2-аминоалкилтиено[2,3-d]пиримидины, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где

R¹, R² совместно с атомами С, с которыми они связаны, образуют 5-7-членное мононенасыщенное циклоалкенильное кольцо,

R³, R⁴ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой C₁-C₈ -алкоксигруппу или галоген,

R⁵, R⁶ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную C₁-C₈-алкильную группу, которая может быть замещена одной или более гидроксильными, C₁-C₈-алкокси, аминовыми, моно(С₁ -С₈-алкил)аминовыми или ди(С₁-С₈ -алкил)аминовыми группами или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или более дополнительных атомов азота и которое замещено одной или более гидроксильными, C₁ -C₈-алкокси или C₁-C₈-алкилольными группами.

2. Соединение формулы (1) по п.1, представляющее собой

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(3-гидроксипропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(бис-2-гидроксиэтиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(4-гидроксипиперидинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(3-метоксипропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]-пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(N,N-диметиламинопропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

или одна из их физиологически приемлемых солей.

3. Лекарственный препарат, обладающий ингибирующим действием в отношении ц-ГМФ фосфодиэстеразы, включающий соединение по п.1 или 2 или одну из его физиологически приемлемых солей.

4. Лекарственный препарат по п.3, включающий соединение из группы, состоящей из:

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(3-гидроксипропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(бис-2-гидроксиэтиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(4-гидроксипиперидинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(3-метоксипропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]-пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

4-(3-Хлор-4-метоксибензиламино)-2-(N,N-диметиламинопропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин,

или одна из их физиологически приемлемых солей.

5. Способ получения соединения по п.1 или 2, отличающийся тем, что 2-галометилтиено [2,3-d]пиримидин общей формулы (IIa)

в которой заместители с R¹ по R⁴ имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с алкиламином общей формулы (III)

в которой заместители R⁵ и R⁶ имеют значение, указанное в п.1, а полученное вещество необязательно очищают.

6. Способ получения лекарственного препарата, отличающийся тем, что соединение по п.1 или 2 или одну из его физиологически приемлемых солей приводят в пригодную форму дозировки с, по меньшей мере, одним пригодным эксципиентом или носителем.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к 2-аминоалкилтиено[2,3-d]пиримидинам общей формулы (I)

в которой радикалы с R¹ по R⁶ имеют значения, указанные в тексте, а также к их применению в качестве лекарственных препаратов, в частности в качестве ингибиторов ц-ГМФ фосфодиэстеразы.

Вещества, имеющие ц-ГМФ фосфодиэстеразо-ингибирующие свойства, были известны несколько лет. При патологическом возрастании уровня циклогуанозинмонофосфата (ц-ГМФ) они служат для его снижения. При помощи них предотвращают симптомы, имеющие место в случае повышенного уровня ц-ГМФ, такие как ингибирование, и предотвращение воспаления, а также мышечная релаксация подавляются и предотвращаются. Ингибиторы ц-ГМФ фосфодиэстеразы применяют, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также нарушений потенции.

Существуют различные классы молекулярных соединений, известных благодаря их ц-ГМФ фосфодиэстеразо-ингибирующим свойствам.

Таковыми являются, с одной стороны, хиназолины, которые описаны, например, в J. Med. Chem. 36, стр.3765 и далее (1993) и в J. Med. Chem. 37, стр.7106 и далее (1994).

С другой стороны, пиразолопиримидоны, описанные в WO 94/28902, также пригодны. Тут также описывается применение этого класса соединений для лечения импотенции.

Применение пиразоло[4,3-d]пиримидинов для лечения сердечно-сосудистых состояний и импотенции описано в немецкой заявке под шифром 19942474.8.

Наконец, в немецкой заявке с шифром 19644228.1. описано применение тиенопиримидинов, имеющих общую формулу

Заместители с R¹ по R⁴ в данном случае являются различными алкильными, алкокси, галловыми или циклоалкильными группами или водородом. Х представляет собой либо циклоалкильную группу, имеющую от 6 до 12 атомов С, либо линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов С, в которой одна или две группы СН₂ могут быть заменены на группы -СН=СН- и в которой циклоалкильная группа и алкиленовая группа, указанные выше, могут быть монозамещены группой -СООН, С(О)О(С₁-С₆-алкил), -C(О)NH ₂, -C(О)NH(С₁-C₆-алкил), -С(О)Н(С ₁-С₆-алкил)₂ или -CN.

