производные индола

Формула изобретения

1. Производные индола формулы I

в которой R¹ представляет собой фенильный радикал, замещенный или незамещенный R² и/или R⁴ ;

R², R⁴ R⁵, R⁶ в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Hal;

R³ представляет собой фенильный радикал, незамещенный или замещенный R⁵ и/или R⁶ или представляет собой Het²,

Het² представляет собой 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил;

Hal представляет собой F, Cl, Вr или I,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой L представляет собой Сl, Вr, I или свободную или реакционноспособную функционально модифицированную группу ОН,

R³ имеет значение, указанное в п.1,

подвергают реакции с соединением формулы III

в которой R¹ имеет значение, указанное в п.1, и при необходимости полученное основание формулы I переводят в одну из его солей, обрабатывая кислотой.

3. Соединения формулы I по п.1, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты, проявляющие сродство к рецепторам 5-НТ_2A .

4. Фармацевтический препарат, проявляющий сродство к рецепторам 5-НТ_2A, включающий по меньшей мере одно соединение по п.1 и необязательно носители и/или эксципиенты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹ представляет собой фенильный радикал, замещенный или незамещенный R² и/или R ⁴

или представляет собой Het¹,

R ², R⁴

R⁵, R⁶ в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Hal, A, CA, ОН, CN или ацил,

R³ представляет собой фенильный радикал, незамещенный или замещенный R⁵ и/или R⁶ или представляет собой Het¹,

Het¹ представляет собой моно- или биядерную ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной Hal, A, OA или ОН и содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатомов, таких как азот, кислород и сера,

Het² представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной, или моно- или дизамещенной Hal, A, ОА и содержит один или два одинаковых или различных гетероатомов, таких как азот, кислород или сера,

А представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Изобретение основывалось на цели открытия новых соединения, имеющих ценные качества, в частности соединений, которые могут применяться в получении лекарственных препаратов.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты имеют ценные фармакологические свойства, и кроме того, хорошую толерантность, так как они оказывают влияние на центральную нервную систему. Соединения имеют сильное сродство с рецепторами 5-НТ_2А; более того, они проявляют свойства антагонистов по отношению к рецепторам 5-НТ_2А.

Для определения in vitro сродства к рецепторам 5-НТ_2А можно применять, например, тест, приведенный ниже (Пример А1). Рецепторы 5-НТ _2А подвергали действию как [³Н]кетансерина (вещества, известного своим сродством к рецептору), так и тестируемого соединения. Снижение в сродстве [³H]кетансерина к рецептору является признаком сродства тестируемого вещества к рецептору 5-НТ _2А. Определение проводили аналогично описанному у J.E. Leysen и др., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 или как также описано в, например, EF 0320983.

Эффективность соединений по изобретению в качестве антагонистов рецепторов 5-НТ_2А можно измерить in vitro аналогично W. Feniuk и др., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, в: The Peripheral Actions of S-Hydroxytryptamine, ред. Fozard JR, Oxford - University Press, - New York, 1989, стр.110. Так, сокращаемость хвостовой артерии крысы, вызванная 5-гидрокситриптамином, опосредуется рецепторами 5-НТ_2А. Для системы тестирования срезы сосудов, полученные из брюшной хвостовой артерии крыс, подвергали вспрыскиванию насыщенным кислородом раствором в ванночке для органов. При введении возрастающих концентраций 5-гидрокситриптамина в раствор получали ответ на возрастающую концентрацию 5-НТ. Затем в ванночку добавляли тестируемое соединение в соответствующей концентрации и вторую кривую концентрации измеряли для 5-НТ. Мерой антагонистических свойств к рецептору 5-HT_2А in vitro служила сила тестируемого соединения в связи с концентрационной кривой 5-НТ-индуцированных концентраций по отношению к высоким концентрациям 5-НТ.

Антагонистические свойства по отношению к 5-НТ_2А можно определить in vivo согласно M.D. Serdar и др., Psychopharmacology, 1996. 128: 198-205.

Другие соединения, которые подобным образом проявляют антагонистическое действие по отношению к 5-НТ_2А, описаны, например, в ЕР 0320983.

