медицинские композиции, содержащие аспирин

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, содержащая в качестве активных ингредиентов 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет гидрохлорид или малеат.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, пригодная для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом у теплокровных животных.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, пригодная для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом у людей.

5. Набор для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, включающий 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с] пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин, для одновременного или последовательного введения.

6. Набор по п.5 для одновременного введения.

7. Набор по п.5 для последовательного введения.

8. Набор по любому из пп.5-7, где фармацевтически приемлемая соль представляет гидрохлорид или малеат.

9. Набор по любому из пп.5-7, пригодный для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом у теплокровных животных.

10. Набор по любому из пп.5-7, пригодный для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом у людей.

11. Применение 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с] пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом.

12. Применение по п.11, где фармацевтически приемлемая соль представляет гидрохлорид или малеат.

13. Применение по пп.11 и 12, где лекарственное средство применяют для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом у теплокровных животных.

14. Применение по пп.11 и 12, где лекарственное средство применяют для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом у людей.

15. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, отличающийся тем, что включает введение теплокровным животным фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с] пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин в их фармакологически эффективных количествах.

16. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, отличающийся тем, что одновременное или последовательное введение теплокровным животным фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента аспирин, в их фармакологически эффективных количествах.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что введение является одновременным.

18. Способ по п.16, отличающийся тем, что введение является последовательным.

19. Способ по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет гидрохлорид или малеат.

20. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что теплокровное животное является человеком.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве активных ингредиентов 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин, в частности, фармацевтических композиций для профилактики или лечения (в особенности лечения) заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом; применения 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина для получения фармацевтических композиций для профилактики или лечения, в особенности лечения, заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом; и способов профилактики или лечения, в особенности способов лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, посредством введения эффективного количества 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина теплокровным животным, в частности, людям.

2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин описан в публикации японской патентной заявки № Hei 6-41139 и обладает сильной ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов. Кроме того, хорошо известно, что аспирин обладает ингибирующей активностью против агрегации тромбоцитов, хотя данная активность низка. Однако фармацевтические композиции, содержащие оба данных соединения, не известны.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявители настоящего изобретения исследовали терапевтические агенты с низкой токсичностью, которые оказывают ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, и обнаружили, что описанные выше проблемы решаются путем использования фармацевтических композиций, содержащих 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин, в частности, фармацевтическим композициям для профилактики или лечения, в особенности лечения, заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом; а также к применению 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина для получения фармацевтических композиций, в частности, фармацевтических композиций для профилактики или лечения, в особенности лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом; и к способам профилактики или лечения, в особенности лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, посредством введения эффективного количества 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина теплокровным животным, в частности, людям, одновременного или последовательного.

2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин и его фармацевтически приемлемые соли, которые представляют собой один из активных ингредиентов настоящего изобретения, являются известными соединениями. Например, данное соединение уже описано в публикации японской патентной заявки № Hei 6-41139, японской патентной заявке №2000-205396 и японской патентной заявке №2000-266780. Химическая структура описана ниже.

Фармацевтически приемлемые соли 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина могут представлять, например, соли гидрогалогенов, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; С₁-С₄ алкансульфонаты, необязательно замещенные галогенами, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат; С₆-С₁₀ арилсульфонаты, необязательно замещенные С₁-С ₄ алкильными группами, такие как бензолсульфонат, толуолсульфонат; соли С₁-С₆ алифатических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты; предпочтительными соединениями являются соли С₁-С₆ алифатических кислот и более предпочтительными соединениями являются гидрохлорид и малеат.

На открытом воздухе один из активных ингредиентов настоящего изобретения 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемая соль может гидратироваться путем абсорбции или адсорбции воды. Такие гидратированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, один из активных ингредиентов 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемая соль может абсорбировать некоторые типы органических растворителей и в некоторых случаях может образовывать сольваты, данные сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, так как 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин имеет асимметрический атом углерода, он может существовать в форме оптических изомеров. Данные оптические изомеры также включены в объем настоящего изобретения.

