муколитическая фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Муколитическая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества бромгексин и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество бромгексина, а в качестве целевых добавок она содержит сахар, крахмал и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас.ч. действующего вещества:

Сахар	7,5-29,0
Крахмал	0,1-2,0
Соль стеариновой кислоты	0,1-0,3

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве сахара она содержит, преимущественно, молочный сахар и/или сахарную пудру.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что соотношение сахарная пудра ÷ молочный сахар находится в интервале 0÷3,0, преимущественно, 0,4÷2,5.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит картофельный и/или кукурузный крахмал, и/или гликолят натрия крахмал.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что таблетка бромгексина содержит 0,004 г ± 10% или 0,008 г ± 10% действующего вещества.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату, способствующему удалению мокроты из легочных путей. Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиальных путей и механическим усилением продвижения мокроты.

В последнее время появились новые возможности улучшения "дренажной" функции бронхиальных путей с помощью фармакологических средств. Ряд новых лекарственных препаратов позволяет изменить реологические свойства мокроты и ее адгезивные показатели, а также облегчить выведение мокроты физиологическим путем.

В настоящее время препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на две основные группы:

- стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);

- муколитические (бронхосекретолитические).

Препарат бромгексин оказывает муколитическое действие. В настоящее время доказано, что действие бромгексина обусловлено его специфической способностью стимулировать выработку эндогенного сурфактанта - поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: ООО "Новая волна", 2002 г., т.1, с.346).

Нарушение биосинтеза сурфактанта наблюдается при различных бронхолегочных заболеваниях и применение стимулятора образования сурфактанта расценивается как одно из важных патогенетических звеньев фармакотерапии этих заболеваний. Установлено также, что недостаточность сурфактанта легких наблюдается при синдроме дыхательных расстройств (респираторном дистресс-синдроме) у новорожденных.

В соответствии с механизмом своего действия бромгексин применяют в качестве отхаркивающего средства при острых и хронических бронхитах разной этиологии, а также при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы, туберкулезе легких, острой и хронической пневмонии. Препарат можно использовать для санации бронхиального дерева в предоперационном периоде, а также для предупреждения скопления в бронхах густой вязкой мокроты после операции.

Бромгексин используют в медицинской практике, в основном в виде таблеток и сиропов, хотя из литературных источников известны твердые лекарственные формы бромгексина в виде порошков, таблеток, таблеток с покрытием, шипучих таблеток, капсул и др. (Патент Великобритании №1464082, 1977 г., заявка WO 92/01449, 1992 г., патент США №4229477, 1980 г., патент РФ №2189228, 2002 г.).

В патенте Великобритании №968254, 1964 г., впервые описан бромгексин, который наряду с группой других новых дигалоид-амин-бензиламинов обладает секретолитической активностью в единичной дозе 0,5-10 мг.

В патенте Великобритании 1464082, 1977 г., описаны лекарственные препараты, содержащие бензиламины, в том числе бромгексин. Каждая единичная лекарственная доза содержит 30-100 мг активного вещества. В указанных дозах вещества обладают противоязвенной активностью. Дневная доза препарата противоязвенного действия составляет 90-400 мг.

В примере 1 приведен состав таблетки, мг (мас.ч.):

бромгексин	50	(1,00)
вторичный кальций фосфат безводный	120	(2,40)
аэросил	10	(0,20)
кукурузный крахмал	30	(0,60)
поливинилпирролидон	5	(0,10)
картофельный крахмал	20	(0,40)
малеиновая кислота	3	(0,06)
стеарат магния	2	(0,04)

Общий вес таблетки 240 мг. Получают таблетки, смешивая бромгексин с фосфатом кальция, аэросилом и кукурузным крахмалом, гранулируют с 10%-ным раствором поливинилпирролидона в этаноле, содержащем предварительно растворенную малеиновую кислоту, скринируют через сито с диаметром отверстия 1,5 мм, сушат при 45°С и снова скринируют через 1,5 мм. Полученный гранулят смешивают с картофельным крахмалом и стеаратом магния и прессуют в таблетки. Недостатком данной фармацевтической композиции является многокомпонентность состава и довольно трудоемкий способ ее получения.

В заявке WO 92/01449, 1992 г. (мас.ч.) описано психоактивное лекарственное средство, включающее бромгексин или его соли. Приведены следующие составы таблеток, мг (мас.ч.):

Состав (I):

активное вещество	12,5	(1,0)
маннитол	100	(8,0)
стеариновая кислота	3	(0,24)

Маннитол гранулируют, добавляют к сухим гранулам остальных ингредиентов и затем таблетируют.

Состав (2):

лекарственное вещество	10	(1,0)
крахмал	57	(5,7)
лактоза	73	(7,3)
тальк	9	(0,9)
стеариновая кислота	6	(0,6)

Лекарственное вещество, крахмал и лактозу желируют, гранулируют, смешивают с тальком и стеариновой кислотой и таблетируют. Вес таблеток не указан.

В патенте США 4229477, 1980 г., описана фармацевтическая композиция для лечения диабетических невропатий, содержащая в качестве активного вещества бромгексинаммоний хлорид и вспомогательные вещества. В примере 1 приведен состав таблетки соли бромгексина, мг (мас.ч.):

активное вещество	24	(1,0)
лактоза	148	(6,17)
кукурузный крахмал	60	(2,5)
желатина	6	(0,25)
стеарат магния	2	(0,08)

Общий вес таблетки 240 мг. Активный агент смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, гомогенизируют с 10%-ным водным раствором желатина, гранулируют, высушивают, снова гранулируют; гранулят смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетку; полученную сердцевину покрывают смесью сахара и талька.