Подобные производные пиперазина, имеющие антиаритмические свойства, описаны, например, в ЕР 0431945. Другие производные индолкарбонила, имеющие свойства анальгетиков, описаны в ЕР 0599240. ЕР 0624584 описывает производные пиперазина в качестве ингибиторов камодолина [sic]. Соединения по изобретению следует рассматривать как более узкое изобретение относительно последнего документа. WO 99/11641 описывает производные фенилиндола, имеющие антагонистические свойства по сравнению с 5-НТ₂.

Соединения формулы I, таким образом, применимы как в человеческой, так и в ветеринарной медицине для лечения функциональных расстройств центральной нервной системы, а также воспаления. Их можно применять для профилактики и для контроля над осложнениями церебральных инфарктов (церебральной апоплексии), таких как удар и церебральные ишемии, и для лечения экстрапирамидных двигательных побочных эффектов нейролептиков, а также болезни Паркинсона, для острой и симптоматической терапии болезни Альцгеймера и лечения амиотропического латерального склероза. Таким образом, они пригодны в качестве терапевтиков при лечении травм головного и спинного мозга. В частности, они пригодны в качестве фармацевтических активных соединений для транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотиков, нейролептиков, противогипертонических препаратов и/или для позитивного влияния на маниакальное поведение (навязчиво-маниакальные расстройства, НМР (OCD); например, WO 9524194), состояний тревоги, а также физиологических изменений, сопутствующих состояниям тревоги, например тахикардии, дрожи или потовыделения (например, ЕР 319962), припадков паники, психозов, шизофрении, анорексии, бредовых наваждений, агорафобии, мигрени, болезни Альцгеймера, расстройств сна, а также апнои, запаздывающей дискинезии, расстройства обучения, возрастных расстройств памяти, расстройств питания, таких как булимия, наркотических зависимостей, таких как, например, алкогольная, опиатная, никотиновая, зависимость от психостимуляторов, таких как, например, кокаин или амфетамины (например, US 6004980), сексуальных функциональных расстройств, болевых состояний всех типов и фибромиаглии (например, WO 9946245).

Соединения формулы I пригодны для лечения экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПБ (EPS)) при терапии нейролептическими препаратами. ЭПБ (EPS) отличается паркинсоноподобными синдромами, акатизией и дистоническими реакциями (например, ЕР 337136). Далее, они пригодны для лечения нервной анорексии, ангины, феномена Рейнауда, коронарных спазмов сосудов, при профилактики мигрени (например, ЕР 208235), боли и невралгии (например, ЕР 320983), для лечения синдрома Ретта с аутистическими чертами, синдрома Аспрегера или аутизма и аутистических расстройств, при состояниях дефицита концентрации, состояниях гиперактивности с умственной недоразвитостью и состояниями стереотипичного поведения (например, WO 9524194).

Дополнительно, они пригодны для лечения эндокринных расстройств, таких как гиперпролактинаемия, более того, вазоплазмоз, тромботических расстройств (например, WO 9946245), гипертонии и желудочно-кишечных расстройств.

Более того, они пригодны для лечения сердечно-сосудистых расстройств, а также для экстрапирамидных симптомов, как описано в WO 99/11641 на стр.2, строки 24-30.

Соединения по изобретению, более того, пригодны для снижения внутриглазного давления и для лечения глаукомы. Они также пригодны для профилактики и лечения у животных симптомов интоксикации при приеме эрговалина. Соединения, более того, пригодны для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы (WO 99/11641, стр.3, строки 14-15).

Соединения по изобретению также можно применять совместно с другими активными соединениями при лечении шизофрении. Возможными другими активными соединениями являются соединения, упомянутые в WO 99/11641 на стр.13, строчки 20-26.

Более того, их можно применять в качестве промежуточных продуктов для получения других фармацевтически активных соединений.

Изобретение относится к производным N-(индолкарбонил)-пиперазина формулы I и к их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Изобретение также относится к сольватам, например, гидратам или алкоголятам этих соединений.

Изобретение соответственно относится к соединениям формулы I и способу получения соединений формулы I по п.1 формулы изобретения.