Другой активный ингредиент - аспирин - является хорошо известным соединением, обезболивающим, жаропонижающим средством.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, в частности, фармацевтические композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, которые содержат в качестве активных ингредиентов 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин, обладают превосходной ингибирующей активностью против агрегации тромбоцитов и тромбообразования с коротким латентным периодом и низкой токсичностью. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения полезны в качестве профилактических или терапевтических агентов, в особенности терапевтических агентов, против заболеваний, вызванных тромбом или тромбоэмболом, например, заболеваний, индуцированных агрегацией тромбоцитов, включая стабильную или нестабильную стенокардию и другие сердечно-сосудистые или церебро-сосудистые нарушения, например, тромбоэмболию, связанную с атеросклерозом или сахарным диабетом, такую, как нестабильная стенокардия, церебральный ишемический инсульт или рестеноз вследствие ангиопластики сосудов, эндартерэктомии или стент-терапии; или тромбоэмболию, вызванную тромбоэмболизацией, такую как рецидивная эмболия после разрушения исходного тромба, эмболия, индуцированное ишемией слабоумие, периферическая артериопатия, тромбоэмболизация, связанная с гемодиализом или предсердной фибриляцией, или тромбоэмболизация в сосудистом протезе или в обходном канале между аортой и коронарной артерией. Кроме того, терапевтический агент настоящего изобретения вводят теплокровным животным, в частности, людям.

Согласно настоящему изобретению применение 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина дает в результате большую эффективность, чем применение каждого компонента отдельно. Кроме того, не нужно поддерживать содержание данных агентов в плазме на определенном уровне и выше в течение некоторого периода для осуществления их воздействия. Полагают, что эти два агента достигают рецепторов, на которые они действуют in vivo, и оказывают тригерное действие на данные рецепторы, вызывая определенные эффекты. Даже если уровень в плазме одного компонента фармацевтической композиции очень низок, чтобы индуцировать эффекты, тригерное действие на рецепторы оказывается по прошествии некоторого времени после введения данного агента, следовательно, можно ожидать, что данный агент оказывает профилактическое или терапевтическое действие при ингибировании тромбообразования и тромбоэмболии.

Таким образом, если другой компонент фармацевтической композиции вводят позже, то рассчитывают, что терапевтический эффект введенного позже соединения добавится к терапевтическим эффектам введенного ранее компонента. Однако клинически удобно вводить оба компонента одновременно. Таким образом, 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и аспирин вводят одновременно как комбинированное лекарство. В случае, когда оба агента технически нельзя смешать, можно вводить каждый компонент отдельно. Кроме того, как описано ранее, так как каждый компонент сам по себе производит существенное действие, то можно вводить компоненты последовательно с подходящими интервалами. Максимальные интервалы между введениями каждого из двух компонентов, которые можно допустить для выявления существенных эффектов, можно установить в клинических испытаниях или исследованиях на животных.

Путь введения 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина в соответствии с настоящим изобретением обычно является пероральным путем. Однако можно применять другие пути, например, внутривенное введение. Таким образом, два компонента можно, соответственно, приготовить как отдельные препараты или смешать вместе, получив единичный препарат, содержащий два активных агента, для введения. Единичные препараты смешанных компонентов представляют, например, порошки, гранулы, таблетки, капсулы и т.д. и могут быть получены согласно обычным методикам, как описано ниже.

Такие препараты получают обычными способами, используя наполнители, органические наполнители, например, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмалов, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал или декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран или пуллулан; и неорганические наполнители, например, силикатные производные, такие как легкий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия, силикат кальция или алюминатметасиликат магния; фосфатные производные, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; или сульфаты, такие как сульфат кальция, смазывающие агенты, например, стеариновая кислота, металлстеаратные производные, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфатные производные, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфатные производные, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; производные кремниевой кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты или гидрат кремниевой кислоты; и производные крахмалов, описанные выше, связующие, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и аналогичные соединения, описанные выше в наполнителях, разрыхлители, например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, внутренне сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; химически модифицированные производные крахмала/целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал; сшитый поливинилпирролидон; или производные крахмалов, описанные выше, эмульгаторы, например, коллоидные глины, такие как бентонит или вигум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат магния; катионные поверхностно-активные вещества, такие как бензалконийхлорид; или неионные поверхностно-активные вещества, такие как алкиловый эфир полиоксиэтилена, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот или сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стабилизаторы, например, пара-гидроксибензоаты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалконийхлориды; фенольные производные, такие как фенол или крезол; тимерозаль; дегидроуксусную кислоту или сорбиновую кислоту, модификаторы, например, подслащающие, подкисляющие или ароматизирующие агенты, применяемые обычно, и разбавители.