Целью настоящего изобретения является сделать доступными новые соединения, которые применяются в качестве лекарственных препаратов, там, где, в частности, применение ингибитора ц-ГМФ фосфодиэстеразы является желанным. Эту цель достигают при помощи соединения формулы

где R¹, R² являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород или линейную или разветвленную С₁-C₈ -алкильную группу или совместно с атомами С, с которыми они связаны, образуют 5-7-членное мононенасыщенное циклоалкенильное кольцо,

R³, R⁴ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксильную группу, линейную или разветвленную С₁ -C₈-алкильную группу, С₁-C₈-алкоксигруппу или водород или совместно с атомами С, к которым они присоединены, образуют от 5- до 8-членное кольцо, которое, кроме атомов углерода, может необязательно содержать один или более атомов кислорода,

R⁵, R⁶ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную С₁-C₈-алкильную группу, которая может быть замещена одной или более гидроксильными, С₁-C₈-алкокси, аминовую, моно(С₁ -С₈-алкил)аминовую, ди(С₁-С₈ -алкил)аминовую, нитрильную, N-морфолино, фенильными, бензодиоксольной или пиридильной группами или С₄-С₇ циклоалкильной группой, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или более дополнительных атомов азота и/или кислорода, и которые замещены одной или более С₁-C₈ -алкильными, гидроксильными, С₁-C₈-алкокси, С₁-С₈-алкилольными, С₁-C ₈-олигогидроксиалкильными, амино, моно(С₁-С ₈-алкил)амино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, -SO₂R⁷ или -C(O)R⁷ группами,

R⁷ представляет собой С₁-C₈ -алкильную группу, С₁-C₈-фтороалкильную группу, фенильную группу, которая необязательно замещена алкильной, галогеновой или нитрильной группой, или бензодиоксольную группу.

Было обнаружено, что 2-аминоалкилтиено[2,3-d]пиримидины формулы (I), а также их физиологически переносимые соли имеют выгодные фармакологические свойства.

В частности, молекулы общей формулы (I) проявляют специфичное ингабирование ц-ГМФ фосфодиэстеразы. Эти соединения, таким образом, пригодны для лечения состояний сердечно-сосудистой системы и лечения и терапии нарушений потенции, которые проявляются в виде дисфункции эрекции.

Определение биологической активности соединений (I) по изобретению проводят, например, по способу, который описан в WO 93/06104. По этому способу аффинность соединений по изобретению относительно ц-ГМФ и ц-АМФ фосфодиэстеразы определяют, определив значения IC ₅₀. Значение IC₅₀ здесь представляет собой концентрацию ингибитора, которая нужна для 50% ингибирования энзимной активности. Применяемые фосфодиэстеразы также можно выделить при помощи известных способов, описанных, например, W.J.Thompson и др. в Biochem. 10, стр.311 и далее (1971). Тесты можно проводить, например, при помощи измененного пакетного способа W.J.Thompson и М.М.Appleman, описанного в Biochem. 18, стр.5228 и далее (1979).

Эффективность соединений формулы (I) по изобретению при лечении и терапии нарушений потенции была продемонстрирована при помощи ингибирования вызванных фенилэфедрином взаимодействий в препаратах corpus carvenosum зайцев. В этом способе демонстрацию биологической активности преимущественно проводят по способу, описанному F.Holmquist и др. в J. UroL, 150, стр. с 1310 по 1350 (1993).

Выигрышные результаты получали, применяя соединения общей формулы (I), в которых радикалы с R¹ по R⁵ имели значения, указанные ниже.

Радикалы R¹, R² являются различными, один из них представляет собой водород, другой является линейной или разветвленной (С₁-С₄)-алкильной группой, предпочтительно метильной или этильной группой, или R¹ и R² совместно образуют пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую группу.

Радикалы R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или разными и расположены в позициях 3 и 4 фенильного кольца; они независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную (С ₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоген или совместно образуют пропиленовую, бутиленовую, пентиленовую, этиленокси, метиленокси или этилендиоксигруппу.