Способ получения соединений формулы I по п.1 формулы изобретения, отличающийся тем, что

а) соединение формулы II

в которой L представляет собой Сl, Вr, I или свободную или реактивно функционально модифицированную группу ОН, и R ³, имеет значение, указанное в п.1 формулы изобретения, подвергают реакции с соединением формулы III

в которой R¹ имеет значение, указанное в п.1 формулы изобретения,

или

b) соединение формулы IV

в которой R³ имеет значение, указанное в п.1 формулы изобретения,

подвергают реакции с соединением формулы V

в которой L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реактивно модифицированную группу ОН, a R¹ имеет значение, указанное в п.1 формулы изобретения,

или

с) при необходимости одни из радикалов R¹ и/или R ³ переводят в другой радикал R¹ и/или R ³ отщеплением, например, группы ОА с образованием группы ОН и/или переводом группы СНО в группу CN,

и/или полученное основание формулы I переводят в одну из его солей, обрабатывая кислотой.

Изобретение также относится к соединениям формулы I по п.1 формулы изобретения и их физиологически приемлемым солям и сольватам в качестве лекарственных препаратов.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I по п.1 формулы изобретения, а также их физиологически приемлемым солям и сольватам в качестве лекарственных препаратов, имеющих антагонистическое действие по отношению к рецепторам 5-НТ_2А.

Изобретение также относится к соединениям формулы I, к их энантиомерам, диастереомерам, а также к их солям.

Для всех радикалов, которые встречаются несколько раз, таких как, например, А или Hal, верным является то, что их значения независимы друг от друга.

Радикал А представляет собой алкил и имеет от 1 до 6 предпочтительно 1, 2, 3 или 4, в частности, 1 или 2, С атомов. Такими образом, алкил, в частности, представляет собой метил, более того этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сек-бутил или трет-бутил. Более того, также пентил, 1-, 2-или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3- диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Ацил предпочтительно имеет 1-6 С атомов и представляет собой, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, более того, трифтороацетил.

Алкилен представляет собой пропилен, бутилен или пентилен. ОА представляет собой предпочтительно этокси, более того, также этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, сек-бутокси или терт-бутокси.

Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, в частности, фтор или хлор.

R¹ представляет собой незамещенный, предпочтительно - как указано - монозамещенный фенил, особенно предпочтительно фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-терт-бутилфенил, о-, м- или п-трифторометилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-трифторометоксифенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил.. о-.. м- или п-фторофенил, о-, - м- или п-бромофенил, о-, м- или п-хлорофенил, о-, м- или п-дифторометоксифенил, о-, м- или п-фторометоксифенил, более того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромофенил, 2-хлоро-3-метил-, 2-хлоро-4-метил-, 2-хлоро-5-метил-, 2-хлоро-6-метил-, 2-метил-3-хлоро-, 2-метил-4-хлоро-, 2-метил-5-хлоро-, 2-метил-6-хлоро-, 3-хлоро-4-метил-, 3-хлоро-5-метил- или 3-метил-4-хлорофенил 2-бромо-3-метил-, 2-бромо-4-метил-, 2-бромо-5-метил, 2-бромо-6-метил-, 2-метил-3-бромо-, 2-мeтил-4-бромо-, 2-меэтил-5-бромо-, 2-метил-6-бромо-, 3-бромо-4-метил-, 3-бромо-5-метил- или 3-метил-4-бромофенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорофенил, 2,4,6-три-терт-бутилфенил, более того, предпочтительно 2-нитро-4-трифторомтилфенил, 3,5-дитрифторометилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорофенил, 2-фторо-5- или 4-фторо-3-трифторометилфенил, 4-хлоро-2- или 4-хлоро-3-трифторометил-, 2-хлоро-4- или 2-хлоро-5-трифторометилфенил, 4-бромо-2- или 4-бромо-3-трифторометилфенил, п-йодофенил, 2-нитро-4-метоксифенил, 2,5-диметокси-4-нитрофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4-лиметил-3-нитрофенил, 4-фторо-3-хлорофенил, 4-фторо-3,5-диметилфенил, 2-фторо-4-бромофенил, 2,5-дифторо-4-бромофенил, 2,4-дихлоро-5-метилфенил, 3-бромо-6-метоксифенил, 3-хлоро-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил.

