способ периоперационной коррекции дисбиоза толстой кишки у больных колоректальным раком

Формула изобретения

Способ периоперационной коррекции дисбиоза толстой кишки у больных колоректальным раком, отличающийся тем, что за 5 дней до операции вводят левомицетин и фуразолидон или бактрим и фуразолидон, на третьи сутки после операции перорально вводят 300 мл низкометоксилированного 1% пектинового экстракта (НПЭ) - по 100 мл З раза в сутки, а затем 600 мл - по 200 мл 3 раза в сутки, всего 10 дней, а также, начиная с 4-х суток после операции осуществляют пероральное введение сорбированного пробиотика (СП) по 10 доз 3 раза в сутки в течение 10 дней, при этом 1 доза СП составляет 1·10 ⁷ КОЕ бифидобактерий, через 21 день указанное введение СП повторяют.

Описание изобретения к патенту

Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно к хирургической онкоколопроктологии, и может быть использовано при оперативном лечении колоректального рака.

Известны способы коррекции дисбактериоза с применением пектина: «Применение пектиновых препаратов как лечебно-профилактического средства при острых кишечных инфекциях, диареях различного генеза и дисбактериозов у детей и взрослых». (Погорельская Л.В., Трякина И.П. - Методические рекомендации. - Москва, РМАПО. - 2000); Применение пектиновой пищевой добавки «ПЕПИДОЛ ПЭГ» в комплексном лечении и профилактике острых кишечных инфекций и дисбактериозов (Дроздов В.Н. и др. - Пособие для врачей. - Минздрав РФ, Омская госмедакадемия - Москва, 1998 - С.6).

Первый способ коррекции дисбактериоза характеризуется применением пектиновых препаратов в сочетании с ферментами, желчегонными препаратами, антимикробным фитосбором, минеральным комплексом и витаминами.

Недостатком данного способа является отказ от использования антибактериальных средств для селективной деконтаминации толстой кишки. Следствием этого является низкая степень коррекции дисбиоза толстой кишки в послеоперационном периоде, медленное восстановление моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта.

Способ коррекции дисбактериоза, изложенный в пособии для врачей «Применение пектиновой пищевой добавки «ПЕПИДОЛ ПЭГ» в комплексном лечении и профилактике острых кишечных инфекций и дисбактериозов», характеризуется приемом 5% пектина по 25 мл через 3-4 часа по 4 дня в два цикла с пятидневным интервалом между циклами.

Недостатком данного способа является изолированное применение пектина, где авторы указывают на его бактерицидное действие. В результате наших исследований выявлено, что антибактериальное действие пектина слабое, поскольку его применение практически не влияло на интенсивность пролиферации условно-патогенных микроорганизмов и существенно не снижало их выявляемость у больных. Условно-патогенные энтеробактерии, прежде всего протеи и энтеробактеры, сохранили свои позиции как в структуре высеваемости, так и выявляемости, что противоречит данным литературы о преимущественном действии пектина именно на данную группу условно-патогенных микроорганизмов. Вместе с тем отмечено антибактериальное действие пектина в отношении псевдомонад, бацилл и стафилококков. При этом количество грибов рода Candida, напротив, возросло. Очевидно, что справедлив, прежде всего, тезис о том, что антибактериальные свойства пектина зависят от технологии его получения и очистки, поэтому результаты исследований антибактериального спектра разными авторами могут не совпадать. Скорее всего результаты, полученные нами, обусловлены тем, что в группе пациентов с условно-патогенными микроорганизмами в условиях приема пектина не произошло эффективного снижения рН среды. Напротив, наблюдалась устойчивая тенденция к защелачиванию содержимого толстой кишки. Это может быть связано с накоплением щелочных метаболитов условно-патогенных микроорганизмов, пролиферация которых под воздействием пектина не снижалась. Поэтому широкое применение пектина в качестве альтернативного антимикробного монотерапевтического средства недостаточно обосновано.