Радикалы R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С ₆-алкильную группу, которая является незамещенной или замещена одной или более гидроксильной, метокси, этокси, нитрильной, метиламиновой, этиламиновой, диметиламиновой, диэтиламиновой, пиридильной, бензодиоксольной или N-морфолиногруппами, или циклопентильную или циклогексильную группу, или R⁵, R⁶ образуют совместно с атомом азота, с которым они связаны, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное одной или более гидроксильной, гидроксикарбонильной, С₁-С₂-алкиламиновой, -SO₂-R⁷ или -C(O)-R⁷ группами, причем R⁷ представляет собой С₁-С₃ -алкильную группу, С₁-С₃-фтороалкильную группу, фенильную группу, замещенную одной или более алкильными или нитрильными группами, или бензодиоксольную группу.

Соединения по изобретению пригодны для применения в качестве лекарственных препаратов, возможно получать лекарственные препараты как для человеческой, так и для ветеринарной медицины.

При этих применениях соединения по изобретению часто применяют в виде их физиологически переносимых солей. Такими пригодными солями, в общем, являются соли металлов, например, соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, например, самого аммония или органических аминов.

Другой предпочтительной формой солей в случае соединений по изобретению являются кислотно-аддитивные соли. Их можно получить, используя традиционные способы, известные специалисту в данной области, например, при помощи реакции соединений по изобретению с соответствующей кислотой в инертном растворителе и последующего выделения соли, например, при помощи выпаривания. Примерами кислот, которые дают физиологически приемлемые соли, являются, с одной стороны, неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, галогенводородная кислота, например, соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, например, ортофосфорная кислота, или сульфаминовая кислота.

С другой стороны, органические кислоты также образуют пригодные соли. Таковыми являются, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, сукциновая кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- и этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, нафталенмоно- и -дисульфоновые кислоты, а также лаурилсерная кислота.

Для применения в качестве лекарственных препаратов соединения по изобретению или их физиологически приемлемые соли изготавливают, чтобы получить пригодные фармацевтические препараты. При этом их приводят в пригодную форму дозирования с по меньшей мере одним пригодным носителем или одним эксципиентом, который может быть твердым, жидким или полужидким. Такие фармацевтические препараты являются дополнительным предметом изобретения.

Пригодными носителями при этом являются традиционные органические и неорганические вещества, известные специалисту в данной области, которые выбирают согласно намеченному приему, т.е. энтеральному, парентеральному или топикальному. Общими примерами веществ этого типа являются вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерилтриацетат, желатин, углеводы, например, лактоза или крахмал, стеараты магния, тальк и петролейное желе. При выборе вышеупомянутых носителей следует позаботиться, конечно же, о том, чтобы они не вступали в реакцию с веществами по изобретению.

Примерами форм приема для орального приема, который является предпочтительной формой приема по изобретению, являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки и капли.

В случае ректального приема можно применять, в частности, суппозитории, а в случае парентерального приема применяются растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, более того, суспензии, эмульсии и импланты также применяются.

Примеры для топикального нанесения включают мази, кремы и порошки.

Другая возможность состоит в лиофилизации соединений по изобретению. Лиофилизаты затем можно применять, например, для получения инъекционных препаратов.

Препараты веществ по изобретению также могут быть стерилизованными и/или могут содержать эксципиенты, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и увлажнители, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и ароматизаторы. Примерами таких веществ являются витамины.

Дозировка веществ по изобретению предпочтительно составляет от 1 до 500 мг, в частности, от 5 до 100 мг на единицу дозирования. Дневные дозировки в данном случае составляют от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако справедливо, что конкретная доза может варьироваться в большой степени от пациента к пациенту, а также для каждого конкретного пациента и зависит от различных факторов. Такими факторами, например, являются активность конкретного применяемого соединения возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, пищи, принимаемой в период приема, времени приема и пути введения, уровня выделений, фармацевтической комбинации и сложности конкретного состояния.

Соединения формулы (I) по изобретению получают при помощи реакции соответствующего 2-галометилтиено[2,3-d]пиримидина общей формулы (IIa) с пригодным алкил амином формулы (III), как показано на следующем уравнении (I)

В формулах (IIa) и (III) заместители с R¹ по R⁶ имеют значения, указанные в связи с формулой (I). Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора.