R ¹ также представляет собой Het¹.

Het ¹ представляет собой предпочтительно 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2,4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2, 3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4-Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или п-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-квинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изоквинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-квиназолинил.

R¹ представляет собой особенно предпочтительно фенил, п-хлорофенил, п-фторофенил, тиофен-2-ил, 5-хлоротиофен-2-ил, 2, 5-дихлоротиофен-3-ил и 2- или 3-фурил.

R³ представляет собой предпочтительно незамещенный, предпочтительно - как указано - монозамещенный фенил, особенно предпочтительно фенил, о-, м- или п-толил, о-, м-или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-терт-бутилфенил, о-, м- или п-трифторометилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, и-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-трифторометоксифенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторофенил, о-, м- или п-бромофенил, о-, м- или п-хлорофенил, о-, м- или п-дифторометоксифенил, о-, м- или п-фторометоксифенил, более того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, -3,4- или 3,5-дибромофенил, 2-хлоро-3-метил-, 2-хлоро-4-метил-, 2-хлоро-5-метил-, 2-хлоро-6-метил-, 2-метил-3-хлоро-, 2-метил-4-хлоро-, 2-метил-5-хлоро-, 2-метил-6-хлоро-, 3-хлоро-4-метил-, 3-хлоро-5-метил- или 3-метил-4-хлорофенил, 2-бромо-3-метил-, 2-бромо-4-метил-, 2-бромо-5-метил-, 2-бромо-6-метил, 2-метил-3-бромо-, 2-метил-4-бромо-, 2-метил-5-бромо-, 2-метил-6-бромо-, 3-бромо-4-метил-, 3-бромо-5-метил- или 3-метил-4-бромофенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорофенил, -2,4,6-три-терт-бутилфенил, более того, предпочтительно 2-нитро-4-трифторометилфенил, 3,5-ди-трифторометилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорофенил, 2-фторо-5- или 4-фторо-3-трифторометилфенил, 4-хлоро-2- или 4-хлоро-3-трифторо-метил-, 2-хлоро-4- или 2-хлоро-5-трифторометилфенил, 4-бромо-2- или 4-бромо-3-трифторометилфенил, п-йодофенил, 2-нитро-4-метоксифенил, 2,5-диметокси-4-нитрофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4-диметил-3-нитрофенил, 4-фторо-3-хлорофенил, 4-фторо-3,5-диметилфенил, 2-фторо-4-бромофенил, 2,5-ди-фторо-4-бромофенил, 2,4-дихлоро-5-метилфенил, 3-бромо-6-метоксифенил, 3-хлоро-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил.

R ³ также представляет собой Het².

Het ² представляет собой предпочтительно 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2,4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5- оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил-, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5-или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил,

R³ представляет собой особенно предпочтительно фенил, п-хлорофенил, п-фторофенил, тиофен-2-ил, 5-хлоротиофен-2-ил, 2,5-дихлоротиофен-3-ил и 2- или 3-фурил.

R², R⁴, R⁵, R⁶ представляют собой в каждом случае независимо друг от друга предпочтительно Н, Hal, алкил, имеющий 1-6 С атомов, алкокси, имеющую 1-6 С атомов или гидроксид, особенно предпочтительно Н, Hal или алкил, имеющий 1-4 С атомов.

Соответственно, изобретение относится, в частности, к тем соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить следующими подформулами Ia-Ig, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не указанные более детально, имеют значения, указанные в формуле I, но в которых

в Ia R¹ представляет собой фенил;

в Ib R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal;

в Ic R¹ представляет собой фенил, который монозамещен Hal, или Het ¹;

в Id R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het¹;

в Ie R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het¹,

Het¹ представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая незамещена или моно- или дизамещена Hal или а и содержит один или два одинаковых или различных гетероатомов, таких как азот, кислород или сера;

в If R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het¹ ,

Het¹ представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая незамещена или моно- или дизамещена Hal или А и содержит один или два одинаковых или различных гетероатомов, таких как азот, кислород или сера,

R³ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het ²;