За ближайший аналог принят «Принципы комбинированной терапии кишечного дисбактериоза» (Крылов В.П., Орлов В.Г., Малышева Т.В. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1998. - № 4. - С.64-66), который характеризуется применением антибактериальных препаратов с дальнейшей заместительной бактериотерапией в высоких дозах в сочетании с пребиотиком «Хилак форте».

Недостатком является появление функционального пареза желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде, проявляющийся гастростазом, вздутием живота, болевым синдромом, поздним неустойчивым стулом. «Хилак форте» в отличие от пектина, свойствами пребиотика-прокинетика не обладает.

Задачей изобретения является нормализация микроэкологического дисбаланса толстой кишки у больных колоректальным раком в периоперационном периоде, восстановление моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде для профилактики пареза толстой кишки, несостоятельности анастомозов, послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Сущностью изобретения является то, что больному за 5 дней до операции проводят селективную деконтаминацию толстой кишки путем перорального введения левомицетина 0,5 г по 1 таблетке 3 раза в сутки и фуразолидона 0,05 г по 2 таблетки 3 раза в сутки или бактрима по 1 таблетке 2 раза в сутки и фуразолидона 0,05 г по 2 таблетки 3 раза в сутки. На 3 сутки после операции перорально вводят 300 мл низкометоксилированного 1% пектинового экстракта (НПЭ) - по 100 мл 3 раза в сутки, а затем 600 мл - по 200 мл 3 раза в сутки, всего 10 дней, а также начиная с 4-х суток после операции осуществляют пероральное введение сорбированного пробиотика (СП) - Бифидумбактерин форте или Пробифора по 10 доз 3 раза в сутки в течение 10 дней, при этом одна доза СП составляет 1·10⁷ КОЕ бифидобактерий, через 21 день указанное введение СП повторяют.

Техническим результатом в результате реализации предложенного способа периоперационной коррекции дисбиоза толстой кишки у больных колоректальным раком является достоверное улучшение состояния пациентов по следующим клиническим и микробиологическим показателям.

Таблица 1 Клинические и микробиологические показатели эффективности предлагаемого способа
Вид показателей	Показатель эффективности	Эффект
Клинические	Гастростаз	Исчезновение на 3-4 сутки после завершения операции
	Перистальтика кишки	Появление через 18-20 часов после завершения операции
	Спонтанный стул	Появление на 3-4 сутки после завершения операции
	Устойчивый стул	Появление на 5 сутки после завершения операции
Микробиологические	УПМ	Снижение частоты выявляемости УПМ в 3,3 раза
	Бифидофлора	Увеличение концентрации на 2 порядка
	Лактофлора	Стабильное содержание в толстой кишке либо увеличение концентрации на 1 порядок
	Аэробные кокки	Содержание в пределах 4-8 lg KOE/г
	Типичные эшерихии	Содержание в пределах 7-9 lg КОЕ/г
	Эшерихии со сниженной ферментативной активностью	Содержание до 5 lg КОЕ/г
	Гемолизирующие эшерихии	Снижение концентрации на 2 порядка
	Клостридии	Содержание до 5 lg KOE/г

Настоящее изобретение основано на результатах обследования и лечения 180 больных колоректальным раком, оперированных в плановом порядке. Все исследования и лечение больных проводились в Федеральном государственном учреждении «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в хирургическом отделении Краснодарского клинического госпиталя для ветеранов войн имени профессора В.К.Красовитова. Основную группу, в которой был реализован предлагаемый нами способ, составили 60 человек. Для обоснования достоверности результатов предлагаемого способа контролировалось влияние применения на результаты лечения до операции селективной деконтаминации толстой кишки, а после операции изолированного действия пектина, сорбированных пробиотиков и их комбинации (таблица 2). Все больные составили пять групп.

