производные 1,3,2-оксазафосфациклоалкана, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Формула изобретения

1. Производные 1,3,2-оксазафосфациклоалкана общей формулы I

в которой Y представляет О или S;

n равно 1, 2, 3 или 4;

X представляет гидроксамовую кислоту или карбоновую кислоту;

R¹ представляет

в которой Е, если он присутствует, представляет связь;

s и t независимо равны 0, 1, 2 или 3;

А и А' независимо представляют связь или ненасыщенный циклический углеводородный ди- или трирадикал, необязательно замещенный (C_1-6 )алкокси, фенилом, галогеном, циано, трифторметилом, нитро или галогеналкилом;

Z представляет связь, О, S, С(О), NR ⁷C(O) или NR⁷, где R⁷ представляет водород;

R⁵ представляет связь, алкановый дирадикал, один или более эфирных дирадикалов (R-O-R') или аминные дирадикалы (R-N-R'), где R и R' независимо представляют алкановый дирадикалы с содержанием углерода от 0 до 1;

R⁶ представляет водород, линейный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, необязательно замещенный галогеном, циано, нитро, галогеналкилом или алкокси;

R² представляет водород, (C_1-8)алкил, (С_2-6)алкенил или арил(С_0-6)алкил;

при условии, что когда все из А, А', Z и R⁵ представляют связи, a s и t оба равны 0 (нулю), то R⁶ не является водородом;

или его соль, гидрат или сольват.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет (С_1-12)алкил, фенил(С_0-6)алкил, (C_1-6)алкилфенил, или фенокси, или группу R¹⁰BR¹¹, где В представляет связь, двухвалентный (С_1-6)алкил, кислород, NH, серу или кетогруппу, R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют фенильную группу, любая из которых может быть замещена (C _1-6)алкокси, фенилом, галогеном, трифторметилом, нитро или цианогруппой;

или его соль, гидрат или сольват.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Х представляет CONHOH, Y представляет кислород, а n=2.

4. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из группы, состоящей из алкоксифенила, феноксифенила, необязательно замещенного галогеном, галогензамещенным углеводородным радикалом, или циано, фенилалкила или нафтилалкила, оба из которых необязательно замещены галогеном, фенила, необязательно замещенного галогеном или нитро, углеводородного радикала, бифенила, необязательно замещенного галогеном, бензилфеноксила, фенил-(NH)-С(O)фенила, необязательно замещенного галогеном.

5. Соединение по п.4, в котором R¹ выбирают из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 4-(4-хлорфенокси)фенила, 4-(4-бромфенокси)фенила, 4-(4-трифторметилфенокси)фенила, 4'-бром-4-бифенилила, N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенила, 4-нитрофенила, N-бензоил˜4-аминофенила и 4-феноксифенила.

6. Соединение по п.1 или 2, в котором R² выбирают из группы, состоящей из водорода, изопропила, аллила, изобутила, н-бутила, н-октила и бензила.

7. Соединение по предшествующим пунктам, которое выбирают из группы, в которую входят

(±)-2-(4-Хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[(4-Бромфенил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[(4-Бифенилил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-[4-(фениламино)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)--Бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)--Бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 130),

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(S)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(S)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(±)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)-2-(4-Метоксифенил)--пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)-2-(4-Метоксифенил)--пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)-2-(4-Метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)-2-(4-Метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(R)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(S)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(S)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)--Аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(R)--(2-Метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(R)--(2-Метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(±)--Бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)--Октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1),

(±)--Октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2),

(±)-2-Оксо-2-(2-фенилэтил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 159),

(R)-2-(4-Бифенилил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(R)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]--(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[2-(1-Нафтил)этил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетамид,

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетамид,

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[2-(4-Хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-Оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1),

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2),

(±)-2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(4-Нитрофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-[N-(4-Хлорбензоил)-4-аминофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота,

(±)-2-(N-Бензоил-4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота

и соответствующие карбоновые кислоты.

8. Соединение по любому из пп.1-7, представляющее собой изомер в чистом виде или смесь изомеров указанных соединений.

9. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойство ингибитора матриксной металлопротеиназы, содержащая эффективное количество одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.

10. Способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, включающих в себя рост опухоли, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по пп.1-8.

11. Соединение формулы I по любому из пп.1-8, пригодное для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояний, включающих в себя рост опухоли.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к неизвестному ранее классу соединений, включающих в себя новые ингибиторы матриксной металлопротеиназы, которые представляют собой 1,3,2-осазафосфациклоалкансодержащие гидроксамовые кислоты, карбоновые кислоты, фосфоновые кислоты или тиолы, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам лечения пациентов указанными соединениями и к использованию подобных соединений для получения лекарственного средства. В частности, данные соединения являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ, принимающих участие в распаде ткани. Некоторые из соединений данного изобретения являются также ингибиторами высвобождения из клеток фактора- опухолевого некроза (TNF-).

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой семейство цинковых эндопептидаз, проявляющих протеолитическую активность по отношению к большинству, если не ко всем, составляющим внеклеточного матрикса, таким, как интерстициальный и основной мембранный коллагены, фибронектин и ламинин. Они играют ключевую роль как в физиологическом, так и патологическом распаде ткани.

Было охарактеризовано, по меньшей мере, 17 различных и тем не менее высокогомологичных MMP-видов. Они разделяют каталитический домен с VAAHEXGHXXGXXH мотивом, отвечающим за лигирование цинка, который важен для каталитической функции. Члены ММР семейства отличаются друг от друга структурно за счет наличия или отсутствия дополнительных доменов, которые вносят вклад в активности, такие, как субстратная специфичность, ингибиторное связывание, матриксное связывание и клеточно-поверхностная локализация. [H.Birkedal-Hansen, W.G.Moore, M.K.Bodden, C.J.Windsor, B.Birkedal-Hansen, A.DeCarlo: Crit. Rev. Oral Biol. Med. (1993), 4, 197-250, и A.F.Chambers, L.M.Matristan: J. Natl. Cancer Inst. (1997) 89 (17), 1260-1270]. Существует три основных группы ММР, идентифицируемых по их субстратным предпочтениям: коллагеназы деградируют фибриллярный коллаген, стромелизины предпочитают в качестве субстратов протеогликаны и гликопротеины, а желатиназы особенно эффективны при деградации нефибриллярных и денатурированых коллагенов (желатина).

Кроме того, считается, что ММР важны при процессинге, или секреции, биологически важных клеточных медиаторов, таких, как TNF-, и посттрансляционном протеолитическом процессинге, или выделении, биологически важных белков мембраны, таких, как обладающий низким сродством IgE рецептор CD 23 (для более полного списка смотри N.M.Hooper et al.: Biochem. J. (1997), 321, 265-279).

Потенциальные терапевтически признаки ММР ингибиторов обсуждались в литературе [например, T.H.Vu, Z.Werb. (1998) (в: Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C.Parks and R.P.Mecham. Pp.115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7); D.E.Mullins et al.: Biochem. Biophys. Acta (1983), 695, 117-214; B.Henderson et al.: Drugs of the Future (1990), 15, 495-508; R.Reich et al.: Cancer Res. (1988), 48, 3307-3312]. Считается, что соединения, обладающие свойством ингибировать матриксные металлопротеиназы, потенциально полезны, но не ограничены, лечением или профилактикой состояний, включающих распад и воспаление ткани, например, ревматоидный артрит, остеоартрит, нарушения остеогенеза, такие, как остеопороз, периодонтит, гингивит, изъязвление эпидермиса роговицы или желудка, старение кожи и опухолевые метастазы, опухолевая инвазия и рост опухоли. Кроме того, ММР ингибиторы имеют потенциальную ценность для лечения нейровоспалительных расстройств, включая расстройства, при которых происходит распад миелина, например рассеянный склероз, а также при терапии зависящих от ангиогенеза заболеваний, которые включают в себя артритные состояния и рост солидных опухолей, а также псориаз, пролиферативную ретинопатию, реваскулярную глаукому, глазные опухоли, ангиофибромы и гемангиомы. Однако сравнительные вклады индивидуальных ММР в любое из приведенных выше болезненных состояний понятны еще не до конца.

TNF- представляет собой цитокин, который производится в виде 28-kDa предшественника и высвобождается в активной 17-kDa форме. Эта активная форма может служить посредником в большом количестве вредных воздействий in vivo, включая воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые воздействия, кровоизлияния, коагуляцию и ревматические реакции, похожие на наблюдаемые при острых инфекциях и шоковых состояниях. Хроническое введение TNF- может вызвать кахексию и потерю аппетита; накопление избытка TNF- может привести к смерти. Поэтому считается, что соединения, ингибирующие производство или действие TNF-, потенциально полезны для лечения или профилактики многих воспалительных, инфекционных, иммунологических и злокачественных заболеваний. Такие заболевания включают в себя, но не ограничиваются ими, септический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическую реперфузионную травму, болезнь Крона, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, рак, ревматоидный артрит и рассеянный склероз.

TNF- конвертаза представляет собой металлопротеиназу, принимающую участие в биосинтезе TNF-. Поскольку избыточное производство TNF- было отмечено в нескольких болезненных состояниях, характеризуемых ММР-опосредованным распадом ткани, включая рассеянный склероз, артрит и рак, соединения, которые ингибируют как ММР, так и производство TNF-, могут обладать особыми преимуществами при лечении или профилактике заболеваний или состояний, в которых задействованы оба механизма.

Многие из известных ММР ингибиторов являются производными пептидов, основанными на природных аминокислотах, и представляют собой аналоги участков расщепления в природных субстратах MMPs. Прочие известные ММР ингибиторы являются менее пептидными по структуре и могут быть рассмотрены как псевдопептиды или пептидомиметики, например сульфонамиды. Обычно такие соединения содержат группу, связывающую цинк, которая наиболее часто представляет собой гидроксамовую кислоту, обращенную гидроксамовую кислоту, карбоновую кислоту, сульфогидрил, и окисленные фосфорные группы (например, фосфиновую кислоту и фосфонамиды, включая аминофосфоновую кислоту).

Несмотря на то, что известно множество ММР ингибиторов с потенциальной активностью in vitro, многие из них оказались непригодными для дальнейшей разработки в качестве лекарственных средств, поскольку у них не доставало какой-либо полезной активности при пероральном введении в фармацевтически приемлемых дозах. Хотя известно, что на пероральную биодоступность влияет ряд факторов, разработка ферментных ингибиторов с высокой пероральной биодоступностью далека от направленной. Нахождение ряда соединений, допускающих хороший баланс между действительным уровнем активности, растворимостью в воде, пероральной абсорбцией и благоприятными фармакокинетическими свойствами, представляет собой постоянную проблему в данной области, так как эти свойства могут изменяться непредсказуемым путем в зависимости от структуры. Идентификация ММР ингибиторов, обладающих подобными свойствами, остается задачей, требующей решения.

В предшествующей области исследовали простые пептидные соединения, а также линейные и циклические сульфонамидные соединения, например, EP-A-0489577, WO 96/16931, WO 96/33991, WO 97/44315 и WO 00/09485. В патентной публикации предшествующей области существует только один пример, в котором описаны простые линейные фосфинамидные соединения [WO 98/08853]. Эти соединения структурно отличаются от циклических соединений общей формулы (I). В предшествующей области описаны лишь 1,3,2-оксазафосфороциклоалканы с простым фенильным и алкильным заместителями, однако, они не содержали необходимой гидроксамовой кислоты или других групп, связывающих цинк (например, PL 149593, FR 2567129, Izv. Akad. Nauk., Ser. Khim (1995) (11), 2241-9). В настоящее время неожиданно было найдено, что новые соединения на основе 1,3,2-оксазафосфациклоалканов общей формулы (I) настоящего изобретения являются эффективными ММР ингибиторами. Предпочтительные соединения настоящего изобретения проявляют от наномолярной до микромолярной эффективности при ингибировании ММР, таких, как ММР-13, ММР-9 и ММР-3.

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений общей формулы I

в которой Y представляет О или S;

n равно 1, 2, 3 или 4;

Х представляет гидроксамовую кислоту, карбоновую кислоту, фосфоновую кислоту, ацетилтиометильную группу или меркаптометильную группу;

R¹ представляет

в которой Е при наличии представляет связь или необязательно замещенный метилен или этилен;

s и t независимо равны 0, 1, 2 или 3;

А и А' независимо представляют связь или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный циклический или гетероциклический углеводородный би- или трирадикал;

Z представляет связь, O, S, C(O), C(O)NR⁷, NR ⁷C(O) или NR⁷, где R⁷ представляет водород, гидрокси, разветвленный или линейный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный углеводородный радикал;

R⁵ представляет связь, алкановый или алкеновый бирадикал, один или более эфирных радикалов (R-O-R') или аминные бирадикалы (R-N-R'), где R и R' независимо представляют алкановые или алкеновые бирадикалы с содержанием С от 0 до 3;

R⁶ представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, разветвленный или линейный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный углеводородный радикал, ненасыщенный, необязательно замещенный, циклический или гетероциклический углеводородный радикал, NR⁸R⁹, C(O)NR⁸R ⁹, C(O)R⁸, CO(O)R⁸, S(O)₂ R⁹, где каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет водород, галоген, разветвленный или линейный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный углеводородный радикал;

R² представляет водород, (С_1-8)алкил, (С_2-6)алкенил, (С_3-8)циклоалкил, арил(С _0-6)алкил или гетероарил(С_0-6)алкил;

при условии, что если все А, А', Z и R⁵ представляют связи, а s и t оба равны 0 (ноль), то R⁶ не является водородом;

или к их солям, гидратам или сольватам.