в Ig R¹ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het¹,

Het ¹ представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, незамещенную, моно- или дизамещенную Hal или А содержит один или более одинаковых или различных гетероатомов, таких как азот, кислород и сера,

R³ представляет собой фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het ²,

Het² представляет собой ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая моно- или дизамещена Hal или А и содержит гетероатом, такой как азот, кислород или сера.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, в других случаях получают по методам, известным сами по себе, таких как описанные в литературе (например, стандартные работы, такие как Houbeн-Weyl, Metoden der Organischen Chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Willey & Sons. Inc., New York), а именно при таких условиях реакций, которые известны и подходят для упомянутых реакций. В этом случае также можно применять варианты, известные сами по себе, но не упомянутые здесь более детально.

При желании, исходные вещества для способа по изобретению также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а непосредственно подвергают дальнейшим реакциям для получения соединений формулы I. С другой стороны, возможно постадийное проведение реакции.

В соединениях формулы II и V, радикал L представляет собой предпочтительно Cl или Br; тем не менее, он также может представлять собой I, ОН или в другом случае предпочтительно реактивно функционально модифицированную группу ОН, в частности алкилсульфонилокси, имеющую 1-6 (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилоксиокси, имеющую 6-10 С атомов (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталенсульфонилокси) или в другом случае трихлорометокси, алкокси, такую как, например, метокси, этокси, пропокси или бутокси, более того, также фенокси.

Соединения формулы I можно предпочтительно получить реакцией соединений формулы II с соединениями формулы III. Как правило, исходные вещества формул II и III известны; неизвестные соединения формул II и III легко можно получить аналогично известным соединениям.

Реакция соединений II и III проходит по способам, таким как известные из литературы, для алкилирования или ацилирования аминов. Тем не менее, также можно проводить реакцию соединений в присутствии безразличного растворителя. Подходящими растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие как ацетон, бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, N-бутанол [sic]; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил, и, при необходимости, также смеси этих растворителей друг с другом или водой. Может быть желательным добавление кислотно-связывающего агента, например, гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно калия, натрия или кальция, или прибавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиламин, пиридин или квинолин или избытка производного пиперазина формулы II. В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции приблизительно от 0 до 150, обычно между 20 и 130.

Дополнительно, соединения формулы I можно получить реакцией аминов формулы IV с компонентом формулы V, включающим радикал R¹.

Как правило, упомянутые компоненты известны либо их можно получить по известным способам, как уже было описано.

Полученное основание формулы I можно перевести в кислотно-аддитивные соли, используя кислоту. Подходящими для этой реакции кислотами являются те, которые дают физиологически приемлемые соли. Можно использовать неорганические кислоты, например, серную кислоту, гидрогалогеновые кислоты, такие как соляную кислоту или бромоводородную кислоту, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, азотную кислоту, сульфаминовую кислоту, далее, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, сукциновая кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталенмоно- или дисульфоновые кислоты и лаурилсерная кислота.

Свободные основания формулы 1 можно, при желании, освободить от их солей, обрабатывая сильными основаниями, такими как гидроксид калия или натрия, или карбонат калия или натрия, если никаких дополнительных кислотных групп в молекуле не присутствует. В случаях, если и соединения формулы I имеют свободные кислотные группы, образование солей можно достичь подобным образом обрабатывая основаниями. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов или органические основания в виде первичных, вторичных или третичных аминов.

Более того, изобретение относится к лекарственным препаратам по изобретению, имеющим антагонистическое действие на рецепторы 5-НТ_2А, для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, расстройств питания, таких как булимия, нервная анорексия, предменструального синдрома и/или для позитивного влияния на маниакальное поведение (навязчиво-маниакальное расстройство, НМР (OCD)).

Изобретение также относится к фармацевтическому препарату, включающему по меньшей мере один лекарственный препарат по изобретению, а также, при необходимости, носители и/или эксципиенты и, при необходимости, другие активные соединения.

В этом случае лекарственные препараты также можно дозировать совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, при необходимости, в комбинации с одним или более другими активными соединениями.

Более того, изобретение относится к применению соединений по изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для получения лекарственного препарата, имеющего антагонистическое действие на рецепторы 5-НТ_2А.