Реакцию по уравнению (I) проводят при температурах от -30 до 150°С, предпочтительно от 0 до 120°С. Реакцию в этом случае можно проводить с чистым веществом, без применения растворителя или используя пригодный растворитель. Пригодными, в общем, являются традиционные растворители, известные специалисту в данной области. Примерами являются углеводороды, такие как гексан, петролейный простой эфир, бензол, толуол и ксилол, хлорированные углеводороды, такие как трихлороэтилен, 1,2-дихлороэтан, тетрахлорид углерода, хлороформ и дихлорометан, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометил и монометиловые эфиры, эитленгликольдиметиловый эфир, кетоны, такие как ацетон и бутанон, амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилформамид, нитрилы, такие как ацетонитрил, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол, сложные эфиры, такие как этилацетат, а также смеси вышеупомянутых растворителей. В качестве растворителя предпочтительно применяют диметилформамид и/или N-метилпирролидон.

После завершения реакции полученное вещество обрабатывают традиционным способом, например, при помощи экстрагирования органическим растворителем после обработки водой, а соединение выделяют традиционным способом, например, отгонкой растворителя. Обычно полученный остаток рекристаллизируют для очистки.

2-галометилтиено[2,3-d]пиримидины общей формулы (IIa) можно получить из соответствующих 4-хлоротиенопиримидинов при помощи реакции с соответствующим, необязательно замещенным бензиламином. Описание аналогичной реакции, при которой пиримидиновое кольцо замещено группой X, как было указано в формуле (II) выше, вместо галометильной функции, приведено в немецкой заявке заявителя с шифром 19942474.8. Описанные в ней условия реакции можно перенести на вещества по настоящему изобретению.

4-хлоропиразолопиримидины можно получить по способу, известному из литературы, см., например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.

Далее изобретение иллюстрируется более детально на следующих примерах. Температуры указаны в °С, а сокращения имеют значение, известное специалисту в данной области. Все продукты в этом случае обрабатывались после завершения реакции при помощи добавления воды и рН раствора устанавливали на значения между около 2 и 10 в зависимости от полученного продукта. Затем проводили экстрагирование при помощи этилацетата или дихлорометана, а органическую фазу отделяли и сушили. Растворитель затем удаляли перегонкой, а полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.

Пример 1

Раствор 2 г 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-хлорометил-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидина в 10 мл. ДМФ обрабатывают 5 мл 3-аминопропанола и нагревают при 80°С на протяжении 1 часа. Затем разводят водой и экстрагируют этилацетатом. Полученный после традиционной обработки кристаллический продукт растворяют в спиртовой HCl и обрабатывают этилацетатом до помутнения. 2,1 г 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-(3-гидроксипропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[4,3-d]пиримидина получают в виде его дигидрохлорида.

Тпл.=225°С.

Пример 2

Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством диэтамоламина вместо 3-аминопропанола.

После обработки соответствующей кислотой 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-(бис-2-гидроксиэтиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин получали в виде его гидрохлорида.

Тпл.=180°С.

Пример 3

Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством 4-пиперидинола вместо 3-аминопропанола.

После обработки соответствующей кислотой 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-(4-гидроксипиперидинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2 _,3-d]пиримидин получали в виде его дигидрохлорида.

Тпл.=119°С.

Пример 4

Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством 3-метоксипропиламина вместо 3-аминопропанола.

После обработки соответствующей кислотой 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-(3-метоксипропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин получали в виде его дигидрохлорида.

Тпл.=116°С.

Пример 5

Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством 2-гидроксиэтиламина вместо 3-аминопропанола.

После обработки соответствующей кислотой 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидин получали в виде его дигидрохлорида.

Тпл.=225°С.

Пример 6

Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством N,N-диметилметилендиамина вместо 3-аминопропанола.

После обработки соответствующей кислотой 4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-2-(N,N-диметиламинопропиламинометил)-5,6,7,8-тетрагидробензотиено-[2,3-d]пиримидин получали в виде его 1,5-фумарата.

Тпл.=180°С.