Как использовано в данном описании, если не определено наоборот, следующие термины имеют указанные значения.

«Алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и имеющей указанное число атомов углерода, включая, например, метил, н-пропил, изобутил, трет-бутил, гексил и додецил.

«(С₂ -С₆)алкенил» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь либо Е, либо Z стереохимии, где это применимо. Данный термин включал бы в себя, например, винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Подразумевается, что термин «алкокси» обозначает радикал формулы OR, в которой R представляет определенный выше алкил, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.

Подразумевается, что термин «алкоксикарбонил» обозначает радикал формулы -COOR, в котором R представляет определенный выше алкил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.д.

Подразумевается, что термин «насыщенный циклический углеводород» обозначает циклические соединения, необязательно конденсированные бициклические кольца, содержащие водород и углерод, которые являются насыщенными, такие, как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, гидроиндан и декалин.

Подразумевается, что термин «ненасыщенный циклический углеводород» обозначает циклические соединения, необязательно конденсированные бициклические кольца, содержащие водород и углерод, в которых одна или более связей углерод-углерод является ненасыщенной, такие, как циклопентен, циклогексен, циклогексадиен, циклогептен, бензол, нафтен и 1,4-дигидронафтен, индан и инден.

Подразумевается, что термин «гетероциклический углеводород» обозначает насыщенные или ненасыщенные циклические соединения, состоящие из водорода, углерода и одного или более гетероатомов, выбранных из O, S, N и Р, такие, как пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пирролидин, пиридин, пиримидин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пиперидин, пиперазин, фосфалан, фосфоринан и фосфорепан.

«Арил» относится к фенилу или нафтилу.

«Циклоалкил» обозначает насыщенную циклическую группу, содержащую от 3-8 атомов углерода, и включает в себя, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил.

«Гетероарил» относится к пиридилу, индолилу, тиенилу или имидазолилу.

Если в контексте, в котором это имеет место, не указано иначе, то термин «замещенный», используемый здесь к любой из указанных групп, означает замещение заместителями вплоть до четырех, каждый из которых независимо может представлять (С_1-6)алкокси, (С_1-6)алкил, фенил, гидрокси, тио, (С_1-6)алкилтио, амино, галоген (включая фтор, хлор, бром и йод), циано, цианометил, трифторметил, нитро, карбокси, -CONH₂, галогеналкил, алкиламино, гидроксиалкил, алкилкарбонил, -CONHR¹² или -CONR¹²R¹², где R¹² представляет (С_1-6)алкильную группу, или остаток природной -аминокислоты.

Соли соединений данного изобретения можно получить при действии оснований. Такие соли включают в себя соли, полученные с неорганическими или органическими основаниями, например соли металлов, такие, как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие, как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие, как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

В том случае, когда соединения согласно изобретению содержат основные группы, соли можно получить также с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, причем данные примеры рассматриваются как не ограничивающие изобретение.

В соединениях в соответствии с изобретением имеются хиральные центры вследствие наличия асимметрического атома углерода и асимметрического атома фосфора. Наличие нескольких хиральных центров приводит к появлению ряда диастереоизомеров с R или S стереохимией каждого из хиральных центров. Таким же образом, существование углерод-углеродных двойных связей и циклических систем приводит к наличию геометрических и стереоизомерных форм. Необходимо понимать, что общая формула (I) и (если не указано иначе) все остальные формулы в данном описании включают в себя все подобные изомеры, в чистом виде или в виде их смесей.

В соединениях изобретения предпочтительной стереохимией, в общем виде, является следующая: С атом, содержащий R² группу -(R), но рассматриваются также смеси, в которых преобладают указанные выше конфигурации. Без ограничения общности упомянутого выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Х представляет CONHOH. Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Х представляет CONHOH, n=1 или 2, а Y представляет кислород.

В предпочтительном способе воплощения R¹ выбирают из группы, состоящей из алкоксифенила, феноксифенила, необязательно замещенного галогеном, галогензамещенного углеводородного радикала, или циано, фенилалкила или нафтилалкила, оба из которых необязательно замещены галогеном, фенила, необязательно замещенного галогеном или нитро, углеводородного радикала, бифенила, необязательно замещенного галогеном, бензилфеноксила, фенил-(NH)-C(O)фенила, необязательно замещенного галогеном, или циано и метокси.

Примеры конкретных групп R¹ включают в себя 4-метоксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-трифторметилфенокси)фенил, 4'-бром-4-бифенилил, N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил, 4-нитрофенил, N-бензоил-4-аминофенил, 4-феноксифенил.

В предпочтительном способе воплощения R² выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкила, (С_2-6)алкенила и арил(С_0-6)алкила.

Примеры конкретных R ² групп включают в себя водород, изопропил, аллил, изобутил, н-бутил, н-октил и бензил.

Примерами соединений изобретения являются следующие.

(±)-2-(4-Хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[(4-Бромфенил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[(4-Бифенилил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-[4-(фениламино)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)--Бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)--Бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 130).

(R)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(S)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(S)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-2-(4-Метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-2-(4-Метоксифенил)--пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-2-(4-Метоксифенил)--пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-2-(4-Метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-2-(4-Метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(R)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(S)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(S)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)--Аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(R)--(2-Метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(R)--(2-Метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)--Бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)--Октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)--Октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-2-Оксо-2-(2-фенилэтил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 159).

(R)-2-(4-Бифенилил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(R)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]--(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[2-(1-Нафтил)этил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетамид.

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетамид.

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[2-(4-Хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(R)--(2-Метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Нитрофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(N-Бензоил-4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота

и соответствующие карбоновые кислоты.

Соединения настоящего изобретения можно получить рядом способов, которые хорошо известны специалистам в области органического синтеза. Соединения настоящего изобретения можно синтезировать с использованием методов, указанных ниже, а также способами, известными в области синтетической органической химии, или с помощью их вариантов, понятных специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают в себя способы, описанные далее, но не ограничиваются ими.

Новые соединения формулы (I) можно получить согласно реакциям и методикам, описанным в данном разделе. Реакции проводят в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для осуществляемых превращений. Кроме того, необходимо понимать, что в описанных ниже синтетических способах все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методики обработки, выбраны таким образом, чтобы обеспечить стандартные условия для данной реакции, что должно быть без труда понятно специалисту в данной области. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональные группы, имеющиеся в различных частях выделяемой молекулы, должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Не все из соединений формулы (I), попадающих в данный класс, могут оказаться совместимыми с некоторыми условиями реакций, которые необходимы в некоторых из описанных способов. Такие ограничения в отношении заместителей, совместимых с условиями реакций, будут очевидны для специалиста в данной области, и можно использовать другие способы.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых Х представляет группу гидроксамовой кислоты -CONHOH, можно получить из соединений изобретения, в которых Х представляет группу карбоновой кислоты -СООН. Этот способ включает в себя введение во взаимодействие кислоты общей формулы (II) (в данных и последующих формулах R¹, R², Y и n имеют приведенные выше значения, если конкретно не указано иначе; R¹³ представляет алкил; R¹⁴ представляет алкил или силил)

с гидроксиламином, О-защищенным гидроксиламином, N,O-дизащищенным гидроксиламином. Остальные заместители кислоты (II) могут сами быть защищены от подобной реакции, после чего снимают любые защитные группы с группы конечной гидроксамовой кислоты и с любых защищенных заместителей в R¹ и R².

Конденсацию проводят с использованием любого из множества способов образования амидных связей, известных специалисту в области органического синтеза, например способом смешанного ангидрида угольной кислоты (изобутилхлорформиат).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых Х представляет группу гидроксамовой кислоты -CONHOH, можно также получить из сложных эфиров общей формулы (III). Такой способ включает в себя введение во взаимодействие сложного эфира общей формулы (III) с гидроксиламином или О-защищенным гидроксиламином в присутствии основания.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых Х представляет группу карбоновой кислоты -СООН, можно получить из сложных эфиров общей формулы (III) при помощи основного гидролиза.

Сложные эфиры формулы (III) можно получить из фосфонилдихлоридов (IV) и аминоспиртов (V) в присутствии основания.

Сложные эфиры формулы (III) можно также получить из фосфонилдихлоридов (IV) и аминоспиртов (V) в присутствии основания и с последующим алкилированием промежуточного оксазафосфациклоалкана (VII) галогенэфирами (VIII) в присутствии основания.

Исходные вещества (IV), (V), (VI) и (VIII) являются либо известными соединениями, либо получены известными стандартными синтетическими способами.

Соединения, содержащие фосфоновую кислоту в качестве цинксвязывающей группы (Х), можно получить алкилированием оксазафосфациклоалканов (VII) галогензамещенными алкил- или силилфосфонатами (IX) в присутствии основания с последующим снятием защиты. Снятие защиты с алкилфосфонатов осуществляют обработкой TMSI. Силилфосфонаты легко превращаются в фосфоновые кислоты при обработке водой.

Соединения, содержащие ацетилтиометильную группу (XII) в качестве цинксвязывающей группы, можно получить алкилированием оксазафосфациклоалканов (VII) ацетилтиоэтилгалогенидом (XI) в присутствии основания. Соединения с меркаптометильной цинксвязывающей группой (XIII) можно получить при удалении ацетильной группы из соединения (XII) под действием водного основания.

Настоящие соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые полезны при лечении упомянутых выше заболеваний.

Необходимое для терапевтического эффекта количество соединения формулы I (в дальнейшем называемого активным ингредиентом), конечно, будет изменяться как для конкретного соединения, способа введения, так и для подлежащего лечению млекопитающего. Подходящая доза соединения формулы I для систематического лечения составляет от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, при этом наиболее предпочтительная дозировка составляет от 0,2 до 50 мг/кг массы тела, при введении один или более раз в день.

Хотя активный ингредиент, такой, как соединение в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить сам по себе в виде сырого химического соединения, предпочтительно вводить соединение данного изобретения в виде фармацевтического состава. Обычно активный ингредиент составляет от 0,1 до 100% от массы состава. Обычно разовые дозы состава содержат от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента, предпочтительно от около 0,5 до около 500 мг активного ингредиента, более предпочтительно около 50 мг, например, для перорального введения. Для местного введения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 до 20% от массы состава, но активный ингредиент может составлять вплоть до 50% масса/масса. Составы, подходящие для назального или буккального введения, могут содержать от 0,1 до 20% масса/масса, например около 2% масса/масса активного ингредиента.

Под термином «разовая доза» подразумевают единичную, то есть однократную дозу, которую можно ввести пациенту и с которой легко обращаться и упаковывать, остающаяся в виде физически и химически устойчивой разовой дозы, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Поэтому составы для медицинского использования как для ветеринарии, так и для человека, содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим терапевтическим ингредиентом(и). Носитель(ли) должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не причинять вреда его реципиенту. Составы содержат носители в форме, подходящей для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), чрескожного, внутрисуставного, местного, назального или буккального введения.

Составы удобно представлять в виде разовой лекарственной формы и можно получать их любым способом, хорошо известным в области фармации. Все способы включают в себя стадию соединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы готовят путем однородного и тонкого смешивания активного ингредиента с жидким носителем, или мелко измельченным твердым носителем, или обоими, а затем при необходимости формирования продукта в желательный состав. Составы настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут иметь форму отдельных единиц, таких, как капсулы, саше, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в форме эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.

Составы для ректального введения могут быть в виде суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой, как масло какао, или в виде клизмы.

Составы, подходящие для парентерального введения, обычно содержат стерильный препарат активного ингредиента в масле или воде, предпочтительно изотоничный с кровью реципиента.

Составы, подходящие для внутрисуставного введения, могут находиться в форме стерильного водного препарата активного ингредиента, который может быть в микрокристаллическом виде, например в виде водной микрокристаллической суспензии.

Для представления активного ингредиента как для внутрисуставного, так и для глазного введения, можно также использовать липосомные составы или биоразлагаемые полимерные системы.

Составы, подходящие для местного введения, включая обработку глаза, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, такие, как жидкие мази, примочки, гели, аппликации, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие, как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие, как капли.

Составы, пригодные для введения в нос или буккальную полость, включают в себя порошок, самораспыляющиеся составы и спреи, такие, как аэрозоли и пульверизаторы. Помимо упомянутых выше ингредиентов, составы данного изобретения могут включать в себя один или более дополнительных ингредиентов.

Кроме того, композиции могут содержать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении.

Далее изобретение иллюстрировано следующими общими методиками, получениями и примерами.

Общие методики, получения и примеры

Представленные в качестве примера соединения перечислены в таблице 4, представленные в качестве примера соединения общей формулы (II) - в таблице 3, промежуточные соединения общей формулы (III) - в таблице 2, а промежуточные соединения общей формулы (VII) - в таблице 1.

