церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство "ноотрил" в таблетках, покрытых оболочкой
Классы МПК: | A61K31/4015 с оксогруппами, непосредственно присоединенными к гетероциклическому кольцу, например пирацетам, этосуксимид A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия |
Автор(ы): | Мазур Иван Антонович (UA), Стец Виталий Романович (UA), Волошин Николай Анатольевич (UA), Беленичев Игорь Федорович (UA), Моряк Зинаида Брониславовна (UA), Грошевой Тарас Андреевич (UA), Кучеренко Людмила Ивановна (UA), Сидорова Ирина Владимировна (UA) |
Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (UA) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-02-14 публикация патента:
20.03.2005 |
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к ноотропным, церебропротекторным лекарственным средствам в форме таблеток. Изобретение заключается в том, что таблетки лекарственного средства содержат активные ингредиенты - тиотриазолин и пирацетам и вспомогательные ингредиенты для формирования ядра и нанесения на него оболочки. Изобретение обеспечивает повышение скорости и силу влияния лекарственного средства на улучшение кровоснабжения головного мозга, расширяет спектр его фармакологического действия и исключает негативные побочные действия. 6 табл.
Формула изобретения
Церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство в таблетках, покрытых оболочкой, содержащее активный ингредиент - тиотриазолин и вспомогательные ингредиенты для формирования таблетки - ядра и нанесения на него оболочки, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит пирацетам при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Пирацетам 53,6-59
Тиотриазолин 13,3-14,7
Вспомогательные ингредиенты Остальное
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии, а именно к ноотропным, церебропротекторным лекарственным средствам.
Известно ноотропное лекарственное средство в таблетках “Пирацетам”, регистрационный №95/174/6/82/624/24 от 29.09.95 г. (Лекарственные препараты Украины 1999-2000 г., 2 том, стр.303-306). Пирацетам оказывает положительное влияние на обменные процессы, кровоснабжение и биоэнергетические процессы мозга.
Недостатками этого лекарственного средства являются: он не обладает антиоксидантным действием, фармакологическое действие проявляется только через час, а также побочное действие - обострение коронарной недостаточности и возникновение диспептических явлений.
Известно лекарственное средство “Тиотриазолин” в таблетках, регистрационный №94/85/4 (Лекарственные препараты Украины - Киев, 1995 г.. Фармацевтический журнал №4 - стр.43). Таблетки “Тиотриазолина” содержат в качестве активного ингредиента тиотриазолин.
Тиотриазолин обладает антиоксидантным, гепатопротекторным, кардиотоническим, анаболическим, противоишемическим, мембраностабилизирующим, иммуномодулирующим, халатостимулирующим, ранозаживляющим, противовирусным и др. действиями.
Недостатком тиотриазолина, как и пирацетама, является замедленное фармакологическое действие.
Таблетки тиотриазолина принимаем за прототип.
В основу изобретения поставлена задача разработки лекарственного средства, обладающего церебропротекторным, ноотропным, антиоксидантным действием.
Решение поставленной задачи обеспечивает создание комбинированного лекарственного средства “Ноотрил” в виде таблеток, содержащих триазолин с пирацетамом.
Состав таблетки “Ноотрил”, покрытой оболочкой, мас. г ±5%:
Тиотриазолина 0,05 (~14% массы)
Пирацетама 0,2 (~56% массы)
Вспомогательных ингредиентов:
(микрокристаллическая целлюлоза,
поливинилпирролидон низкомолекулярный,
метилцеллюлоза или оксиметилцеллюлоза,
кислота стеариновая или магния стеарат,
полиэтиленоксид 400) 0,106 (~30% массы)
Фармакологические преимущества лекарственного средства по изобретению обусловлены взаимопотенцирующим действием тиотриазолина, оказывающего антиоксидантное и церебропротекторное действие, и пирацетама, обладающего ноотропным действием, что наряду с метаболическим механизмом регулирования кровоснабжения способствует возникновению нервного механизма его регуляции, повышает скорость и силу влияния лекарственного средства на улучшение кровоснабжения головного мозга.
При этом лекарственное средство по изобретению не только сохраняет, но и расширяет спектр фармакологического действия, присущего тиотриазолину, и исключает обострение коронарной недостаточности и диспептических явлений, возможных при использовании пирацетама.
Сущность предлагаемого изобретения поясняется нижеприведенными результатами фармакологических испытаний.
Исследования ноотропного и церебропротекторного действия лекарственного средства “Ноотрил” в таблетках проводили на 285 белых крысах линии Вистар массой 180-200 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии АМН Украины.