В вышеперечисленных аналогах используют другие, более высокие количества бромгексина. В последнее время при применении бромгексина по его основному назначению, а именно в качестве муколитического средства, в медицинской практике принято использовать таблетки для взрослых, содержащие 0,008 г (8 мг) бромгексина, а для детей - содержащие 0,004 г (4 мг) бромгексина. Соответственно при лечении бромгексином назначают либо вышеназванные количества, либо кратные им (Машковский М.Д., там же). Однако сведения о составе и количестве целевых добавок в открытых публикациях практически отсутствуют.

Задача данного изобретения заключается в подборе оптимального сочетания вспомогательных веществ для создания муколитической фармацевтической композиции на основе бромгексина, выполненной в виде таблетки, которая отвечает требованиям действующей в России нормативной документации и расширяет арсенал имеющихся в настоящее время лекарственных средств.

Техническим результатом, достигаемом при осуществлении данного изобретения, является то, что у предлагаемой муколитической фармацевтической композиции на основе бромгексина распадаемость таблеток не превышает 15 минут и при растворении за 45 минут выделяется не менее 75% действующего вещества, что обеспечивает его высокую биодоступность. Срок годности таблеток при этом составляет не менее 2-х лет (см. таблицу 2).

Поставленная задача достигается муколитической фармацевтической композицией, содержащей терапевтически эффективное количество бромгексина и целевые добавки, в качестве которых используют сахар, крахмал, и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас.ч. действующего вещества:

сахар	7,5-29,0
крахмал	0,1-2,0
соль стеариновой кислоты	0,1-0,3.

В качестве сахара используют сахарную пудру и/или молочный сахар. Соотношение сахарная пудра÷молочный сахар изменяется в интервале 0÷3,0, преимущественно 0,4÷2,5. В качестве крахмала пригоден картофельный и/или кукурузный крахмал и/или гликолят натрия крахмал. В качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую или кальциевую соли.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивает предлагаемой муколитической фармацевтической композиции, выполненной в виде твердой лекарственной формы, удовлетворение всем требованиям нормативной документации, при этом срок годности таблеток бромгексина составляет не менее 2 лет (см. таблицу 2).

Выход за нижний предел соотношений основного вещества и целевых добавок ведет к ухудшению технологических параметров процесса получения лекарственной формы бромгексина, а увеличение целевых добавок нецелесообразно, так как снижает качество отдельных показателей фармакопейного продукта.

Лекарственная форма бромгексина выполнена в твердой лекарственной форме, преимущественно в виде таблетки. Каждая таблетка содержит 0,004 г ± 10% или 0,008 г ± 10% бромгексина.

Таблетки бромгексина получают известным методом влажного гранулирования. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. (Соотношение компонентов см. таблицу 1). Смесь 4,0 г порошка бромгексина гидрохлорида, 4,7 г картофельного крахмала, 60,0 г молочного сахара и 30,0 г сахарной пудры смачивают 3-%-ным водным раствором крахмального клейстера (из 0,2 г крахмала), перемешивают до однородности и пропускают через гранулятор. Гранулят сушат при 30-45°С до остаточной влаги 3-5%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор и опудривают смесью 0,4 г стеарата магния и 0,1 г гликолята натрия крахмала (приможел) и таблетируют на прессе. Получают 940 таблеток со средней массой каждой таблетки 0,100 г и средним содержанием в одной таблетке 0,0040 г бромгексина. Полученные таблетки имеют следующие показатели качества: распадаемость 3 мин; растворение - за 45 мин высвобождается 100,0% действующего вещества; срок годности не менее 2 лет. Таким образом, полученные таблетки соответствуют всем требованиям нормативной документации (см. таблицу 2).

Пример 2. (Соотношение компонентов см. таблицу 1). Получение таблеток бромгексина осуществляют по примеру 1 исходя из 8,0 г бромгексина, 4,0 г кукурузного крахмала, 57,1 г сахарной пудры, 142,9 г молочного сахара и 2,4 г стеарата кальция. Получают 980 таблеток со средней массой одной таблетки 0,195 г и средним содержанием в одной таблетке 0,0081 г бромгексина. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности 2 года (см. таблицу 2).

Пример 3. (Соотношение компонентов см. таблицу 1). Получение таблеток бромгексина осуществляют по примеру 1 исходя из 4,0 г бромгексина гидрохлорида, 7,8 г картофельного крахмала, 42,9 г сахара, 17,1 г лактозы, 0,2 г приможела и 0,8 г стеарата магния. Получают 780 таблеток со средней массой 0,093 г и средним содержанием в одной таблетке 0,0042 г бромгексина. Полученные таблетки имеют срок годности 2 года и отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 4. (Соотношение компонентов см. таблицу 1). Получение таблеток бромгексина осуществляют по примеру 1 исходя из 8,0 г бромгексина гидрохлорида, 0,8 г картофельного крахмала, 60,0 г молочного сахара и 0,8 г стеарата кальция. Получают 770 таблеток со средней массой 0,090 г и средним содержанием в одной таблетке 0,0085 г бромгексина. Полученные таблетки имеют срок годности 2 года и отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Таблица 1
Ингредиенты	Количество, мас.ч./1 мас.ч. бромгексина
	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Сахар	22,5	25,0	15,0	7,5
Крахмал	1,25	0,5	2,0	0,1
Соль стеариновой кислоты	0,1	0,3	0,2	0,1
Соотношение сахарная пудра/молочный сахар	0,5	0,4	2,5	0