Все температуры плавления не уточнялись. В спектрах ядерного магнитного резонанса (ЯМР) ¹Н (300 МГц) и ¹³С (75,6 МГц) величины химических сдвигов () (в м.д.) приведены, если не указано иначе, для растворов в дейтерохлороформе относительно стандарта тетраметилсилана (=0) или хлороформа (=7,25), или дейтерохлороформа (=76,81 для ЯМР ¹³С). Значение для мультиплета, либо разрешенного (дублет (д), триплет (т), квадруплет (кв)), либо нет (м) указано для соответствующей средней точки, если не приведен интервал, ш.с означает широкий синглет. Масс-спектры регистрировали на QUATTRO II (Micromass). Использовали безводные органические растворители. Хроматографию проводили на силикагеле.

Везде использовали следующие сокращения:

MS - масс-спектрометрия

NMM - N-метилморфолин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

к.т. - комнатная температура

ТГФ - тетрагидрофуран

TMSI - триметилйодсилан

Dba - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)

Ph - фенил

Таблица 1

Некоторые соединения общей формулы (VII)

Соед. №	Получение №	R1	Y	n
201	1	фенил	О	1
202	2	фенил	О	2
203	3	фенил	О	3
204	4	4-метоксифенил	О	1
205	5	4-метоксифенил	О	2
206	6	4-феноксифенил	О	2
207	7	2-фенилэтил	О	1
208	8	н-гептил	О	1
209	9	4-бифенилил	О	1

Таблица 2

Некоторые соединения общей формулы (III)

Соед. №	Получ. №	R1	R2	R 13	Y	n
210	10	(4-Cl-фенил)окси	Н	Et	O	1
211	11	(4-Cl-фенил)окси	Н	Ме	О	2
212	12	(4-Br-фенил)метил	Н	Et	О	1
213	13	4-бифенилилметил	Н	Et	О	1
214	14	4-бифенилил	Н	Et	О	1
215	15	4-бифенилил	Н	Ме	О	2
216	16	н-гептил	Н	Et	О	1
217	17	н-гептил	Н	Ме	О	2
218	18	(N-фенил)-4-аминофенил	Н	Et	О	1
219	19	фенил	Н	Et	О	1
220	20	фенил	Н	Ме	О	2
221	21	фенил (изомеры 1)	н-Bu	Et	О	2
222	22	фенил (изомеры 2)	н-Bu	Et	О	2
223	23	4-метоксифенил	Н	Et	О	1
224	24	4-метоксифенил	Н	Ме	О	2
225	25	4-метоксифенил	Н	Et	О	4
226	26	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Pr(R)	Ме	О	1
227	27	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Pr(R)	Ме	О	1
228	28	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	Et	О	2
229	29	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	Et	О	2
230	30	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	Et	О	3
231	31	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	Et	О	3
232	32	4-метоксифенил (изомеры 1)	аллил	Ме	О	1
233	33	4-метоксифенил (изомеры 2)	аллил	Ме	О	1
234	34	4-метоксифенил (изомеры 1)	аллил	Et	О	2
235	35	4-метоксифенил (изомеры 2)	аллил	Et	О	2
236	36	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Bu(R)	Me	О	1
237	37	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Bu(R)	Me	О	1
238	38	4-метоксифенил (изомеры 1)	i-Bu	Et	О	2
239	39	4-метоксифенил (изомеры 2)	i-Bu	Et	О	2
240	40	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Bu(S)	Me	О	1
241	41	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Bu(S)	Me	О	1
242	42	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-октил	Et	О	2
243	43	4-метоксифенил (изомеры)	н-октил	Et	О	2
244	44	4-метоксифенил (изомер 1)	Bn (S)	Et	О	1
245	45	4-метоксифенил (изомер 2)	Bn (S)	Et	О	1
246	46	4-метоксифенил (изомер 1)	Bn (R)	Ме	О	1
247	47	4-метоксифенил (изомер 2)	Bn (R)	Ме	О	1
248	48	4-феноксифенил	H	Et	О	1
249	49	4-феноксифенил	H	Ме	О	2
250	50	4-феноксифенил	H	Ме	О	3
251	51	4-феноксифенил (изомеры 1)	аллил	Ме	О	1
252	52	4-феноксифенил (изомеры 2)	аллил	Ме	О	1
253	53	4-феноксифенил (изомеры 1)	н-Bu	Et	О	2
254	54	4-феноксифенил (изомеры 2)	н-Bu	Et	О	2
255	55	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Bu (R)	Ме	О	1
256	56	4-феноксифенил (изомер 2)	i-Bu (R)	Ме	О	1
257	57	4-феноксифенил (изомеры 1)	н-октил	Et	О	2
258	58	4-феноксифенил (изомеры 2)	н-октил	Et	О	2
259	59	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	Me	О	1
260	60	2-фенилэтил	Н	Et	О	1
261	61	4-метоксифенил	Н	Me	О	3
262	62	фенил	Н	Me	О	3
263	63	н-гептил	Н	Me	О	3
264	64	4-бифенилил (изомер 1)	i-Pr (R)	Me	О	1
265	65	4-бифенилил (изомер 2)	i-Pr (R)	Me	О	1
266	66	4-бифенилил (изомер 1)	фенилметил (R)	Me	О	1

Продолжение таблицы

267	67	4-бифенилил (изомер 2)	фенилметил (R)	Me	О	1
268	68	4-(4-Cl-фенилокси)фенил	Н	Et	О	2
269	69	4-(4-Cl-фенилокси)фенил	Н	Et	О	3
270	70	4'-Br-4-бифенилил	Н	Et	О	1
271	71	4'-Br-4-бифенилил	Н	Et	О	2
272	72	4'-Br-4-бифенилил	Н	Me	О	3
273	73	2-(1-нафтил)этил	Н	Et	О	1
274	74	Фенил	Н	Et	S	1
275	75	фенил	Н	Et	S	2
276	76	фенил	Н	Me	S	3
277	77	4-(4-Cl-фенилокси)фенил	Н	Et	О	1
278	78	4-(4-Cl-фенилокси)фенил (изомер 1)	i-Pr (R)	Ме	О	1
279	79	4-(4-Cl-фенилокси)фенил (изомер 2)	i-Pr (R)	Ме	О	1
280	80	4-бромфенил	H	Et	О	1
281	81	4-бромфенил	H	Et	О	2
282	82	4-бензилоксифенил	H	Et	О	1
283	83	4-бензилоксифенил	H	Et	О	2
284	84	4-бензилоксифенил	H	Et	О	3
285	85	4-(4-CF 3)фенилоксифенил	H	Et	О	1
286	86	4-(4-CF3)фенилоксифенил	H	Et	О	2
287	87	4-(4-CF3)фенилоксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	Me	О	1
288	88	4-(4-CF3)фенилоксифенил (изомер 2)	i-Pr (R)	Me	О	1
289	89	4-(4-Br-фенилокси)фенил	H	Et	О	1
290	90	4-(4-Br-фенилокси)фенил	H	Et	О	2
291	91	4-нитрофенил	H	Et	О	2

Продолжение таблицы

292	92	(N-(4-Cl-бензоил)-4-аминофенил	H	Et	О	2
293	93	N-бензоиламинофенил	H	Et	О	2
294	94	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	Me	О	1
295	95	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	Et	О	1
296	96	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	Et	О	1
297	97	фенил	Н	Et	О	4

Таблица 3

Некоторые соединения общей формулы (II)

Соед. №	Получ. №	R1	R2	Y	n
300	100	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
301	101	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
302	102	4-бифенилил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
303	103	4-бифенилил (изомер 1)	фенилметил (R)	О	1
304	104	4-бифенилил (изомер 2)	фенилметил (R)	О	1
305	105	фенил	Н	О	2
306	106	фенил	Н	О	3
307	107	фенил (изомеры 1)	н-Bu	О	2
308	108	фенил (изомеры 2)	н-Bu	О	2
309	109	4-метоксифенил	Н	О	1
310	110	4-метоксифенил	Н	О	2
311	111	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	1
312	112	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	1
313	113	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	2

Продолжение таблицы

314	114	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	2
315	115	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	3
316	116	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	3
317	117	4-метоксифенил (изомеры 1)	аллил	О	1
318	118	4-метоксифенил (изомеры 2)	аллил	О	1
319	119	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Bu (R)	О	1
320	120	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Bu (R)	О	1
321	121	4-метоксифенил (изомеры 1)	i-Bu	О	2
322	122	4-метоксифенил (изомеры 2)	i-Bu	О	2
323	123	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Bu (S)	О	1
324	124	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Bu (S)	О	1
325	125	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-окт	О	2
326	126	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-окт	О	2
327	127	4-метоксифенил (изомер 1)	Bn (R)	О	1
328	128	4-метоксифенил (изомер 2)	Bn (R)	О	1
329	129	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Pr	О	1
330	130	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Pr	О	1
331	131	4-метоксифенил (изомеры 1)	аллил	О	2
332	132	4-метоксифенил (изомеры 2)	аллил	О	2
333	133	4-феноксифенил (изомеры 1)	аллил	О	1
334	134	4-феноксифенил (изомеры 2)	аллил	О	1

Продолжение таблицы

335	135	4-феноксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	2
336	136	4-феноксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	2
337	137	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Bu (R)	О	1
338	138	4-феноксифенил (изомер 2)	i-Bu (R)	О	1
339	139	4-феноксифенил (изомеры 1)	н-окт	О	2
340	140	4-феноксифенил (изомеры 2)	н-окт	О	2
341	141	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
342	142	4-феноксифенил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
343	143	4-(4-Cl-фенокси)фенил	Н	О	2
344	144	4-(4-Cl-фенокси)фенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
345	145	4-(4-CF3-фенокси)фенил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
346	146	4-(4-CF3-фенокси)фенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
347	147	4-(4-Br-фенокси)фенил (изомер 2)	Н	О	1
348	148	4-(4-Br-фенокси)фенил	Н	О	2
349	149	4-нитрофенил	Н	О	2
350	150	(N-(4-Cl-бензоил))-4-аминофенил	Н	О	2
351	151	N-бензоил-4-аминофенил	Н	О	2
352	152	фенил	Н	S	1
353	153	фенил	Н	S	2

Таблица 4

Примеры соединений (I)

Соед. №	Прим. №	R1	R2	Y	n
101	1	(4-Cl-фенил)окси	H	О	1
102	2	(4-Cl-фенил)окси	H	О	2
103	3	(4-Br-фенил)метил	H	О	1
104	4	4-бифенилилметил	H	О	1
105	5	4-бифенилил	H	О	1
106	6	4-бифенилил	H	О	2
107	7	н-гептил	H	О	1
108	8	н-гептил	H	О	2
109	9	(N-фенил)-4-аминофенил	H	О	1
110	10	фенил	H	О	1
111	11	фенил	H	О	2
112	12	фенил	H	О	4
113	13	фенил (изомеры 1)	н-Bu	О	2
114	14	фенил (изомеры 2)	н-Bu	О	2
115	15	4-метоксифенил	H	О	1
116	16	4-метоксифенил	H	О	2
117	17	4-метоксифенил	H	О	4
118	18	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
119	19	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
120	20	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	1
121	21	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	1
122	22	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	2

Продолжение таблицы

123	23	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	2
124	24	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	3
125	25	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	3
126	26	4-метоксифенил (изомеры 1)	аллил	О	1
127	27	4-метоксифенил (изомеры 2)	аллил	О	1
128	28	4-метоксифенил (изомеры 1)	аллил	О	2
129	29	4-метоксифенил (изомеры 2)	аллил	О	2
130	30	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Bu (R)	О	1
131	31	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Bu (R)	О	1
132	32	4-метоксифенил (изомер 1)	i-Bu (S)	О	1
133	33	4-метоксифенил (изомер 2)	i-Bu (S)	О	1
134	34	4-метоксифенил (изомеры 1)	i-Bu	О	2
135	35	4-метоксифенил (изомеры 2)	i-Bu	О	2
136	36	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-Pr	О	1
137	37	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-Pr	О	1
138	38	4-метоксифенил (изомеры 1)	н-окт	О	2
139	39	4-метоксифенил (изомеры 2)	н-окт	О	2
140	40	4-метоксифенил (изомер 1)	Bn (R)	О	1
141	41	4-метоксифенил (изомер 1)	Bn (S)	О	1
142	42	4-метоксифенил (изомер 2)	Bn (S)	О	1
143	43	4-феноксифенил	H	О	1
144	44	4-феноксифенил	H	О	2