Изобретение также относится к применению соединений по изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для получения лекарственного препарата, имеющего антагонистическое действие на рецепторы 5-НТ_2А , для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгенмера, болезни Хантингтона, расстройств питания, таких как булимия, нервная анорексия, пременструального синдрома и/или для позитивного влияния на маниакальное поведение (навязчиво-маниакальное расстройство, НМР (OCD)).

Фармацевтические препараты можно применять как лекарственные препараты в человеческой и ветеринарной медицине. Пригодными веществами-носителями являются органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального) или парентерального применения или местного нанесения и не вступающие в реакцию с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или петролейное желе. Для энтерального применения используют, в частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории, для парентерального применения предпочтительны масляные или водные растворы, более того, суспензии, эмульсии и импланты, для местного нанесения применяются мази, кремы и порошки. Новые соединения также можно лиофилизировать, и полученные лиофилизаты можно применять, например, для получения инъекционных препаратов.

Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или содержать эксципиенты, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие агенты, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. Они могут, при желании, также содержать одно или более дополнительных активных соединений, например, один или более витаминов.

В этом случае вещества по изобретению как правило, назначают аналогично известным препаратам, предпочтительно в дозах от приблизительно 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозирования. Дневная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 250 мг/кг, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

В этом случае, вещества по изобретению как правило, назначают предпочтительно в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в частности от 5 до 100 мг на единицу дозирования. Дневная доза предпочтительно составляет от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Конкретная доза для каждого отдельного пациента, тем не менее, зависит от различных факторов, например эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и графика приема, от уровня выделений, фармацевтической комбинации и сложности конкретного расстройства, к которому применяют терапию. Предпочтительным является оральное применение.

Выше и ниже температура указана в ° С. В нижеприведенных примерах “обычная обработка” обозначает: при необходимости растворитель удаляют, при необходимости добавляют воду, при необходимости смесь устанавливают в зависимости от строения конечного продукта на рН от 2 до 10 и экстрагируют этилацетатом или дихлорометаном, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.

Пример A1

Получение суспензии рецепторов 5-НТ _2А:

Переднюю кору головного мозга гомогенизируют в ледяном буфере. Гомогенат центрифугируют 10 минут при 4° С и 50000 Х [sic]. Катышек ресуспендируют в 2,5 мл ледяного буфера, доливают 10 мл дополнительного буфера и центрифугируют как описано. Катышек затем ресуспендируют в буфере и разводят до получения гомогената, который содержит 60 мг материала/мл, 0,1 мл суспензии, 100 л 5 нМ раствора [³Н]кетансерина, 100 л раствора тестового соединения (концентрация в рамках от 10 ^-5 до 10^-10 моль на литр) вносят в инкубационные трубки и объем доводят до 1 мл при помощи буфера. Трубки инкубируют 15 минут при 37° С. После завершения инкубации погружением трубок в ледяную ванну, охлажденную суспенцию фильтруют через стеклянный фильтр в вакууме. Фильтры промывают 3× 5 мл холодного буфера и затем переносят в сцинтилляционные трубки. Фильтры анализируют при помощи жидкостной сцинтилляционной спектроскопии в 8 мл сцинтилляторной жидкости Triton X.

Пример 1

Раствор 4-карбокси-3-(4-хлоробензоил)индола и 2-хлоро-1-метилпириридинийиндола в N-метилпирролилоне (NMP) обрабатывают раствором 4-фенэтилпиперазина и этилдиизопропиламина (ЭДИПА) в NMP и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь обрабатывают обычным образом и получают неочищенный продукт. Его растворяют в ацетоне и гидрохлорид осаждают, используя водный раствор соляной кислоты. После сушки получают гидрохлорид гидрат [3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил, 4-фенэтилпиперазин-1-илметанона, т.пл. 187,4° .