Пример 7

Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством N-гидроксиэтилпиперазина вместо 3-аминопропанола.

После обработки соответствующей кислотой 2-{4-[4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено-[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-ил}этанол получали в виде его дигидрохлорида.

Следующие ниже соединения получали аналогично:

1-{4-[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторо-этанон

1-{4-[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-ил}этанон

(3-Хлоро-4-метоксибензил)[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин

1-[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперидин-3-ол

(3-Хлоро-4-метоксибензил)(2-{[(пиридин-2-илметил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин

1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-{4-[4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-ил}-метанон

4-(1-{4-[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-ил}метаноил)бензонитрил

(3-Хлоро-4-метоксибензил){2-[4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин-1-илметил]-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин

4-{4-[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-сульфонил}бензонитрил

(2-{[(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)(3-хлоро-4-метоксибензил)амин

3-{[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]амино}пропан-1,2-диол

(3-Хлоро-4-метоксибензил){2-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил}амин

3-{4-[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]пиперазин-1-ил}пропан-1,2-диол

(3-Хлоро-4-метоксибензил)[2-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин

6-{[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидт-2-илметил]амино}гексан-1-ол

(3-Хлоро-4-метоксибензил)(2-циклогексиламинометил-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин

1-[[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил](2-гидроксипропил)амино]пропан-2-ол

3-[[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил](2-цианоэтил)амино]пропионитрил

(2S,3S,4S,5R)-6-{[4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидробензо-[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-илметил]метиламино}гексан-1,2,3,4,5-пентаол

Следующие ниже примеры относятся к фармацевтическим препаратам

Пример А: Флаконы для инъекций

Раствор 100 г активного соединения формулы (I) и 5 г гидрогенфосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды доводят до рН 6,5 при помощи 2 Н соляной кислоты, вносят в флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждый флакон для инъекций включает 5 мг активного соединения.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г активного соединения формулы (I) растапливают со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий включает 20 мг активного соединения.

Пример С: Раствор

Раствор готовят из 1 г активного соединения формулы (I), 9,38 г NaH₂РО_4* 2Н₂О, 28,48 г Na₂HPO_4*12H ₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. Раствор устанавливают на рН 6,8, доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного соединения формулы (I) смешивают с 99,5 г петролейного желе в асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг активного соединения формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют традиционным способом с получением таблеток, таким образом, что каждая таблетка включает 10 мг активного соединения.

Пример F: Таблетки с покрытием

Аналогично Примеру Е прессуют таблетки, а затем покрывают традиционным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного соединения формулы (I) вносят в желатиновые капсулы традиционным способом, таким образом, что каждая капсула включает 20 мг активного соединения.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг активного соединения формулы (I) в 60 л дважды дистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, вносят в ампулы, лиофилизируют при стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

Пример I: Спрей для ингаляций

14 г активного соединения формулы (I) растворяют в 10 мл изотонического раствора NaCl и раствор вносят в коммерчески доступные распылительные контейнеры, оснащенные помповым механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Одно распыление (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

Фармакологическое исследование

Было проведено тестирование заявленных соединений, иллюстрирующее их ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы V.

Исследования проводились согласно процедурам, описанным Р.Hamet et al. (1983), Rapid activation od cAMP phosphodiesterase in rat platelets. Can. J. Biochem. Cell Biol. 61: 1158-65.

Результаты исследований представлены в таблице, где указаны тестируемые соединения, их значения IC₅₀, температура плавления и номера примеров, представленных в описании, в которых указанные соединения получены.

Получены следующие значения IC₅₀ (концентрация в нмоль/л, т.е. 50% ингибирование фосфодиэстеразы V) для соединений формулы I:

n равно 1

NR5R6	IC50 (нмоль/л)	температура плавления (°С)	пример
N(CH2CH2 OH)2	10,0	180	2
4-гидроксипиперидино	7,0	119	3
3-метоксипропиламино	21,0	116	4
NHCH2CH 2OH	20,0	225	5
NHCH 2CH2CH2N(CH 3)2	30,0	180	6
4-гидроксиэтилпиперазин-1-ил	6,0		7
пиридин-2-илметиламино	9,0		с.12, строки 3-4