Продолжение таблицы

145	45	4-феноксифенил	H	О	3
146	46	4-феноксифенил (изомеры 1)	аллил	О	1
147	47	4-феноксифенил (изомеры 2)	аллил	О	1
148	48	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Bu (R)	О	1
149	49	4-феноксифенил (изомер 2)	i-Bu (R)	О	1
150	50	4-феноксифенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
151	51	4-феноксифенил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
152	52	4-феноксифенил (изомеры 1)	н-Bu	О	2
153	53	4-феноксифенил (изомеры 2)	н-Bu	О	2
154	54	4-феноксифенил (изомеры 1)	н-окт	О	2
155	55	4-феноксифенил (изомеры 2)	н-окт	О	2
156	56	2-фенилэтил	H	О	1
157	57	4-метоксифенил	H	О	3
158	58	фенил	H	О	3
159	59	н-гептил	H	О	3
160	60	4-бифенилил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
161	61	4-(4-Cl-фенилокси)фенил	H	О	2
162	62	4-(4-Cl-фенилокси)фенил	H	О	3
163	63	4-(4-Cl-фенилокси)фенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
164	64	4'-Br-4-бифенилил	H	О	1
165	65	4'-Br-4-бифенилил	H	О	2
166	66	4'-Br-4-бифенилил	H	О	3
167	67	2-(1-нафтил)этил	H	О	1
168	68	фенил	H	S	1
169	69	фенил	H	S	2
170	70	фенил	H	S	3
171	71	4-(4-Cl-фенилокси)фенил	H	О	1

Продолжение таблицы

172	72	4-бромфенил	H	О	1
173	73	4-бромфенил	H	О	2
174	74	4-бензилоксифенил	H	О	1
175	75	4-бензилоксифенил	H	О	2
176	76	4-бензилоксифенил	H	О	3
177	77	2-(4-Cl-фенокси)фенил	H	О	2
178	78	4-(4-CF 3-фенокси)фенил	H	О	1
179	79	4-(4-CF 3-фенокси)фенил	H	О	2
180	80	4-(4-CF 3-фенокси)фенил (изомер 1)	i-Pr (R)	О	1
181	81	4-(4-CF3-фенокси)фенил (изомер 2)	i-Pr (R)	О	1
182	82	4-(4-Br-фенилокси)фенил	Н	О	1
183	83	4-(4-Br-фенилокси)фенил	Н	О	2
184	84	4-нитрофенил	Н	О	2
185	85	(N-(4-Cl-бензоил))-4-аминофенил	Н	О	2
186	86	(N-бензоил)-4-аминофенил	Н	О	2

Общая методика 1: получение гидроксамовых кислот общей формулы (I) из соответствующих карбоновых кислот общей формулы (II).

Раствор карбоновой кислоты общей формулы (II) (2,9 ммоль) в ТГФ (45 мл) охлаждали до -10°С в атмосфере аргона. После этого прибавляли при перемешивании NMM (0,3 мл, 3,0 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,4 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи при -10°С добавляли О-триметилсилилгидроксиламин (0,4 мл, 3,2 ммоль) и оставляли смесь при -10°С на 5 ч. Затем смесь подкисляли 4 М уксусной кислотой, экстрагировали EtOAc/H₂O. Водный слой вновь экстрагировали EtOAc и промывали объединенные органические слои насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (хлороформ/метанол/NH₃ (25%) 90:10:1) или кристаллизацией, получая гидроксамовую кислоту общей формулы (I).

Общая методика 2: получение гидроксамовых кислот общей формулы (I) из соответствующих сложных эфиров общей формулы (III).

К раствору сложного эфира общей формулы (III) (0,20 ммоль) в сухом метаноле (2 мл) прибавляли О-триметилсилилгидроксиламин (72 мкл, 0,60 ммоль) и метилат натрия (1,4 М, 214 мкл, 0,30 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 1 часа раствор подкисляли 4 М АсОН до рН 4, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали EtOAc/H₂O. Водный слой вновь экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (хлороформ/метанол/NH ₃ (водн. 25%) 90:10:1) или кристаллизацией, получая гидроксамовую кислоту общей формулы (I).

Общая методика 3: получение карбоновых кислот общей формулы (II) из соответствующих оксазафосфациклоалкановых эфиров общей формулы (III).

Раствор сложного эфира общей формулы (III) (0,26 ммоль) в метаноле (2 мл) и водном гидроксиде натрия (2 М, 2 мл) перемешивали в течение ночи при к.т., подкисляли 4 М АсОН и экстрагировали EtOAc/H ₂O. Водный слой вновь экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (хлороформ/метанол/уксусная кислота 80:20:1) или кристаллизацией, получая карбоновую кислоту общей формулы (II).

Общая методика 4: получение оксазафосфациклоалкановых эфиров общей формулы (III) циклизацией фосфонилдихлоридов общей формулы (IV) с аминоспиртами общей формулы (V).

Раствор аминоспирта общей формулы (V) (0,42 ммоль) и NMM (0,85 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (20 мл) охлаждали до -40°С в атмосфере аргона и прибавляли раствор фосфонилдихлорида общей формулы (IV) (0,42 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при -40°С в течение 1 часа, затем при к.т. в течение ночи. После гашения водой водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (хлороформ/метанол), получая оксазафосфациклоалкановый эфир общей формулы (III).

Общая методика 5: получение оксазафосфациклоалканов общей формулы (VII) циклизацией фосфонилдихлоридов общей формулы (IV) с аминоспиртами общей формулы (VI).

Раствор аминоспирта общей формулы (VI) (9,57 ммоль) и N-этилморфолина (19,1 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ и раствор фосфонилдихлорида общей формулы (IV) в сухом CH₂Cl₂ (каждый с общим объемом 9 мл) одновременно прибавляли к 22 мл сухого CH₂Cl₂ при 0°С при перемешивании в течение 2 часов. По завершении прибавления суспензию перемешивали в течение ночи при к.т. и экстрагировали EtOAc/Н₂О. Водную фазу вновь тщательно экстрагировали EtOAc, а объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали кристаллизацией, получая оксазафосфациклоалкан общей формулы (VII).

Общая методика 6: получение оксазафосфациклоалкановых эфиров общей формулы (III) алкилированием оксазафосфациклоалканов общей формулы (VII) сложными эфирами бромуксусной кислоты общей формулы (VIII).

Раствор оксазафосфациклоалкана общей формулы (VII) (0,76 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) охлаждали до -70°С и прибавляли по каплям н-бутиллитий (0,76 ммоль), после чего прибавляли раствор сложного эфира бром- или йодуксусной кислоты общей формулы (VIII) (0,76 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл). Смесь вынимали из охлаждающей бани и перемешивали при к.т. в течение 4 часов, гасили водой и экстрагировали EtOAc/H ₂O. Водную фазу вновь экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, получая оксазафосфациклоалкановый эфир общей формулы (III).

Получение 1: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан (соединение 201)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 3-амино-1-пропанол и фенилфосфонилдихлорид.

¹ Н ЯМР (CDCl₃) 7,87-7,75 (м, 2H), 7,56-7,40 (м, 3H), 4,45 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,74 (ш.с, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,73 (м, 1H).

Получение 2: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан (соединение 202)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 4-амино-1-бутанол и фенилфосфонилдихлорид.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 131,5, 131,4, 130,9, 128,3, 65,4, 41,2, 31,9, 29,9.

Получение 3: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан (соединение 203)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 5-амино-1-пентанол и фенилфосфонилдихлорид.

¹³С ЯМР (CDCl₃ ) 131,5, 131,4, 130,9, 128,3, 66,0, 41,3, 29,7, 29,2, 24,2.

Получение 4: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан (соединение 204)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 3-амино-1-пропанол и 4-метоксифенилфосфонилдихлорид.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,75 (м, 2H), 6,96 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,43 (м, 2H), 3,21 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,76 (м, 1H).

Получение 5: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан (соединение 205)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 4-амино-1-бутанол и 4-метоксифенилфосфонилдихлорид.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 162,2, 132,8, 122,8, 113,9, 65,2, 55,3, 41,2, 32,0, 30,0.

Получение 6: (±)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан (соединение 206)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 4-амино-1-бутанол и фенилфосфонилдихлорид.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 160,6, 156,0, 132,9, 129,9, 125,2, 124,2, 119,8, 117,8, 65,4, 41,2, 32,0, 30,0.

Получение 7: (±)-2-оксо-2-(2-фенилэтил)-1,3,2-оксазафосфоринан (соединение 207)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 3-амино-1-пропанол и 2-фенилэтилфосфонилдихлорид.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,30 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 4,41 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,69 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,76 (м, 1H).

Получение 8: (±)-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан (соединение 208)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 3-амино-1-пропанол и н-гептилфосфонилдихлорид.

¹ Н ЯМР (CDCl₃) 4,41 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,91 (ш.с, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,48-1,20 (м, 9H), 0,88 (т, 3H).

Получение 9: (±)-2-(4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан (соединение 209)

Общая методика 5.

Исходные вещества: 3-амино-1-пропанол и 4-бифенилилфосфонилдихлорид.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,88 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,43 (м, 3H), 4,50 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,79 (м, 1H).

Получение 10: (±)-этил-2-(4-хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 210)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-хлорфенилфосфорилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 169,7, 149,6, 129,9, 129,7, 121,4, 70,0, 61,2, 49,8, 48,0, 25,9, 14,2.

Получение 11: (±)-метил-2-(4-хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 211)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-хлорфенилфосфорилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,1, 149,6, 130,1, 129,5, 122,1, 67,1, 52,1, 49,9, 48,2, 29,6, 26,3.

Получение 12: (±)-этил-2-[(4-бромфенил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 212)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бромфенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) (д, 2H), 7,27 (дд, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,24-3,98 (м, 2H), 4,19 (кв, 2H), 3,57 (дд, 1H), 3,23 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,33 (м, 1H), 1,28 (т, 3H).

Получение 13: (±)-этил-2-[(4-бифенилил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 213)

Методика: смесь соединения 210 (0,21 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,0105 ммоль) в толуоле (1,5 мл) перемешивали в течение 30 минут в атмосфере аргона, после чего прибавляли фенилбороновую кислоту (0,42 ммоль) и Na ₂CO₃ (0,46 ммоль в 230 мкл Н₂О) и перемешивали смесь при 110^оС в течение ночи. Смесь разбавляли эфиром, фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией, получая соединение 211.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,58 (м, 4H), 7,43 (м, 4H), 7,33 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,25-4,00 (м, 2H), 4,20 (кв, 2H), 3,63 (дд, 1H), 3,45-3,18 (м, 3H), 2,99 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,28 (т, 3H).

Получение 14: (±)-этил-2-(4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 214)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 209 и этилбромацетат.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,95 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,61 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,20-4,00 (м, 3H), 3,75 (дд, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,23 (т, 3H).

Получение 15: (±)-метил-2-(4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 215)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бифенилилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,9, 144,4, 140,3, 131,8, 129,2, 128,9, 127,9, 127,3, 127,0, 65,3, 51,9, 48,5, 47,5, 29,5, 26,6.

Получение 16: (±)-этил-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 216)

Общая методика 4.

Исходные вещества: н-гептилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 4,39 (м, 1H), 4,18 (кв, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,60 (дд, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), (м, 3H), 1,61 (м, 2H), 1,46-1,20 (м, 8H), 1,27 (т, 3H), 0,88 (т, 3H).

Получение 17: (±)-метил-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 217)

Общая методика 4.

Исходные вещества: н-гептилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,2, 64,4, 51,9, 48,5, 47,6, 31,7, 30,9, 29,4, 28,9, 26,9, 26,5, 22,6, 22,5, 14,1.

Получение 18: (±)-этил-2-оксо-2-[4-(фениламино)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 218)

Методика: смесь анилина (0,25 ммоль), соединения 244 (0,27 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,006 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP, 0,02 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,35 ммоль) в диоксане (1 мл) в атмосфере аргона нагревали при 100°С в течение ночи. Затем суспензию разбавляли эфиром, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией, получая соединение 216.

¹Н ЯМР (CDCl₃ ) 7,73 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,10 (ш.с, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,30-4,05 (м, 3H), 3,98 (дд, 1H), 3,65 (дд, 1H), 3,5-3,2 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,23 (т, 3H).

Получение 19: (±)-этил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 219)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 201 и этилбромацетат.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,88 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,3-4,1 (м, 1H), 4,13 (кв, 2H), 4,03 (дд, 1H), 3,73 (дд, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,35-1,17 (т, 3H).

Получение 20: (±)-этил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 220)

Общая методика 4.

Исходные вещества: фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,3, 131,6, 131,3, 130,6, 128,3, 65,3, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.

Получение 21: (±)-этил--бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 221)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 202 и этил-2-йодгексаноат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,5, 131,5, 131,4, 136,0, 128,0, 65,4, 60,4, 59,2, 43,9, 30,7, 29,8, 29,4, 28,6, 22,5, 14,0, 13,8.

Получение 22: (±)-этил--бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 222)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 202 и этил-2-йодгексаноат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,3, 131,5, 131,4, 131,2, 128,2, 65,3, 60,9, 57,8, 41,7, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.

Получение 23: (±)-этил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 223)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 204 и этилбромацетат.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,83 (м, 2H), 6,96 (м, 2H), 4,49 (м, 1H), 4,30-4,05 (м, 3H), 3,98 (дд, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,65 (дд, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,07 (м, 2H), 1,23 (т, 3H).

Получение 24: (±)-метил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 224)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,9, 162,3, 133,2, 122,0, 113,8, 65,2, 55,3, 51,9, 48,4, 47,4, 29,5, 26,5.