Оценка ноотропного действия
Для оценки ноотропного действия использовали методику условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением в качестве амнезирующего фактора электрошока и скополамина.
С этой целью животное помещали в светлый отсек двухкамерной установки и регистрировали латентное время захода в темный отсек камеры, где крыса получала удар током через электродный пол (обучение).
Опытные группы животных за 60 минут до обучения получали во внутрь исследуемые препараты - тиотриазолин в дозе 50 мг/кг, пирацетам - 200 мг/кг, ноотрил - 250 мг/кг в пересчете на содержание активных ингредиентов.
Непосредственно после обучения амнезию вызывали электрошоком (110 В, 50 Гц, 500 ма). А другая группа крыс получала инъекцию скополамина (2,5 мг/кг). Сохранность воспроизведения рефлекса осуществляли через 24 часа после обучения.
Исследования показали, что электрошок и скополамин вызывают забывание навыка у животных при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения (таблицы 1 и 2). Предварительное введение тиотриазолина, пирацетама или ноотрила опытным животным и последующее применение амнестических факторов вызывало значительное увеличение латентного времени рефлекса, т.е. сохранение навыка обучения по сравнению с контрольными животными.
Наиболее эффективным было предварительное введение “Ноотрила”, что почти в 2 раза увеличило время сохранения навыка обучения при вызывании амнезии скополамином и более чем в 3 раза увеличило время сохранения навыка при вызывании амнезии с электрошоком (таблицы 1 и 2).
Оценка церебропротекторного действия.
Церебропротекторные свойства ноотрила изучали на двух моделях экспериментального инсульта у крыс.
Первая - ишемию мозга вызывали билатеральной перевязкой общих сонных артерий.
Вторая - вызывали геморрагическое повреждение головного мозга путем введения аутокрови в область внутренней капсулы.
Исследование проводили под нембуталовым наркозом (40 мг/кг). Препараты вводили ежедневно в течение 18 дней после операции перорально, в дозах: тиотриазолин 50 мг/кг, пирацетам - 200 мг/кг, ноотрил - 250 мг/кг. Забой животных проводили на 4-е и 18-е сутки эксперимента под нембуталовым наркозом, для исследования использовали кровь и ткани головного мозга. О церебропротекторном действии препаратов судили по снижению гиперферментемии церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) в плазме крови и по снижению накопления в тканях мозга конечного продукта свободнорадикального окисления малонового диальдегида (МДА), а также по интегральному показателю - проценту выживаемости животных в условиях экспериментального острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).
Применение “Ноотрила” оказывало значительное церебропротективное действие при экспериментальном ОНМК, о чем свидетельствовало снижение уровня МДА в ишемизированных тканях головного мозга и гиперферментемии в плазме крови в различные сроки эксперимента.
Так, при билатеральной перевязке общих сонных артерий на 4-е сутки эксперимента “Ноотрил” снижает содержание МДА на 52,3%, а антиоксидантный препарат тиотриазолин на 38,1%. В эти же сроки наблюдения “Ноотрил” снижал гиперферментемию ВВ-КФК на 55,1%, тиотриазолин на 47,6%, пирацетам на 17,5% соответственно (табл. 3).
На модели геморрагического инсульта “Ноотрил” снижал МДА на 35,1%, ВВ-КФК на 48,8%, чем превосходил по действию тиотриазолин и пирацетам (таблица 4).
Результатом подобного действия ноотрила было увеличение выживаемости животных в условиях эксперимента ОНМК.
Так, на 4-е сутки ишемического инсульта выживаемость животных при назначении “Ноотрила” была 88,8%, на 18-е сутки этой же модели - 77,7%, что существенно превышало подобные показатели тиотриазолина и пирацетама (таблица 5).
В условиях геморрагической модели инсульта выживаемость животных при назначении “Ноотрила” составляла 83,0%, пирацетама - 50,0% и тиотриазолина - 33,3% (таблица 6).
Таким образом лекарственное средство по изобретению таблетки “Ноотрил”, покрытые оболочкой, обладает выраженными ноотропным, церебропротекторным, антиоксидантным эффектами, по силе фармакотерапевтического действия превосходит отдельно взятые пирацетам и тиотриазолин, относится к относительно безвредным средствам, обладает слабо выраженной видовой чувствительностью, не кумулируется в организме и может найти широкое применение в медицинской практике.
Острая токсичность ноотрила при пероральном введении крысам составляет 32600 мг/кг.