Характеристика групп исследуемых больных

Таблица 2

Наименование групп		Характеристика	Число больных
Основная		Коррекция микроэкологического дисбаланса включала селективную деконтаминацию толстой кишки перед операцией, пробиотик, пребиотик после операции.	60
Контрольная группа		Коррекция микроэкологического дисбаланса не проводилась	60
Группы сравнения	1.	Коррекция микроэкологического дисбаланса включала пребиотик пектин	20
	2.	Коррекция микроэкологического дисбаланса включала пробиотик бифидумбактерин форте или пробифор	20
	3.	Коррекция микроэкологического дисбаланса включала комбинацию пробиотика и пребиотика	20

Была проведена комплексная микробиологическая оценка просветной микрофлоры толстой кишки до и после оперативного вмешательства. Комплексную количественную оценку состояния микробиоценоза кишечника проводили с учетом методических рекомендаций и собственных модификаций. Из 180 больных 129 мужчин (71,6%), 51 женщина (28,3%). Средний возраст 72,622±0,955 лет. Распределение больных по стадиям заболевания: I - 4 пациента (2,2%), II - 94 пациента (52,2%), III - 69 больных (38,3%), IV - 13 больных (7,2%). Анализ исходного состояния просветной микрофлоры толстой кишки у данных больных позволил составить микроэкологическую характеристику колоректального рака и выявить существенные микробиологические особенности данной патологии. Пациенты имели глубокие микроэкологические нарушения, которые прежде всего характеризуются:

1. Интенсивной пролиферацией условно-патогенных микроорганизмов, которая выявлена у 75% обследованных и характеризуется в среднем присутствием 2,4 культур, выделенных у 1 больного, при средней концентрации условно-патогенных микроорганизмов у 1 больного 8,5 lg КОЕ/г.Основными представителями являются следующие условно-патогенные микроорганизмы: Enterobacter (59,26%), Candida sp.(31,11%), Bacillus cereus (29,63%), Proteus, Morganella, Providencia (27,41%), Pseudomonas sp.(25,19%).

2. Дефицитом лактобактерий.

3. На фоне пролиферации условно-патогенных микроорганизмов наблюдается дефицит функциональной активности бифидобактерий, пролиферация гемолизирующих кишечных палочек, недостаточность функциональной активности нормофлоры по алкалигенному варианту, пролиферация стрептококков.

4. В отсутствие условно-патогенных микроорганизмов дисбиоз толстой кишки характеризуется дефицитом общего числа аутохтонных анаэробов, пролиферацией гемолизирующих кишечных палочек, щелочной рН фекалий.

5. Процессами экссудативного воспаления в слизистой толстой кишки.

Таким образом, присутствие в толстой кишке у 75% больных условно-патогенных микроорганизмов в высокой концентрации является крайне неблагоприятным фоном периоперационного течения колоректального рака. Современные лечебные технологии подготовки толстой кишки и ведения больных колоректальным раком в периоперационном периоде не устраняют данных микроэкологических нарушений, что следует расценивать как существенный недостаток современного уровня хирургического лечения.

В способе апробирован пектин, получаемый по известной технологии (Л.В.Донченко. Технология пектина и пектинопродуктов. М., 2000. 256 с.).

Способ осуществляют следующим образом. За 5 дней до операции проводят селективную деконтаминацию толстой кишки путем перорального введения левомицетина 0,5 г по 1 таблетке 3 раза в сутки и фуразолидона 0,05 г по 2 таблетки 3 раза в сутки или бактрима по 1 таблетке 2 раза в сутки и фуразолидона 0,05 г по 2 таблетки 3 раза в сутки. На 3 сутки после операции перорально вводят 300 мл низкометоксилированного 1% пектинового экстракта (НПЭ) - по 100 мл 3 раза в сутки, а затем 600 мл - по 200 мл 3 раза в сутки, всего 10 дней, а также начиная с 4-х суток после операции осуществляют пероральное введение сорбированного пробиотика (СП) - Бифидумбактерин форте или Пробифора по 10 доз 3 раза в сутки в течение 10 дней, при этом одна доза СП составляет 1·10⁷ КОЕ бифидобактерий, через 21 день указанное введение СП повторяют.