Получение 25: (±)-этил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетат (соединение 225)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,2, 162,3, 133,8, 121,7, 113,8, 60,9, 60,5, 55,3, 45,9, 42,3, 27,7, 24,3, 19,1, 18,5, 14,2.

Получение 26: (R)-метил-2-(4-метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 226)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,64 (м, 2H), 6,94 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,85 (т, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,43 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,14 (д, 3H), 0,90 (д, 3H).

Получение 27: (R)-метил-2-(4-метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 227)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,78 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 4,49 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,68 (м, 1H), 3,46 (дд, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,08 (м, 3H), 0,80 (д, 3H), 0,70 (д, 3H).

Получение 28: (±)-этил--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 228)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)-(±)-норлейцина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,7, 162,2, 133,4, 122,5, 113,5, 65,3, 60,4, 59,2, 55,3, 43,9, 30,8, 29,8, 29,5, 28,6, 22,5, 14,0, 13,9.

Получение 29: (±)-этил--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 229)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)-(±)-норлейцина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 173,4, 162,2, 133,3, 122,7, 113,7, 65,2, 60,9, 57,8, 52,3, 41,6, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.

Получение 30: (±)-этил--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 230)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(5-гидроксипентил)-(±)-норлейцина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,4, 162,1, 133,3, 122,3, 113,5, 65,2, 60,4, 59,1, 55,3, 44,0, 31,6, 29,3, 29,1, 28,9, 24,4, 22,6, 14,0.

Получение 31: (±)-этил--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 231)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(5-гидроксипентил)-(±)-норлейцина.

MS. Вычислено для С₂₀Н₃₂NO₅P: 397,20; найдено [M+H]⁺=398; [M+Na]⁺=420.

Получение 32: (±)-метил--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 232)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-(±)-аллилглицина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,3, 162,5, 134,1, 133,8, 121,8, 117,9, 113,9, 66,7, 57,0, 55,3, 51,7, 41,3, 34,4, 26,7.

Получение 33: (±)-метил--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 233)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-(±)-аллилглицина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,7, 162,5, 134,1, 134,0, 122,0, 117,9, 113,8, 66,2, 57,3, 55,3, 52,1, 40,8, 34,3, 26,3.

Получение 34: (±)-этил--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 234)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)-(±)-аллилглицина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,0, 162,2, 134,8, 133,4, 122,4, 117,9, 113,5, 65,3, 60,6, 58,9, 55,3, 43,9, 35,2, 29,5, 29,3, 13,9.

Получение 35: (±)-этил--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 235)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)-(±)-аллилглицина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,6, 162,2, 133,9, 133,4, 122,6, 117,9, 113,7, 65,2, 61,0, 57,8, 55,3, 42,1, 34,0, 29,6, 27,7, 14,2.

Получение 36: (R)-метил-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 236)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-лейцина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,75 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,37 (м, 2H), 2,10-1,55 (м, 5H), 1,03 (д, 3H), 0,97 (д, 3H).

Получение 37: (R)-метил-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 237)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-лейцина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,7, 162,5, 133,8, 122,2, 113,9, 66,0, 55,4, 55,3, 52,0, 40,4, 38,5, 26,5, 24,5, 22,8, 21,5.

Получение 38: (±)-этил-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 238)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 205 и этил-2-йод-4-метилвалероат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,9, 162,1, 133,4, 122,5, 113,5, 65,3, 60,5, 57,3, 55,3, 43,8, 39,9, 29,8, 29,5, 24,9, 23,0, 22,0, 13,9.

Получение 39: (±)-этил-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 239)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 205 и этил-2-йод-4-метилвалероат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,6, 162,2, 133,2, 122,8, 113,7, 65,2, 60,9, 55,9, 55,3, 41,7, 38,4, 29,6, 27,7, 24,6, 22,7, 22,3, 14,2.

Получение 40: (S)-метил-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1,соединение 240)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-L-лейцина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,5, 162,5, 133,8, 121,7, 113,9, 66,7, 55,7, 55,3, 51,6, 41,2, 38,6, 26,9, 24,7, 23,1, 21,7.

Получение 41: (S)-метил-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 241)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-L-лейцина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,7, 162,5, 133,9, 122,2, 113,9, 66,0, 55,4, 55,3, 52,0, 40,4, 38,5, 26,5, 24,5, 22,8, 21,5.

Получение 42: (±)-этил-2-(4-метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 242)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 205 и этил-2-йоддеканоат.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,74 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 4,61 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,89 (д.кв, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,20 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,02-1,10 (м, 18H), 0,98 (т, 3H), 0,88 (ш.т, 3H).

Получение 43: (±)-этил-2-(4-метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 243)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 205 и этил-2-йоддеканоат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,4, 162,2, 133,3, 122,7, 113,7, 65,2, 60,9, 57,8, 55,3, 41,6, 31,8, 29,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,7, 26,3, 22,6, 14,2, 14,1.

Получение 44: (S)-этил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 244)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-L-фенилаланина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,75 (м, 2H), 7,35-7,16 (м, 5H), 6,93 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,29-4,02 (м, 2H), 3,95 (кв, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,54-3,26 (м, 3H), 3,14 (дд, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,04 (т, 3H).

Получение 45: (S)-этил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 245)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-L-фенилаланина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,23-7,05 (м, 7H), 6,70 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,21 (кв, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,91 (дд, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,28 (т, 3H).

Получение 46: (R)-метил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 246)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-фенилаланина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,2, 162,5, 136,8, 133,8, 129,4, 128,4, 126,7, 121,7, 113,9, 66,2, 58,5, 55,3, 51,6, 41,1, 36,3, 26,7.

Получение 47: (R)-метил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 247)

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-фенилаланина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,8, 162,1, 137,2, 133,5, 129,2, 128,7, 126,8, 121,4, 113,8, 66,5, 59,2, 55,3, 52,2, 41,0, 35,6, 26,2.

Получение 48: (±)-этил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 248)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,85 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 4,50 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,14 (кв, 2H), 4,02 (дд, 1H), 3,68 (дд, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,23 (т, 3H).

Получение 49: (±)-метил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 249)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,87 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,03 (м, 4H), 4,54 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,85 (дд, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,16 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 1,77 (м, 4H).

Получение 50: (±)-метил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 250)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,6, 160,6, 155,9, 133,5, 129,9, 124,7, 124,2, 119,9, 117,6, 66,1, 51,8, 46,0, 45,4, 28,6, 25,1, 24,4.

Получение 51: (±)-метил--аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 251)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-(±)аллилглицина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,3, 160,9, 155,8, 134,1, 133,9, 130,0, 124,4, 124,3, 120,0, 118,0, 117,7, 66,9, 57,0, 51,8, 41,4, 34,4, 26,7.

Получение 52: (±)-метил--аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 252)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-(±)аллилглицина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,6, 160,9, 155,8, 134,0, 134,0, 130,0, 124,6, 124,4, 119,9, 118,0, 117,6, 66,3, 57,3, 52,1, 40,8, 34,3, 26,3.

Получение 53: (±)-этил--бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 253)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 206 и этил-2-йодгексаноат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,6, 160,5, 156,0, 133,5, 129,9, 125,0, 124,2, 119,8, 117,5, 65,4, 60,5, 59,2, 43,9, 30,8, 29,8, 29,4, 28,7, 22,5, 14,0, 13,9.

Получение 54: (±)-этил--бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 254)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 206 и этил-2-йодгексаноат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,3, 160,5, 155,9, 133,4, 130,0, 125,2, 124,2, 119,8, 117,7, 65,3, 60,9, 57,8, 41,7, 29,6, 29,0, 28,5, 27,7, 22,3, 14,2, 13,8.

Получение 55: (R)-метил--(2-метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 255)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-лейцина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,4, 160,8, 155,8, 133,9, 130,0, 124,3, 124,3, 119,9, 117,7, 66,9, 55,7, 51,7, 41,2, 38,6, 26,9, 24,7, 23,2, 21,7.

Получение 56: (R)-метил--(2-метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 256)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-лейцина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,7, 160,9, 155,9, 133,9, 130,0, 124,9, 124,3, 119,8, 117,8, 66,1, 55,4, 52,0, 40,4, 38,4, 26,4, 24,5, 22,9, 21,5.

Получение 57: (±)-этил--октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 257)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 206 и этил-2-йоддеканоат.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,6, 160,4, 156,0, 133,5, 129,9, 125,0, 124,2, 119,8, 117,5, 65,4, 60,5, 59,3, 43,9, 31,9, 31,1, 29,8, 29,5, 29,3, 26,5, 22,7, 14,1, 13,9.

Получение 58: (±)-этил--октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 258)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 206 и этил-2-йоддеканоат.

MS. Вычислено для С₂₈Н₄₀NO₅ P 501,26; найдено [M+H]⁺=502, [M+Na] ⁺=524.

Получение 59: (R)-метил--(1-метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 259)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,4, 160,7, 155,8, 133,6, 130,0, 124,9, 124,4, 119,9, 117,7, 66,8, 63,0, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.

Получение 60: (±)-этил-2-оксо-2-(2-фенилэтил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 260)

Общая методика 6.

Исходные вещества: соединение 207 и этилбромацетат.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,25 (м, 5H), 4,39 (м, 1H), 4,17 (м, 4H), 3,60 (дд, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,17 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (м, 1H), 1,36 (м, 1H), 1,26 (т, 3H).

Получение 61: (±)-метил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 261)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,7, 162,2, 133,3, 122,2, 113,7, 66,0, 55,3, 51,8, 46,2, 45,4, 28,7, 25,2, 24,4.

Получение 62: (±)-метил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 262)

Общая методика 4.

Исходные вещества: фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,6, 131,6, 131,4, 130,8, 128,2, 66,2, 51,8, 46,2, 45,4, 28,7, 25,1, 24,4.

Получение 63: (±)-метил-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 263)

Общая методика 4.

Исходные вещества: н-гептилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,9, 65,9, 51,8, 46,0, 44,8, 31,7, 30,9, 28,9, 28,6, 27,1, 25,2, 24,5, 22,6, 22,5, 14,1.

Получение 64: (R)-метил-2-(4-бифенилил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 264)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бифенилилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,78 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,92 (т, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,60-3,30 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,21 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,16 (д, 3H), 0,92 (д, 3H).

Получение 65: (R)-метил-2-(4-бифенилил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 265)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бифенилилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,90 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,61 (м, 2H), 7,47 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,82-3,66 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,60 (дд, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,12 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 0,83 (д, 3H), 0,73 (д, 3H).

Получение 66: (R)-метил-2-(4-бифенилил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 266)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бифенилилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-фенилаланина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,85 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,45 (м, 3H), 7,37-7,16 (м, 5H), 4,72 (м, 1H), 4,30-4,05 (м, 2H), 3,53-3,30 (м, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,16 (дд, 1H), 1,91 (м, 2H).

Получение 67: (R)-метил-2-(4-бифенилил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 267)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бифенилилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-фенилаланина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,56 (м, 2H), 7,47 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 7,25-7,15 (м, 5H), 7,10 (м, 2H), 4,72 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,25-4,07 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,94 (дд, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,88 (м, 1H).

Получение 68: (±)-этил-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 268)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-хлорфенокси)фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,3, 160,1, 154,6, 133,5, 130,0, 129,3, 125,1, 121,1, 117,8, 65,3, 61,0, 48,4, 47,3, 29,5, 26,5, 14,2.

Получение 69: (±)-этил-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 269)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-хлорфенокси)фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,94 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,05-6,94 (м, 4H), 4,47 (м, 2H), 4,16 (д.кв, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,71 (дд, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,00-1,56 (м, 5H), 1,44 (м, 1H), 1,24 (т, 3H).

Получение 70: (±)-этил-2-(4'-бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 270)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4'-бром-4-бифенилилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,95 (м, 2H), 7,72-7,42 (м, 6H), 4,53 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 4,06 (дд, 1H), 3,74 (дд, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,23 (т, 3H).

Получение 71: (±)-этил-2-(4'-бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 271)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4'-бром-4-бифенилилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,3, 143,1, 139,2, 132,0, 131,9, 129,8, 128,8, 126,8, 122,3, 65,4, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,6, 14,2.

Получение 72: (±)-метил-2-(4'-бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 272)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4'-бром-4-бифенилилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 8,02 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,58 (м, 2H), 7,47 (м, 2H), 4,50 (м, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,23 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,00-1,33 (м, 6H).

Получение 73: (±)-этил-2-оксо-2-[2-(1-нафтил)этил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 273)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 2-(1-нафтил)этилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 170,7, 137,6, 133,9, 131,5, 128,9, 127,0, 126,1, 125,7, 125,6, 123,5, 67,0, 61,1, 49,8, 47,2, 28,4, 26,2, 25,9, 14,2.

Получение 74: (±)-этил-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 274)

Общая методика 4.

Исходные вещества: тиофенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 170,2, 132,7, 132,4, 131,7, 128,6, 66,3, 61,0, 50,8, 47,0, 26,3, 14,2.

Получение 75: (±)-этил-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 275)

Общая методика 4.

Исходные вещества: тиофенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,3, 135,4, 131,3, 130,5, 128,2, 64,7, 61,0, 49,9, 47,9, 29,1, 25,7, 14,2.