Дозу и соотношение доз 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина можно менять в широких пределах, в зависимости от активности каждого соединения и симптомов, возраста и веса пациентов.

Обычно нижний предел дозы для перорального приема (доза лекарства в мг на однократный прием) составляет 0,1 мг (предпочтительно 1 мг) на однократный прием, при том, что верхний предел составляет 1000 мг (предпочтительно, 500 мг) на прием. Нижний и верхний пределы доз для внутривенной инъекции составляют 0,01 мг (предпочтительно 0,1 мг) и 500 мг (предпочтительно 250 мг) соответственно. Их вводят взрослым от 1 до 7 раз в день в зависимости от симптомов пациента, одновременно или последовательно.

Обычно соотношение доз 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина составляет от 1:500 до 500:1 (массовое соотношение).

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение раскрыто подробно с примерами и препаратами. Однако формула настоящего изобретения не ограничена следующим описанием.

Пример 1. Ингибирующая активность в отношении тромбогенеза

В качестве подопытных животных используют приобретенных у SLC Japan самцов крыс Sprague Dawley 7-недельного возраста, по 6 крыс в группе.

Используют 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин, синтезированный согласно способу, представленному в описании публикации японской патентной заявки № Hei 6-41139, и аспирин, приобретенный у Sigma Chemical Co. Оба соединения суспендируют в 5% (мас./об.) растворе гуммиарабика, разбавляют таким образом, чтобы получить объем для введения 1 мл/кг, и вводят перорально.

Ингибирующие активности соединений в отношении тромбогенеза или образования тромбов оценивают на модифицированной модели тромбоза артериовенозного шунта у крыс, которая описана Umetsu и др. (Thromb. Haemost., 39, 74-83 (1978)).

Шунтирующую трубку готовят следующим образом: оба конца медицинской силиконовой трубки длиной 12 см (внутренний диаметр 1,5 мм, внешний диаметр 2,5 мм, приобретенной у KANEKA Medix Co., Ltd.) подсоединяют каждый к полиэтиленовой трубке длиной 7 см (внутренний диаметр 0,5 мм, внешний диаметр 1,0 мм, приобретенной у Natsume Seisakusho Co., Ltd.), покрытой силиконом, через медицинскую силиконовую трубку длиной 0,7 см (внутренний диаметр 1,0 мм, внешний диаметр 1,5 мм, KANEKA Medix Co., Ltd.) в качестве соединения. На силиконовой трубке длиной 12 см делают хирургический шов длиной 10 см.

Животному делают анестезию путем внутрибрюшинной инъекции 40 мг/кг пентобарбитала натрия (приобретенного у Abbot Laboratiries Inc.) и обнажают яремную вену с одной стороны и сонную артерию с другой стороны. Артериовенозное шунтирование выполняют посредством канюлирования шунтирующей трубки, заполненной раствором гепарина (30 единиц/кг, приобретен от Fuso Pharmaceutical Co., Ltd.), в сонную артерию и яремную вену, которые предварительно обнажены.

Исследуемые соединения вводят перорально, и кровь начинает циркулировать в области шунта через два часа после введения. Через тридцать минут после начала циркуляции шунтирующую трубку удаляют и взвешивают тромб, адсорбированный на хирургическом шовном материале. Результаты показаны в таблице 1. Результаты в данной таблице выражены как средний вес ± среднеквадратичное отклонение (n=6).

Таблица 1
Соединения		Вес тромба (мг)	Степень ингибирования (%)
Соединение А (мг/кг)	Аспирин (мг/кг)
0	0	52,3±1,2	-
0	10	46,6±2,8	12,3±4,4
0,3	0	43,5±2,1	17,0±4,1
0,6	0	37,5±2,1	28,3±4,0
0,3	10	30,5±3,5	41,8±6,6
0,6	10	23,2±3,8	55,7±7,2

Соединение А: 2-ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин

Препарат 1. Таблетки

Соединение А	10,0 мг
Аспирин	12,5 мг
Лактоза	175,5 мг
Кукурузный крахмал	50,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг
Всего	250 мг

Ингредиенты, раскрытые в таблице, смешивают, прессуют в таблетирующей машине и получают в виде таблетки весом всего 250 мг. Если необходимо, на таблетку можно нанести покрытие из пленки или сахара.