Соединения, приведенные ниже, получают аналогично

[3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-хлоробензоил)-1H-индол-4-ил]-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил]-(4-(2,5-дихлоротиофен-3-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-хлоробензоил)-1H-индол-4-ил)-[4-(фуран-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

гидрохлорид [3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-4-ил]-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона, т.пл. 139-141° ;

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил) пиперазин-1-ил]метанон,

гидрохлорид [3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, т.пл. 232° ;

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(тиофен-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-фторобензоил)-1H-индол-6-ил]-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(2,5-дихлоротиофен-3-ил)пиперазин-1-илметанон,

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(фуран-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

гидрохлорид [3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-5-ил]-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона, т.пл. 139-141° ;

[3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-5-ил]-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, т.пл. 168.5° ;

гидрохлорид [3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(4-фторофенэтил) пиперазин-1-ил]метанона, т.пл. 198-200° ;

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(тиофен -2-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(5-хлоротиофен-2-ил) пиперазин-1-ил ] метанон,

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(тиофен-3-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-фторобензоил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(2,5-дихлоротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(4-фторобензоил-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(фуран-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил-[4-(тиофен-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(тиофен-3-ил-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(2,5-дихлоротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(фуран-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

гидрохлорид [3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-5-ил]-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона, т.пл. 268-269° ;

[3-(фуран-2-оил}-1Н-индол-5-ил]-[4-(4-фторофенэтил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1H-индол-5-ил]-[4-(тиофен-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1H-индол-5-ил]-[4-(5-хлоротиофен-2-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1H-индол-5-ил]-[4-(тиофен-3-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1Н-индол-5-ил-[4-(2,5-дихлоро-тиофен-3-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(фуран-2-оил)-1H-индол-5-ил]-[4-(фуран-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-4-ил-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(тиофен-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-{5-хлоротиофен-2-ил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-4-ил-(4-(тиофен-3-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(2,5-дихлоротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-4-ил]-[4-(фуран-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

гидрохлорид [3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-5-ил]-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона, т. пл. 191-192° ;

[3-(тиофен-2-оил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(4-фторофенэтил) пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-5-ил]-[4-(тиофен-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1H-индол-5-ил]-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-оил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(тиофен-3-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,

[3-(тиофен-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(2,5-дихлоро-тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-(тиофен-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(фуран-2-ил]пиперазин-1-ил]метанон.

Пример 2

Каталитической гидрогенацией с водородом и Pd/C в метаноле, из [3-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил)пиперазин-1-ил)метметанона, получают соединение: гидрохлорид [3-бензоил-1Н-индол-4-ил]-[4-(4-фторофенэтил)-пиперазин-1-илметанона, т.пл. 257° .

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим препаратам:

Пример А: Инъекционные капсулы

Раствор 100 г активного соединения формулы I и 5 г гидрогенфосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды устанавливают на рН 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, вносят в капсулы для инъекций, лиофилизируют и асептически укупоривают. Каждая капсула для инъекций содержит 5 мг активного соединения.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г активного соединения формулы I сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, заливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.

Пример С: Раствор

Раствор получают из 1 г активного соединения формулы I, 9,38 г NaH ₂PO₄× 2H₂O, 28,48 г NaH₂PO₄× 12H₂ O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. рН устанавливают на 6,8, раствор доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в виде глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного соединения формулы I смешивают с 99,5 и петролейного желе при асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным способом для получения таблеток таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.

Пример F: Таблетки с покрытием

Таблетки прессуют аналогично Примеру Е, а затем покрывают обычным способом покрытием, состоящим из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траггаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного соединения формулы I вносят в твердые желатиновые капсулы обычным способом, таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг активного соединения формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды вносят в ампулы, лиофилизируют при асептических условиях и асептически укупоривают. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

Отчет о фармакологических испытаниях

Для некоторых репрезентативных соединений представлены их значения IC₅₀ в М × литр^-1, температуры плавления в ° С, а также номер примера, страницы и номера строк в описании, где упоминаются соединения.

Аффинность 5-НТ_2A-рецептора оценивали согласно методу, описанному у J.E.Leysen и др., Molecular Pharmacology, 21: 301-314, 1982.

Пример/страница/строка	Температура плавления	IC50
1/18/27-28	168,5	5× 10-9
1/18/9-10	139-141	8,3× 10-9
1/18/29-30	198-200	2,1× 10-8
1/20/7-8	191-192	2,3× 10-8
1/19/17-18	268-269	6,4× 10-9
2/20/26-27	257	3× 10-9