Получение 76: (±)-метил-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 276)

Общая методика 4.

Исходные вещества: тиофенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,5, 135,7, 131,2, 130,6, 128,2, 66,0, 51,9, 46,9, 45,4, 28,3, 25,0, 24,2.

Получение 77: (±)-этил-2-[4-(хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 277)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-хлорфенокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 170,3, 160,6, 154,4, 134,2, 130,0, 129,5, 124,5, 121,2, 117,8, 66,9, 61,1, 49,3, 47,3, 26,1, 14,2.

Получение 78: (R)-метил-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]--(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 278)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-хлорфенокси)фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 172,3, 160,3, 154,5, 133,6, 130,0, 129,5, 125,5, 121,1, 117,8, 66,8, 63,1, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.

Получение 79: (R)-метил-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]--(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 279)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-хлорфенокси)фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,0, 160,6, 154,4, 134,5, 130,0, 129,6, 124,3, 121,2, 117,6, 66,0, 63,4, 51,8, 40,2, 27,6, 26,5, 19,6, 19,4.

Получение 80: (±)-этил-2-(4-бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 280)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бромфенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

(CDCl₃) 7,75 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,14 (кв, 2H), 4,04 (дд, 1H), 3,68 (дд, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,23 (т, 3H).

Получение 81: (±)-этил-2-(4-бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 281)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-бромфенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,2, 132,9, 131,5, 129,7, 126,6, 65,4, 61,1, 48,5, 47,4, 29,4, 26,5, 14,2.

Получение 82: (±)-этил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 282)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(фенилметокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 170,4, 161,8, 136,3, 134,1, 128,7, 128,2, 127,5, 121,6, 114,9, 70,0, 66,7, 61,0, 49,3, 47,2, 26,1, 14,1.

Получение 83: (±)-этил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 283)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(фенилметокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,4, 161,4, 136,5, 133,2, 128,7, 128,1, 127,5, 122,4, 114,7, 70,0, 65,2, 61,0, 48,6, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.

Получение 84: (±)-этил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетат (соединение 284)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(фенилметокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,89 (м, 2H), 7,45-7,28 (м, 5H), 7,02 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,15 (д.кв, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,71 (дд, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 5H), 1,43 (м, 1H), 1,23 (т, 3H).

Получение 85: (±)-этил-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 285)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(трифторметилфенокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 7,91 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,14-7,05 (м, 4H), 4,52 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,15 (кв, 2H), 4,06 (дд, 1H), 3,70 (дд, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,24 (т, 3H).

Получение 86: (±)-этил-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 286)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(трифторметилфенокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl ₃) 171,4, 159,3, 159,0, 133,6, 127,3, 126,2, 119,0, 118,9, 65,4, 61,1, 48,4, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.

Получение 87: (R)-метил--(2-метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 287)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(трифторметилфенокси)фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,3, 159,2, 159,1, 133,8, 127,4, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,9, 66,9, 63,1, 51,1, 41,0, 27,2, 26,7, 19,4, 19,3.

Получение 88: (R)-метил--(2-метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 2, соединение 288)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(трифторметилфенокси)фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 173,0, 159,5, 159,0, 134,6, 127,4, 126,1, 125,6, 124,1, 119,2, 118,7, 66,1, 63,5, 51,8, 40,2, 27,6, 26,5, 19,7, 19,4.

Получение 89: (±)-этил-2-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (соединение 289)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-бромфенокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 170,3, 160,5, 155,0, 134,2, 133,0, 124,7, 121,6, 117,9, 117,0, 66,9, 61,1, 49,3, 47,3, 26,1, 14,2.

Получение 90: (±)-этил-2-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 290)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-(4-бромфенокси)фенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,4, 160,0, 155,3, 133,5, 132,9, 125,2, 121,4, 117,9, 116,7, 65,3, 61,0, 48,4, 47,3, 29,5, 26,5, 14,2.

Получение 91: (±)-этил-2-(4-нитрофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 291)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-нитрофенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(4-гидроксибутил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,1, 149,8, 138,0, 132,6, 123,1, 65,9, 61,3, 48,4, 47,4, 29,4, 26,6, 14,2.

Получение 92: (±)-этил-2-[N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 292)

Методика: раствор соединения 291 в метаноле гидрировали при помощи Pd на угле (10%) в течение 1 часа при атмосферном давлении. В результате фильтрования и концентрирования получали этил-2-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат. Данный сырой анилин растворяли в CH₂Cl₂ с 3 эквивалентами триэтиламина, раствор охлаждали до 0°С и добавляли 2 эквивалента 4-хлорбензоилхлорида без растворителя. После перемешивания в течение ночи при к.т. смесь концентрировали при пониженном давлении, вновь растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором соли. После фильтрования и упаривания указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,2, 165,3, 141,6, 138,0, 133,1, 132,0, 129,2, 128,7, 125,3, 120,3, 65,4, 61,1, 48,8, 47,4, 29,4, 26,5, 14,2.

Получение 93: (±)-этил-2-(N-бензоил-4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетат (соединение 293)

Методика: аналогична получению 92, за исключением того, что вместо 4-хлорбензоилхлорида использовали бензоилхлорид.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,3, 166,1, 141,4, 134,7, 132,3, 131,9, 128,6, 127,4, 125,5, 119,9, 65,3, 61,0, 48,7, 47,4, 29,5, 26,5, 14,2.

Получение 94: (R)-метил--(2-метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомер 1, соединение 294)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-феноксифенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-D-валина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 173,0, 161,1, 155,7, 134,4, 130,0, 124,4, 123,6, 120,0, 117,5, 66,0, 63,4, 51,7, 40,2, 27,5, 26,5, 19,6, 19,4.

Получение 95: (±)-этил--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомеры 1, соединение 295)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-(±)-норлейцина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,7, 162,5, 133,9, 121,8, 113,9, 66,8, 60,7, 57,6, 55,3, 41,2, 29,4, 28,4, 26,9, 22,4, 14,1, 13,9.

Получение 96: (±)-этил--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетат (диастереомеры 2, соединение 296)

Общая методика 4.

Исходные вещества: 4-метоксифенилфосфонилдихлорид и этиловый эфир N-(3-гидроксипропил)-(±)-норлейцина.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 173,1, 162,5, 133,8, 122,4, 113,9, 65,9, 60,9, 57,3, 55,3, 40,2, 29,1, 28,4, 26,5, 22,1, 14,2, 13,8.

Получение 97: (±)-этил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетат (соединение 297)

Общая методика 4.

Исходные вещества: фенилфосфонилдихлорид и метиловый эфир N-(5-гидроксипентил)глицина.

¹³С ЯМР (CDCl₃) 171,1, 131,9, 131,7, 130,4, 128,2, 60,9, 60,6, 45,9, 42,3, 27,7, 24,4, 19,1, 18,4, 14,2.

Получение 100: (R)-2-(4-метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 300)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 226.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,72 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 4,46 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,73 (т, 1H), 3,67-3,36 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,16 (д, 3H), 1,02 (д, 3H).

Получение 101: (R)-2-(4-метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 301)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 227.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,86 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,37-3,10 (м, 2H), 2,13 (м, 3H), 0,81 (д, 3H), 0,54 (д, 3H).

Получение 102: (R)-2-(4-бифенилил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 302)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 264.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 8,06 (м, 2H), 7,55 (ш.с, 4H), 7,35 (ш.с, 3H), 4,47 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,18 (м, 3H), 0,88 (ш.д, 3H), 0,45 (д, 3H).

Получение 103: (R)-2-(4-бифенилил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 303)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 266.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,87 (м, 2H), 7,73 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,42-7,25 (м, 5H), 7,21 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,16 (м, 2H), 3,60-3,28 (м, 3H), 3,14 (дд, 1H), 1,90 (м, 2H).

Получение 104: (R)-2-(4-бифенилил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 304)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 267.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,54 (м, 2H), 7,49-7,25 (м, 7H), 6,99 (м, 3H), 6,89 (м, 2H), 4,51 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,71-3,28 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,14 (м, 2H).

Получение 105: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 305)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 220.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 172,4, 131,3, 131,2, 130,8, 128,1, 64,7, 47,8, 46,9, 28,9, 25,9.

Получение 106: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан-3-уксусная кислота (соединение 306)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 262.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 172,2, 131,4, 131,3, 130,9, 128,1, 65,3, 45,8, 45,3, 27,9, 24,6, 24,0.

Получение 107: (±)--бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 307)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 221.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 175,3, 132,9, 132,6, 131,5, 129,3, 67,3, 61,0, 45,9, 31,9, 30,6, 30,5, 30,1, 23,5, 14,3.

Получение 108: (±)--бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 307)

Общая методика 3.

Исходные вещества: соединение 222.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,84 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,54 (м, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 1,96 (м, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,23 (м, 2H), 1,00 (м, 2H), 0,77 (т, 3H).

Получение 109: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (соединение 309)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 223.

¹³С ЯМР (CD₃ OD) 176,0, 164,8, 135,5, 115,3, 68,5, 56,0, 27,2.

Получение 110: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 310)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 224.

Получение 111: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 311)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 295.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 173,6, 161,6, 133,0, 122,5, 113,9, 67,1, 56,8, 55,2, 41,1, 28,6, 27,9, 26,4, 21,6, 13,8.

Получение 112: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 312)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 296.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 172,6, 163,7, 135,1, 118,0, 114,1, 66,5, 57,9, 55,5, 40,8, 27,8, 26,9, 26,1, 22,0, 13,8.

Получение 113: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 313)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 228.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 7,63 (м, 2H), 6,98 (м, 21-1), 4,45 (кв, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,20-2,90 (м, 2H), 1,90-1,20 (м, 10H), 0,87 (ш.т, 3H).

Получение 114: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 314)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 229.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 7,65 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 4,55 (кв, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,09 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,90-1,20 (м, 6H), 1,10 (м, 2H), 0,86 (м, 2H), 0,67 (т, 3H).

Получение 115: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 315)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 230.

MS. Вычислено для C₁₈H₂₈NO₅P 369,17; найдено [M+H]⁺=370, [M-H]^-=368.

Получение 116: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 316)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 231.

MS. Вычислено для C₁₈H₂₈NO₅P 369,17; найдено [M+H]⁺=370, [M-H]^-=368.

Получение 117: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 317)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 232.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,78 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 5,20 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,20 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,38 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,91 (м, 1H).

Получение 118: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 318)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 233.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,73 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 5,47 (м, 1H), 5,02 (м, 1H), 4,89 (ш.д, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,31 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,56 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,03 (м, 1H).

Получение 119: (R)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 319)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 236.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,82 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 4,46 (м, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,43 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,05 (д, 3H), 1,03 (д, 3H).

Получение 120: (R)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 320)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 237.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,79 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,57 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 0,82 (д, 3H), 0,59 (д, 3H).

Получение 121: (±)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 321)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 238.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,72 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,21 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,03-1,55 (м, 7H), 1,03 (д, 3H), 0,98 (д, 3H).

Получение 122: (±)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 322)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 239.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,72 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 4,72 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,22 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 1,89 (м, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,30 (м, 2H), 0,81 (д, 3H), 0,79 (д, 3H).

Получение 123: (S)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 323)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 240.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 174,0, 161,8, 133,2, 122,5, 114,1, 67,3, 55,2, 55,2, 41,1, 38,1, 26,6, 24,1, 23,2, 21,4.

Получение 124: (S)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 324)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 241.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 174,1, 163,1, 162,0, 133,4, 122,8, 114,0, 66,4, 55,4, 54,9, 40,3, 37,6, 25,8, 24,0, 22,8, 21,0.

Получение 125: (±)-2-(4-метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 325)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 242.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,72 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,21 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,00-1,20 (м, 18H), 0,90 (ш.т, 3H).

Получение 126: (±)-2-(4-метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 326)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 243.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,73 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,71 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,17 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 1,90 (м, 3H), 1,77 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,52 (м, 1H), 1,37-1,04 (м, 10H), 0,96 (м, 2H), 0,88 (м, 3H).

Получение 127: (R)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 327)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 246.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 164,8, 139,2, 135,3, 130,9, 129,8, 128,0, 122,7, 115,5, 68,8, 56,3, 43,3, 37,9, 28,1.

Получение 128: (R)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 328)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 247.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 179,5, 164,4, 140,2, 136,1, 130,4, 129,3, 127,2, 119,6, 114,9, 67,8, 63,0, 55,9, 42,1, 36,2, 27,4.

Получение 129: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--пропил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 329)

Соединение 317 (0,18 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), прибавляли 10% Pd/C (25 мг) и гидрировали смесь в течение 6 ч, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 329.

¹Н ЯМР (CD₃OD) 7,74 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,54 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,17 (м, 1H), 1,00 (м, 1H), 0,72 (т, 3H).

Получение 130: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--пропил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 330)

Соединение 318 (0,16 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), прибавляли 10% Pd/C (25 мг) и гидрировали смесь в течение 5 ч, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 330.

¹Н ЯМР (CD₃OD) 7,80 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,39 (м, 2H), 2,14-1,40 (м, 6H), 0,99 (т, 3H).

Получение 131: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 331)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 234.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,73 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 5,93 (м, 1H), 5,20 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,20 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,78 (м, 2H).

Получение 132: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 332)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 235.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,72 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 5,50 (м, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,52 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,06-1,72 (м, 3H), 1,62 (м, 1H).

Получение 133: (±)--аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 333)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 250.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,82 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,92 (м, 1H).

Получение 134: (±)--аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 334)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 252.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,77 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,06 (м, 4H), 5,48 (м, 1H), 5,03 (м, 1H), 4,89 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,04 (м, 1H).

Получение 135: (±)--бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 335)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 253.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,77 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 4,74 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,40-2,90 (м, 2H), 2,00-0,84 (м, 10H), 0,77 (т, 3H).

Получение 136: (±)--бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 336)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 254.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,81 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,06-1,60 (м, 6H), 1,40 (м, 4H), 0,91 (ш.т, 3H).

Получение 137: (R)--(2-метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 337)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 255.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,81 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,21 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,01 (д, 3H), 0,99 (д, 3H).

Получение 138: (R)--(2-метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 338)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 256.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,79 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 4H), 4,55 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,38 (м, 1H), 0,79 (д, 3H), 0,58 (д, 3H).

Получение 139: (±)--октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 1, соединение 339)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 257.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,76 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 4,64 (д.кв, 1H), 4,17 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,02-1,25 (м, 18H), 0,90 (ш.т, 3H).

Получение 140: (±)--октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (диастереомеры 2, соединение 340)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 258.

MS. Вычислено для C₂₆H₃₆NO₅P 473,23; найдено [M+H]⁺ =474, [M-H]^-=472.

Получение 141: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 341)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 259.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 175,4, 162,6, 157,1, 134,8, 131,2, 125,7, 125,5, 121,1, 118,7, 69,1, 65,7, 42,8, 28,4, 27,9, 20,1, 20,0.

Получение 142: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 342)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 294.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 178,6, 162,9, 156,9, 136,4, 131,3, 125,8, 124,3, 121,1, 118,2, 68,4, 67,3, 42,2, 27,3, 20,9, 19,6.

Получение 143: (±)-2-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 343)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 268.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 173,1, 158,9, 154,5, 133,3, 130,0, 128,0, 126,6, 121,1, 117,5, 64,5, 48,8, 46,6, 29,0, 25,7.

Получение 144: (R)-2-[4-(4-хлофенокси)фенил]--(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 344)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 278.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 175,4, 162,0, 156,0, 135,0, 131,2, 130,6, 126,2, 122,4, 119,0, 69,1, 65,7, 42,8, 28,3, 27,9, 20,1, 20,0.

Получение 145: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 1, соединение 345)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 287.

¹³ С ЯМР (CD₃OD) 174,8, 160,9, 160,8, 135,1, 128,6, 125,0, 120,4, 120,2, 69,2, 65,3, 42,7, 28,3, 27,8, 20,1, 19,9.

Получение 146: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (диастереомер 2, соединение 346)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 288.

MS. Вычислено для C₂₁H₂₃F₃NO₅P 457,13; найдено [M+H]⁺=458, [M-H]^-=456.

Получение 147: (±)-2-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (соединение 347)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 289.

¹³С ЯМР (CD₃ OD) 173,3, 162,3, 156,5, 135,3, 134,2, 125,6, 122,9, 119,1, 118,1, 69,1, 49,7, 48,5, 27,2.

Получение 148: (±)-2-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 348)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 290.

¹³С ЯМР (CD₃ OD) 176,9, 161,8, 156,7, 134,9, 134,2, 125,8, 122,8, 118,9, 117,9, 67,3, 50,8, 30,7, 27,9.

Получение 149: (±)-2-(4-нитрофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 349)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 291.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 8,27 (м, 2H), 8,18 (м, 2H), 6,7 (ш.с, 1H), 4,43 (кв, 1H), 4,11 (дд, 1H), 3,90 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 2,93 (м, 2H), 1,87-1,50 (м, 4H).

Получение 150: (±)-2-[N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 350)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 292.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,51 (ш.с, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,85 (м, 4H), 7,62 (м, 2H), 4,37 (кв, 1H), 4,03 (дд, 1H), 3,87 (дд, 1H), 3,59 (дд, 1H), 2,95 (м, 2H), 1,85-1,45 (м, 4H).

Получение 151: (±)-2-(N-(4-бензоил-4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 351)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 293.

¹³С ЯМР (CD₃ OD) 174,4, 169,0, 143,6, 136,1, 133,4, 133,1, 129,7, 128,7, 126,5, 121,3, 67,2, 30,7, 27,7.

Получение 152: (±)-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-уксусная кислота (соединение 352)

Получение 153: (±)-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-уксусная кислота (соединение 353)

Общая методика 3.

Исходное вещество: соединение 275.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 172,2, 135,4, 131,1, 130,0, 128,1, 64,4, 48,9, 47,5, 28,5, 25,0.

Пример 1: (±)-2-(4-хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 101)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 210.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 165,0, 149,5, 129,5, 128,5, 122,0, 70,2, 48,0, 47,6, 25,3.

Пример 2: (±)-2-(4-хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 102)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 211.

MS. Вычислено для C₁₂ H₁₆ClN₂O₅P 334,05; найдено [M+H] ⁺=335, [M+Na]⁺=357.

Пример 3: (±)-2-[(4-бромфенил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 103)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 212.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,0-8,0 (ш.с, 2H), 7,47 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 3,70-2,90 (м, 6H), 1,92 (м, 1H), 1,49 (м, 1H).

Пример 4: (±)-2-[(4-бифенилил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 104)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 213.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-8,0 (ш.с, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,42-7,30 (м, 3H), 4,24 (м, 2H), 3,65-3,15 (м, 5H), 3,02 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,51 (м, 1H).

Пример 5: (±)-2-(4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 105)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 214.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-9,8 (ш.с, 1H), 9,2-8,7 (ш.с, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,80 (м, 3H), 7,72 (м, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,42 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,58 (м, 2H), 3,40-3,10 (м, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,86 (м, 1H).

Пример 6: (±)-2-(4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 106)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 215.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,8, 142,9, 139,4, 131,7, 130,2, 129,1, 128,1, 126,9, 126,5, 64,8, 46,5, 29,0, 25,9.

Пример 7: (±)-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 107)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 216.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-9,8 (ш.с, 1H), 9,1-8,6 (ш.с, 1H), 4,16 (м, 2H), 3,55 (дд, 1H), 3,40-3,15 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,05-1,60 (м, 4H), 1,55-1,12 (м, 10H), 0,87 (т, 3H).

Пример 8: (±)-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 108)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 217.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,9, 63,5, 46,6, 46,4, 31,0, 30,1, 28,9, 28,2, 26,1, 25,6, 22,1, 22,0, 13,8.

Пример 9: (±)-2-оксо-2-[4-(фениламино)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 109)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 218.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-9,8 (ш.с, 1H), 9,15-8,50 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,70-2,80 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 1,88 (м, 1H).

Пример 10: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 110)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 219.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,6-9,9 (ш.с, 1H), 9,1-8,7 (ш.с, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,53 (м, 3H), 4,34 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,75-2,50 (м, 4H), 2,04 (м, 1H), 1,82 (м, 1H).

Пример 11: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 111)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 220.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,7, 131,5, 131,3, 131,0, 128,2, 64,7, 46,5, 46,4, 29,0, 25,9.

Пример 12: 2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 112)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 297.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,53 (ш.с, 1H), 8,91 (ш.с, 1H), 7,97 (м, 2H), 7,59-7,42 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 4,01 (дд, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 2H), 1,58-1,05 (м, 6H).

Пример 13: (±)--бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 113)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 307.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 168,1, 131,4, 131,1, 130,7, 128,1, 64,7, 55,0, 42,2, 31,2, 29,4, 28,7, 28,0, 21,9, 13,8.

Пример 14: (±)--бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 114)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 308.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,60 (ш.с, 1H), 8,86 (ш.с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,86-1,49 (м, 5H), 1,26 (м, 1H), 1,09 (м, 2H), 0,85 (м, 2H), 0,67 (т, 3H).

Пример 15: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 115)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 223.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-8,0 (м, 2H), 7,71 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,46 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 16: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 116)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 224.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,7, 161,5, 132,8, 122,7, 113,6, 64,4, 55,1, 46,4, 46,3, 28,9, 25,8.

Пример 17: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 117)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 225.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,4, 161,6, 133,5, 122,4, 113,7, 59,6, 55,3, 44,0, 41,5, 27,3, 23,9, 18,5, 17,9.

Пример 18: (R)-2-(4-метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 118)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 300.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,60 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,71 (м, 1H), 3,42 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,12 (д, 3H), 0,96-0,88 (д, 3H).

Пример 19: (R)-2-(4-метоксифенил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 119)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 301.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 167,9, 161,8, 133,6, 122,2, 113,7, 66,3, 60,4, 55,2, 25,7, 25,6, 19,3, 19,3.

Пример 20: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 120)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 311.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,0, 161,5, 132,8, 122,5, 114,1, 67,2, 55,2, 53,9, 41,2, 29,4, 27,6, 26,7, 21,7, 13,8.

Пример 21: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 121)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 312.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 168,7, 163,3, 134,6, 119,6, 114,0, 66,4, 55,4, 55,0, 40,5, 27,8, 26,6, 26,3, 22,1, 13,9.

Пример 22: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 122)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 313.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,2, 161,3, 132,6, 122,8, 113,6, 64,5, 55,1, 55,0, 42,1, 31,2, 29,4, 28,7, 28,0, 21,9, 13,9.

Пример 23: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 123)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 314.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,1, 161,6, 132,7, 122,7, 113,7, 64,9, 55,2, 54,2, 41,0, 28,8, 28,4, 27,8, 27,5, 21,6, 13,6.

Пример 24: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 124)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 315.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,77 (ш.с, 1H), 8,75 (ш.с, 1H), 7,59 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,53 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 1,93-1,40 (м, 8H), 1,27 (м, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,84 (т, 3H).

Пример 25: (±)--бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 125)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 316.

MS. Вычислено для C₁₈H₂₉N₂O₅P 384,18; найдено [M+H]⁺=385, [M-H]^-=383.

Пример 26: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 126)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 317.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 167,4, 161,6, 134,4, 132,8, 122,5, 117,4, 114,1, 67,1, 55,2, 53,6, 41,1, 34,2, 26,6.

Пример 27: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 127)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 318.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 167,6, 162,0, 134,5, 133,7, 121,6, 117,3, 113,9, 66,7, 55,2, 54,0, 32,8, 25,7.

Пример 28: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 128)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 331.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 167,5, 161,4, 134,6, 132,7, 122,7, 117,5, 113,7, 64,5, 55,1, 54,5, 42,0, 35,6, 29,0, 28,7.

Пример 29: (±)--аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 129)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 332.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,54 (ш.с, 1H), 8,87 (ш.с, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 5,39 (м, 1H), 4,94 (дд, 1H), 4,81 (дд, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,81 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,57 (м, 2H).

Пример 30: (R)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 130)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 319.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,0, 161,6, 132,8, 122,4, 114,1, 67,2, 55,2, 52,1, 41,1, 26,7, 24,0, 22,8, 21,9.

Пример 31: (R)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 131)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 320.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,1, 162,0, 133,5, 121,9, 113,9, 66,5, 55,3, 52,0, 40,1, 37,3, 25,8, 23,7, 22,3, 21,8.

Пример 32: (S)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 132)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 323.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,1, 161,5, 132,8, 122,5, 114,1, 67,2, 55,2, 52,1, 41,1, 26,8, 24,0, 22,8, 21,9.

Пример 33: (S)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 133)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 324.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,1, 162,0, 133,5, 122,0, 113,9, 66,5, 55,3, 52,0, 40,1, 37,3, 25,8, 23,7, 22,3, 21,8.

Пример 34: (±)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 134)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 321.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,1, 161,3, 132,7, 122,7, 113,6, 64,5, 55,1, 53,2, 41,9, 40,5, 29,3, 28,7, 24,3, 22,5, 22,4.

Пример 35: (±)-2-(4-метоксифенил)--(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 135)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 322.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,3 (ш.с, 1H), 8,85 (ш.с, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,82 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 3Н), 1,30-0,88 (м, 2Н), 0,75 (д, 3Н), 0,69 (д, 3Н).

Пример 36: (±)-2-(4-метоксифенил)--пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 136)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 329.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,40 (ш.с, 1H), 8,85 (ш.с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,57 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 1,96-1,20 (м, 6H), 0,92 (т, 3H).

Пример 37: (±)-2-(4-метоксифенил)--пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 137)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 330.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,57 (ш.с, 1H), 8,86 (ш.с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 4,36-4,10 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,62 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,03 (м, 1H), 0,88 (м, 1H), 0,65 (т, 3H).

Пример 38: (±)-2-(4-метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 138)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 325.

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 168,2, 161,3, 132,6, 122,8, 113,7, 64,5, 55,1, 42,3, 31,5, 31,2, 29,4, 28,9, 28,8, 28,5, 25,8, 22,0, 13,9.