Таблица 1 Влияние препаратов на амнезию УРПИ, вызванную скополамином. | ||
Препарат | Доза мг/кг | Латентное время рефлекса при воспроизведении УРПИ, сек |
Контроль без амнезии | - | 118,6±16,5 |
Контроль с амнезией (скополамин) | 2,5 | 47,2±8,7 |
Пирацетам | 200 | 56,7±9,1 |
Тиотриазолин | 50 | 60,8±9,7 |
Ноотрил | 250 | 82,6±8,8* |
* р<0,05 по отношению к контролю с амнезией.
Таблица 2 Влияние препаратов на амнезию УРПИ, вызванную электрошоком. | ||
Препарат | Доза мг/кг | Латентное время рефлекса при воспроизведении УРПИ, сек |
Контроль без амнезии | - | 97,2±7,6 |
Контроль с амнезией (электрошок) | 2,5 | 16,8±1,0 |
Пирацетам | 200 | 21,6±2,3 |
Тиотриазолин | 50 | 37,3±4,7* |
Ноотрил | 250 | 58,6±4,4* |
* р<0,05 по отношению к контролю с амнезией.
Таблица 3 Активность церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) в сыворотке крови и содержание малонового диальдегида (МДА) в тканях головного мозга экспериментальных животных на 4 и 18 сутки наблюдения после билатеральной перевязки общих сонных артерий. | |||||
№№ | Группа животных | Уровень ВВ-КФК (ммоль/л/час) по срокам наблюдения | МДА (мкмоль/г ткани) | ||
4-е сутки | 18-е сутки | 4-е сутки | 18-е сутки | ||
1. | Контроль | 0,107±0,005 | 0,048±0,007 | 1,26±0,07 | 0,68±0,02 |
2. | Пирацетам | 0,088±0,003 | 0,046±0,006 | 0,81±0,08* | 0,64±0,05 |
3. | Тиотриазолин | 0,056±0,002 | 0,044±0,003 | 0,78±0,05* | 0,60±0,07 |
4. | Ноотрил | 0,048±0,004 | 0,041±0,002 | 0,60±0,02* | 0,50±0,02* |
5. | Интактные животные | 0,042±0,006 | 0,042±0,006 | 0,62±0,07 | 0,62±0,07 |
* р<0,05 по отношению к контролю с амнезией.
Таблица 4 Активность церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) в сыворотке крови и содержание малонового диальдегида (МДА) в тканях головного мозга экспериментальных животных на 4 сутки наблюдения после введения аутокрови в область внутренней капсулы головного мозга. | |||
№ | Группа животных | Уровень ВВ-КФК (ммоль/л/час) | МДА (мкмоль/г ткани) |
1. | Контроль | 0,090±0,004 | 0,94±0,04 |
2. | Пирацетам | 0,070±0,003* | 0,74±0,05* |
3. | Тиотриазолин | 0,051±0,002* | 0,70±0,06* |
4. | Ноотрил | 0,046±0,005* | 0,63±0,07* |
5. | Интактные животные | 0,042±0,006 | 0,61±0,05 |
* р<0,05 по отношению к контролю.
Таблица 5 Динамика выживаемости животных после двухсторонней перевязки общих сонных артерий и введения изучаемых препаратов. | ||||
№ | Группа животных | Всего животных | Количество крыс, которые выжили по суткам наблюдения, в скобках % | |
4-е сутки | 18-е сутки | |||
1. | Контроль | 9 | 3(33) | 1(11) |
2. | Пирацетам | 9 | 5*(55) | 3*(33) |
3. | Тиотриазолин | 9 | 6*(67) | 5*(55) |
4. | Ноотрил | 9 | 8*(89) | 7*(78) |
5. | Интактные животные | 9 | 9(100) | 9(100) |
*р<0,05 по отношению к контролю.
Таблица 6. Динамика выживаемости животных по суткам наблюдения после введения аутокрови в область внутренней капсулы головного мозга и введения изучаемых препаратов. | ||||||||||
№ | Группа животных | Всего животных | Количество выживших крыс по суткам наблюдения, в скобках % | |||||||
1 | 2 | 3 | 4 | |||||||
1. | Контроль | 6 | 4 (66,6) | 2(33) | 2 (33) | 1(16) | ||||
2. | Пирацетам | 6 | 5 (83) | 4 (66,6) | 3 (50) | 3*(50) | ||||
3. | Тиотриазолин | 6 | 5 (83) | 3 (50) | 2 (33) | 2 (33) | ||||
4. | Ноотрил | 6 | 5 (83) | 5 (83) | 5 (83) | 5 (83) | ||||
5. | Интактные животные | 6 | 6 (100) | 6 (100) | 6 (100) | 6 (100) |
*р<0,05 по отношению к контролю.
Класс A61K31/4015 с оксогруппами, непосредственно присоединенными к гетероциклическому кольцу, например пирацетам, этосуксимид
Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия