фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием

Формула изобретения

Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием и состоящий из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, и целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество, отличающийся тем, что в качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

ядро, % от общей массы:

Протионамид	63-67
Кальция гидрофосфат дигидрата	8,9-9,3
Целлюлоза микрокристаллическая	16-20
Кальция стеарат	0,8-1,2
Гидроксипропилцеллюлоза	1,9-2,2
Натрия кроскармелоза	0,9-1,2

оболочка, % от общей массы:

Гидроксипропилцеллюлоза	1,1-1,5
Сополимер винилпирролидона
с винилацетатом при 6:4	1,1-1,5
Тальк	0,42-0,46
Краситель	0,75-0,95

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и пригодно для лечения туберкулеза препаратами на основе протионамида.

Повсеместое ухудшение экологической обстановки и снижение социального благостояния населения в ряде стран мира привело в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных районах начинает принимать характер эпидемии.

Основными химиотерапевтическими средствами для лечения разных форм туберкулеза являются препараты I ряда: изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин, рифампицин), которые обладают высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: 1993 г., т.2, стр.366). Однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. В этом случае назначают препараты других химических групп: препараты II ряда (резервные). Одним из наиболее активных препаратов этой группы является протионамид, который, хотя и уступает изониазиду и противотуберкулезным антибиотикам по туберкулостатической активности, но действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам. Кроме того, он обладает лучшей переносимостью.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза существуют два пути: создание комбинированных лекарственных форм (пат. ФРГ №3911263, пат. США №4005207) и противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

К недостаткам комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов следует отнести необходимость создания крупных по величине лекарственных форм, т.к. входящие в их состав препараты эффективны лишь в дозах, превышающих 80-150 мг. Кроме того, в случае развития устойчивости микобактерий к одному из компонентов смысл применения таких лекарственных форм теряется.

Второй путь - комбинация монопрепаратов в лечении больных - более прост и эффективен, т.к. дает возможность лечащему врачу, меняя периодически комбинации противотуберкулезных препаратов, избежать развития устойчивых штаммов микобактерий. Именно такое направление избрано в лечении туберкулеза. Поэтому создание лекарственных форм отдельных противотуберкулезных препаратов является весьма насущным.

Протионамид включен в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Известно (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993 г., т.2 стр.372), что протионамид выпускают в виде таблеток (драже) по 0,25 г.

Наиболее близким техническим решением является фармацевтический состав, описанный в пат. РФ №2166942, обладающий противотуберкулезным действием и состоящий из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы и целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве целевых добавок используют крахмал картофельный или кукурузный, в качестве производного целлюлозы - оксипропилметилцеллюлозу. Состав выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой. При этом оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, твин-80, краситель оранж. и двуокись титана.

Недостатком данного состава является неудовлетворительное (менее 75% в течение 45 мин) высвобождение действующего вещества и низкая прочность таблетки при изготовлении.

Целью данного изобретения является получение состава, соответствующего требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, который обладает повышенной стабильностью при хранении и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Поставленная цель достигается использованием фармацевтического состава, обладающего противотуберкулезным действием и состоящего из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4, при следующем соотношении ингредиентов,

ядро, % от общей массы:

протионамид	63-67
кальция гидрофосфат дигидрата	8.9-9.3
целлюлоза микрокристалл.	16-20
кальция стеарат	0.8-1.2
гидроксипропилцеллюлоза	1,9-2,2
натрия кроскармелоза	0,9-1,2

оболочка, % от общей массы:

гидроксипропилцеллюлоза	1,1-1,5
сополимер винилпирролидона
с винилацетатом при 6:4	1,1-1,5
тальк	0,42-0,46
краситель	0,75-0,95

Предлагаемый состав и подбор соотношения ингредиентов найден экспериментально и является оптимальным, обеспечивая необходимую прочность и распадаемость в воде. Фармацевтический состав выполнен в виде твердой таблетки, покрытой оболочкой. Наличие оболочки заявленного состава придает стабильность композиции при хранении.

Фармацевтический состав в форме таблетки получают по следующей технологии: в смеситель загружают просеянные порошки протионамида, кальция фосфата и целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают, увлажняют раствором гидроксипропилцеллюлозы, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают, размалывают, опудривают смесью кальция стеарата и натрия кроскармелозы и таблетируют. Таблетки-ядра покрывают оболочкой, приготовленной на основе гидроксипропилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4 с добавлением пигментной суспензии из талька, титана двуокиси и оксида железа желтого. По внешнему виду таблетки удовлетворяют требованиям ГФ XI, вып.2, с.154.

Были проведены исследования по совместимости протионамида с гидроксипропилцеллюлозой и сополимером винилпирролидона с винилацетатом при 6:4. В результате исследования получен положительный результат: добились хорошей физической и химической стабильности продукта как в процессе производства, так и при хранении. Неожиданным образом найдено, что при отказе от определенных наполнителей, часто применяемых в качестве вспомогательных материалов, например крахмала, была решена проблема со стабильностью.

Результаты эксперимента сведены в таблицы 1 и 2.

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	1	2	3
Ядро
протионамид	66	68,5	67
кальция гидрофосфат дигидрата	10,5	8,5	9,5
целлюлоза микрокристалл.	19,5	17,5	18,2
гидроксипропилцеллюлоза	2	2,7	2,5
натрия кроскармелоза	1	1,5	1,3
кальция стеарат	1,0	1,3	1,5
Всего	100	100	100
Оболочка
гидроксипропилцеллюлоза	33,3	32	34
сополимер винилпирролидона с винилацетатом при 6:4	33,3	34	32
тальк	11,3	11	13,0
краситель	22,1	23	21
Всего	100	100	100
Показатели качества
Распадаемость, мин (по ГФ XI - не более 30 мин)	12	12	13
Растворение в воде через 45 мин, % (по ГФ XI - не менее 75%)	100	99,5	100

Таблица 2
№	Качество при хранении			Прочность при сжатии, кг/с	Истираемость, %
Состава	1 мес	1 год	2 года
1	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соотв-ет требованиям	Цвет белый, соотв-ет требованиям	3,6	0,06
2	-«- -«-	-«- -«-	-«- -«-	3,4	0,10
3	-«- -«-	-«- -«-	-«- -«-	3,4	0,08