Пример 39: (±)-2-(4-метоксифенил)--октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 139)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 326.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,55 (ш.с, 1H), 8,84 (ш.с, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,91 (кв, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,22 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,85-0,93 (м, 18H), 0,84 (т, 3H).

Пример 40: (R)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 140)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 327.

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,64 (м, 2H), 7,32-7,15 (м, 5H), 7,04 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,83 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,06 (дд, 1H), 1,87 (м, 2H).

Пример 41: (S)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 141)

Общие методики: 3, затем 1.

Исходное вещество: соединение 244 (промежуточную карбоновую кислоту не охарактеризовывали).

¹ Н ЯМР (CD₃OD) 7,54 (м, 2H), 7,23-7,05 (м, 5H), 6,94 (м, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,40-3,18 (м, 2H), 2,96 (дд, 1H), 1,79 (м, 2H).

Пример 42: (S)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо--фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 142)

Общие методики: 3, затем 1.

Исходное вещество: соединение 245 (промежуточную карбоновую кислоту не охарактеризовывали).

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,55 (ш.с, 1H), 8,90 (ш.с, 1H), 7,23-7,16 (м, 3H), 7,10-6,94 (м, 4H), 6,78 (м, 2H), 4,27 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,63 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 43: (±)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 143)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 248.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,5-8,5 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 4,32 (м, 1H).

Пример 44: (±)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 144)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 249.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-10,1 (ш.с, 1H), 9,3-8,5 (ш.с, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 4,35 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 2,91 (м, 2H), 1,88-1,43 (м, 4H).

Пример 45: (±)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 145)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 250.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,1 (ш.с, 1H), 8,89 (ш.с, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,09 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 4,04-3,80 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 1,89-1,20 (м, 6H).

Пример 46: (±)--аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 146)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 333.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 167,6, 160,0, 155,2, 134,4, 134,0, 130,2, 124,7, 124,4, 119,6, 117,4, 117,4, 66,9, 54,0, 40,3, 32,9, 25,7.

Пример 47: (±)--аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 147)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 334.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,3 (ш.с, 1H), 9,2 (ш.с, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 5,76 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 5,09 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,70 (м, 1H).

Пример 48: (R)--(2-метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 148)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 337.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,0, 159,9, 155,3, 133,9, 130,2, 125,1, 124,4, 119,4, 117,6, 66,8, 52,0, 37,4, 25,9, 23,7, 22,3, 21,9.

Пример 49: (R)--(2-метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 149)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 338.

¹³ С ЯМР (DMSO-d₆) 168,0, 159,6, 155,1, 133,1, 130,2, 125,4, 124,4, 119,7, 117,5, 67,4, 52,1, 41,0, 26,7, 24,0, 22,8, 21,9.

Пример 50: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 150)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 341.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,64-9,51 (с, 1H), 8,82-8,63 (с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,53 (т, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,01 (д, 3H), 0,82 (д, 3H).

Пример 51: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 151)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 342.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,4 (ш.с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,13-7,01 (м, 4H), 4,28 (м, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,19-1,74 (м, 3H), 0,72 (д, 3H), 0,50 (д, 3H).

Пример 52: (±)--бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 152)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 335.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,66 (ш.с, 1H), 8,72 (ш.с, 1H), 7,67 (дд, 2H), 7,44 (ш.т, 2H), 7,22 (ш.т, 1H), 7,10 (ш.д, 2H), 6,99 (дд, 2H), 4,36 (кв, 1H), 4,16-3,75 (м, 3H), 2,74 (м, 1H), 1,90-1,12 (м, 10H), 0,88 (т, 3H).

Пример 53: (±)--бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 153)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 336.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,58 (ш.с, 1H), 8,86 (ш.с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,92 (кв, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,88-1,50 (м, 4H), 1,29 (м, 2H), 1,11 (м, 2H), 0,87 (м, 2H), 0,70 (т, 3H).

Пример 54: (±)--октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1, соединение 154)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 339.

MS. Вычислено для C₂₆H₃₇N₂O₅P 488,24; найдено [M+H]⁺=489, [M-H]^-=487.

Пример 55: (±)--октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2, соединение 155)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 340.

¹ Н ЯМР (DMSO-d₆) 10,65 (ш.с, 1H), 8,71 (ш.с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,99 (дд, 2H),4,36 (кв, 1H), 4,17-3,75 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 1,89-1,10 (м, 18H), 0,87 (т, 3H).

Пример 56: (±)-2-оксо-2-(2-фенилэтил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 156)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 260.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 11,0-9,2 (ш.с, 1H), 9,2-8,5 (ш.с, 1H), 7,28 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 4,21 (м, 2H), 3,63 (дд, 1H), 3,42-3,20 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,28-1,88 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).

Пример 57: (±)-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 157)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 261.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,5, 161,6, 133,1, 123,0, 113,6, 65,3, 55,3, 44,7, 44,6, 28,1, 24,6, 24,1.

Пример 58: (±)-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 158)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 262.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,3, 131,7, 131,3, 131,1, 128,1, 65,5, 44,6, 44,5, 28,0, 24,5, 24,2.

Пример 59: (±)-2-гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 159)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 263.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,5, 64,8, 44,5, 43,9, 31,0, 30,1, 28,2, 27,9, 26,2, 24,7, 24,1, 22,0, 22,0, 13,8.

Пример 60: (R)-2-(4-бифенилил)--(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 160)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 302.

MS. Вычислено для C₂₀H₂₅N₂O₄P 388,16; найдено [M+H]⁺=389, [M+Na]⁺=411.

Пример 61: (±)-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 161)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 268.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,6, 159,0, 154,4, 133,3, 130,0, 128,0, 126,1, 121,2, 117,5, 64,6, 46,4, 28,9, 25,8.

Пример 62: (±)-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 162)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 269.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,2, 159,0, 154,4, 133,4, 130,0, 128,0, 126,4, 121,1, 117,5, 65,5, 44,3, 27,9, 24,4, 24,0.

Пример 63: (R)-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]--(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 163)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 344.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,64 (ш.с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,49 (м, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,01 (д, 3H), 0,82 (д, 3H).

Пример 64: (±)-2-(4'-бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 164)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 270.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,4 (ш.с, 1H), 9,0 (ш.с, 1H), 7,93-7,74 (м, 4H), 7,69 (ш.с, 4H), 4,36 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,69-3,13 (м, 4H), 2,06 (м, 1H), 1,86 (м, 1H).

Пример 65: (±)-2-(4'-бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 165)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 271.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,6, 141,5, 138,4, 131,8, 131,7, 130,6, 128,9, 126,3, 121,6, 64,7, 46,4, 46,3, 28,9, 25,8.

Пример 66: (±)-2-(4'-бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 166)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 272.

MS. Вычислено для C₁₉ H₂₂BrN₂O₄P 452,05; найдено [M-H] ^-=451.

Пример 67: (±)-2-[2-(1-нафтил)этил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 167)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 273.

¹³С ЯМР (CDCl ₃) 166,9, 136,7, 133,9, 131,3, 129,0, 127,3, 126,3, 125,8, 125,7, 125,6, 123,2, 67,0, 49,6, 47,4, 27,3, 26,0, 25,8.

Пример 68: (±)-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 168)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 274.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 165,2, 132,7, 132,2, 131,2, 128,5, 66,3, 49,4, 46,5, 25,5.

Пример 69: (±)-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетамид (соединение 169)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 275.

¹³С ЯМР (DMSO-d₆) 166,5, 135,6, 130,9, 130,1, 128,0, 64,3, 47,3, 46,9, 28,4, 24,8.

Пример 70: (±)-2-фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетамид (соединение 170)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 276.

¹³С ЯМР (DMSO-d₆) 166,0, 136,0, 130,9, 130,4, 128,0, 65,5, 44,9, 44,4, 27,5, 24,1, 23,8.

Пример 71: (±)-2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 171)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 277.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 165,7, 159,4, 154,2, 133,7, 130,0, 128,2, 125,7, 121,4, 117,7, 67,1, 47,9, 47,1, 25,4.

Пример 72: (±)-2-(4-бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 172)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 280.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,6-9,8 (ш.с, 1H), 9,2-8,7 (ш.с, 1H), 7,71 (м, 4H), 4,34 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,95-3,30 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,83 (м, 1H).

Пример 73: (±)-2-(4-бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 173)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 281.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,5, 133,0, 131,1, 130,7, 125,2, 64,8, 46,4, 46,3, 28,8, 25,8.

Пример 74: (±)-2-оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 174)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 282.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 7,72 (м, 2H), 7,50-7,30 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 75: (±)-2-оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 175)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 283.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,7, 160,5, 136,6, 132,8, 128,4, 127,8, 127,6, 123,0, 114,4, 69,2, 64,5, 46,3, 28,9, 25,7.

Пример 76: (±)-2-оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 176)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 284.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,3, 160,5, 136,6, 133,0, 128,4, 127,8, 127,6, 123,2, 114,3, 69,1, 65,2, 44,4, 27,9, 24,5, 24,0.

Пример 77: (±)-2-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 177)

Соединение 177 было выделено в виде побочного продукта при синтезе соединения 161 (пример 61).

¹³С ЯМР (DMSO-d₆) 166,9, 157,8, 155,7, 133,6, 133,3, 129,6, 127,2, 123,4, 122,9, 120,5, 119,2, 64,5, 47,3, 47,2, 28,8, 26,0.

Пример 78: (±)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 178)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 285.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 165,7, 159,0, 158,2, 133,8, 127,5, 126,9, 124,2, 124,1, 119,1, 118,9, 67,2, 47,9, 47,1, 25,4.

Пример 79: (±)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 179)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 286.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,6, 159,2, 157,8, 133,4, 127,5, 127,2, 124,1, 124,1, 118,9, 118,8, 64,7, 46,4, 28,9, 25,8.

Пример 80: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 180)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 287.

MS. Вычислено для C₂₁H₂₄F₃N₂O ₅P 472,14; найдено [M+H]⁺=473, [M-H]^- =471.

Пример 81: (R)--(2-метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2, соединение 181)

Общая методика 1.

Исходное вещество: соединение 288.

MS. Вычислено для C₂₁H₂₄F₃N₂O ₅P 472,14; найдено [M+H]⁺=473, [M-H]^- =471.

Пример 82: (±)-2-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 182)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 289.

¹Н ЯМР (DMSO-d ₆) 10,1 (ш.с, 1H), 8,8 (ш.с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,61 (м, 2H), 7,13-7,05 (м, 4H), 4,33 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,49 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,85 (м, 1H).

Пример 83: (±)-2-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 183)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 290.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,6, 158,9, 154,9, 133,3, 132,9, 126,2, 121,5, 117,6, 116,0, 64,6, 46,4, 28,9, 25,8.

Пример 84: (±)-2-(4-нитрофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 184)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 291.

¹Н ЯМР (CDCl₃ ) 10,5 (ш.с, 1H), 8,9 (ш.с, 1H), 8,24 (м, 2H), 8,04 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,22 (дд, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 1,78 (м, 4H).

Пример 85: (±)-2-[N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 185)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 292.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,7, 164,6, 141,6, 136,5, 133,3, 131,7, 129,6, 128,4, 126,1, 119,5, 64,6, 46,5, 46,3, 28,9, 25,8.

Пример 86: (±)-2-(N-бензоил-4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 186)

Общая методика 2.

Исходное вещество: соединение 293.

¹³С ЯМР (DMSO-d ₆) 166,7, 165,8, 141,8, 134,6, 131,7, 131,7, 128,3, 127,7, 125,8, 119,4, 64,5, 46,5, 46,3, 28,9, 25,8.

Пример 87: капсулы, содержащие соединение 161

Соединение 161 растворяли во фракционированном кокосовом масле до конечной концентрации 10 мг/мл. Смешивали при нагревании десять массовых частей желатина, 5 массовых частей глицерина, 0,08 массовых частей сорбата калия и 14 массовых частей дистиллированной воды и формовали в мягкие желатиновые капсулы. Затем каждую из них заполняли 500 мкл раствора соединения 161 в масле.

Пример 88: таблетка, содержащая соединение 161

Соединение 161 (активное вещество)	50 мг
Лактоза	125 мг
Крахмал	12 мг
Метилцеллюлоза	2 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	10 мг
Стеарат магния	1 мг

Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе и увлажняют 5%-ным водным раствором метилцеллюлозы 15 cps. Перемешивание продолжают до образования гранул. При необходимости влажные гранулы пропускают через подходящее сито и сушат, пока содержание воды не составит менее 1%, в подходящей сушильной камере, например, в псевдоожиженном слое или сушильной печи. Высушенные гранулы пропускают через 1-миллиметровое сито и смешивают до гомогенного состояния с карбоксиметилцеллюлозой натрия. Добавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение небольшого промежутка времени.

При помощи подходящего таблетирующего устройства из гранул получают таблетки массой 200 мг.

Пример 89: состав для инъекций, содержащий соединение 161

Соединение 161 (активное вещество)		1%
Хлорид натрия		q.s.
Этанол		10%
Вода для осуществления инъекции	100%

Активное вещество растворяют в этаноле (10%), затем добавляют воду для инъекций, изотоничную за счет хлорида натрия, для достижения 100%. Данную смесь помещают в ампулы и стерилизуют.