Этот раствор фильтруется с соблюдением условий асептики через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней для приготовления состава для инъекции. Прозрачный раствор может применяться для приготовления жидких форм для приема через рот и педиатрических капель путем добавления разбавителей, подслащивающих составов, буферов, ароматизаторов и стабилизирующих агентов.

Пример II

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-O-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, вводится нимесулид в количестве 32,43 ммоль. Раствор непрерывно перемешивается и промывается азотом. Смесь перемешивается при 40С в течение 45 минут. Затем смесь охлаждается до 25С и объем полученного препарата доводится до 100 мл. Этот раствор фильтруется через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней для приготовления состава для инъекции. Раствор может применяться для приготовления жидких форм для приема через рот и капель путем добавления необходимых средств доставки и вспомогательных лекарственных средств типа разбавителей, подслащивающих составов, буферов, ароматизаторов и стабилизирующих агентов.

Пример III

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, вводится нимесулид в количестве 8,1072 ммоль. Температура раствора поддерживается на уровне 60С. При непрерывном перемешивании добавляется 15 мл воды двойной перегонки, пригодной для инъекций, перемешивание продолжается. При непрерывном перемешивании до полного растворения добавляется 0,7 ммоль хлорокрезола и температура раствора доводится до комнатной. С помощью 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля объем готового препарата доводится до 100 мл. С помощью потенциометра и с использованием стеклокаломелевых электродов измеряется уровень рН раствора, величина которого составляет около 6. Раствор фильтруется с соблюдением условий асептики через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней в среде азота.

Хлорокрезол не добавляется, и путем введения необходимых разбавителей типа сахара, буферов и ароматизаторов можно приготовить педиатрические капли и жидкости для приема через рот.

Пример IV

В колбу, содержащую 50 мл 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля, при непрерывном перемешивании вводится нимесулид в количестве 16,21 ммоль. Раствор перемешивается в течение 45 минут при 60С и затем к раствору добавляется 15 мл воды двойной перегонки. При непрерывном перемешивании до полного растворения добавляется 0,7 ммоль хлорокрезола и после полного растворения температура раствора доводится до комнатной и с помощью 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоля объем готового препарата доводится до 100 мл. Раствор фильтруется с соблюдением условий асептики через миллипористый фильтр с ячейкой размером 0,2 мкм, заливается в ампулу из янтарного стекла и закупоривается в ней.

Хлорокрезол не добавляется, и путем введения необходимых разбавителей типа сахара, буферов и ароматизаторов можно приготовить педиатрические капли и жидкости для приема через рот.

Испытания раствора нимесулида в 2,5-ди-О-метил-1,4:3,6-диангидро-D-глюцитоле на устойчивость показали, что он устойчив при комнатной температуре, а также при температуре до 40С в течение 6 месяцев.

Периодические исследования устойчивости препарата приведены в табл.1

Название продукта: нимесулид

Условия хранения: 252С при относительной влажности 605%

Ускоренные исследования устойчивости препарата приведены в табл.2

Название продукта: нимесулид

Условия хранения: 402С при относительной влажности 755%

Таким образом, из приведенных примеров ясно, что растворы, приготовленные в различных концентрациях 25, 50 и 100 мг/мл, которые назначаются либо как разовые, либо как многоразовые инъекции или в виде жидкого раствора для приема через рот, очень устойчивы. Можно применять различные разбавители типа воды для получения растворов объемной концентрацией до 15%. Проверка устойчивости осуществлялась спектроскопическим способом.

Действенность препаратов на основе данного раствора испытывалась на животных, и оказалось, что эти препараты действуют гораздо быстрее, чем препараты нимесулида, принимаемые через рот.

Сранительный анализ противовоспалительного действия нового состава в форме инъекций

Описание эксперимента

В состав групп А и В входили по 6 разнополых мышей. Воспаление вводилось в лапы мышей с помощью 0,025 мл раствора, содержащего 0,05% каррагена, приготовленного в растворе с концентрацией соли 0,085%. Спустя примерно 18 ч в правой лапе наблюдались отеки. Данные получали после 18 ч исследований с помощью плетизмографии. Животным группы А внутримышечно вводили натриевую соль диклофенака из расчета 5 мг на 1 кг массы тела животного, а животным группы В вводили новый состав нимесулида из расчета 8 мг на 1 кг массы тела животного. Спустя 21 ч с помощью плетизмографии измеряли объем лап.

В табл.I приводятся данные измерений.

Заключение: из рассмотренного выше эксперимента видно, что болеутоляющее действие нового состава не уступает, а в некоторых случаях даже превосходит болеутоляющее действие, оказываемое натриевой солью диклофенака.

Сранительный анализ противовоспалительного действия нового состава в форме геля

Состав А) Гель нимесулида (10 мг/г)

Состав В) нимесулид (10 мг/г) + метилсалицилат + ментол + капсацин

Описание эксперимента

Эксперимент проводился на разнополых крысах и морских свинках. Отеки вызывали с помощью каррагена. Животных подвергали анестезии с помощью пентобарбитона и местно за 30 минут до заражения каррагеном на правую лапу наносился состав А (гель нового состава) и состав В (гель, доступный на рынке) (100 мг на животное). Острый отек на правых задних лапах крыс вызывался путем инъекции 0,1 мл свежеприготовленного раствора, содержащего 1% каррагена. В левые контрольные лапы вводился 0,1 мл солевого раствора. Объем лап измерялся с помощью плетизмографии через 30, 60, 120, 180 и 240 минут после заражения каррагеном. Величина воспаления выражалась в виде относительных изменений объема лапы.

Результаты противовоспалительной активности приведены в табл.II

Карраген вызывает значительное увеличение объема лап контрольной группы. Применение составов А и В приводило к значительному уменьшению объема лап в сравнении со значениями этого показателя в контрольной группе.

Как явствует из результатов эксперимента, противовоспалительное действие обоих составов сравнимо при отеках, вызванных введением каррагена, однако в отличие от группы А (новый состав) в группе В (состав капсиацина) наблюдалось раздражение, эритема и отек. Эксперименты, выполненные на добровольцах, показали такой же эффект, характеризующийся раздражением и эритемой в группе, обрабатываемой составом В в отличие от группы, на которой испытывался состав А (новый препарат), применение которого не вызывало никаких эффектов.

Исследования раздражения кожи

На спинках морских свинок сбривались волосы на площади 4 см² и дважды в день в течение 7 дней на это место накладывался гель из препаратов А и В. Ниже показана бальная шкала чувствительности и реакции.

0 - нет реакции;

0,5 - слабая, бляшечная эритема;

1 - слабая, но сливная или умеренная, но бляшечная эритема;

2 - умеренная эритема;

3 - сильная эритема с отеком или без него.

Влияние нового состава и состава, доступного на рынке, на раздражение кожи приведены в табл.III

Результаты

У животных группы В наблюдалось раздражение со стороны нанесения препарата, содержащего капсациан, в то время как у животных группы А, на которых испытывался новый состав, раздражения не наблюдалось. Применение состава В вызывало сильное покраснение и эритему. Из-за такой реакции эксперимент был прекращен на 6-й день.

Клиничекие исследования

На тыльной стороне руки десяти мужчин-добровольцев испытывалось действие препаратов А и В, которое оценивалось по величине раздражения и покраснения.

Результаты

Все полученные в результате экспериментов данные указывают на очевидное преимущество состава по настоящему изобретению в сравнении с применяемыми в настоящее время составами.