Таблица 3 Таблица сопоставительного анализа известных и предлагаемого способов коррекции дисбиоза толстой кишки
Существенные признаки изобретения и получаемый результат	Известные аналоги изобретения		Прототип изобретения	Предлагаемый способ
	Применение пектиновых препаратов как лечебно-профилактического средства при острых кишечных инфекциях, диареях различного генеза и дисбактериозов у детей и взрослых. Погорельская Л.В., Трякина И. П. - Методические рекомендации. - Москва: РМАПО. - 2000.	Применение пектиновой пищевой добавки «ПЕПИДОЛ ПЭГ» в комплексном лечении и профилактике острых кишечных инфекций и дисбактериозов. Дроздов В.Н. и др. - Пособие для врачей. - Минздрав РФ, Омская госмедакадемия - Москва, 1998.	Принципы комбинированной терапии кишечного дисбактериоза. Крылов В.П., Орлов В.Г., Малышева Т.В. Журнал микробиологии. - 1998. - № 4. - С.64-66	Способ периоперационной коррекции дисбиоза толстой кишки у больных колоректальным раком
Пероральный прием антибактериальных средств, действующих на условно-патогенную флору, но щадящих индигенную микрофлору	-	-	+	+
Прием сорбированных пробиотиков в высоких дозах	-	-	+	+
Прием пребиотика пектина	+порошок	+5% раствор	-	+ 1% экстракт, низкометокси-лированный
Стимуляция моторной функции толстой кишки растительным пребиотиком-прокинетиком пектином	+	+	-	+
+ Признаки аналога, совпадающие с существенными признаками предлагаемого изобретения. - Наличие у аналога причин, препятствующих получению технического результата, который обеспечивается данным изобретением.

Примеры.

Пример 1. Больной С., 64 года. Поступил с жалобами на боли в области левой подвздошной области, задержку стула до 3 суток, кровотечение из кишечника в течение 2 месяцев дважды в количестве 200 мл. При осмотре в левой подвздошной области пальпируется опухолевидное образование до 6 см, подвижное, болезненное. Колоноскопия - нижний полюс опухоли на 18 см, опухоль красного цвета, при биопсии фрагментируется, кровоточит; патогистологическое исследование - умереннодифференцированная аденокарцинома. Результаты исследования просветной микрофлоры толстой кишки перед операцией: выделена условно-патогенная микрофлора - Proteus mirabilis (8,6 lg KOE/г), Candida spp.(6 lg КОЕ/г) на фоне инверсии аутохтонной флоры: дефицита количества бифидо- (5,7 lg КОЕ/г), лактобактерий (3,8 lg КОЕ/г), кишечной палочки (9,7 lg КОЕ/г) и избытке биомассы кокковой флоры (8,3 lg КОЕ/г) и клостридий (6,1 lg КОЕ/г). Недостаточность функциональной активности нормофлоры. Резкое воспаление слизистой кишечника. Синдром мальдигестии, обусловленный низкой ферментовыделительной активностью поджелудочной железы. За 5 дней до операции проводилась селективная деконтаминация толстой кишки путем перорального введения левомицетина 0,5 г по 1 таблетке 3 раза в сутки и фуразолидона 0,05 г по 2 таблетки 3 раза в сутки. Подготовка толстой кишки к операции осуществлялась согласно стандарту (Колоректальный рак. Подготовка толстой кишки к операции. Ханевич М.Д., Шашолин М.А., Зязин А.А. - Москва: МедЭкспертПресс, Петрозаводск ИнтелТек. - 2003. - С.67-72). Антибиотикопрофилактика - за 1 час до операции, период применения - 48-72 часа. Использовалась комбинация цефалоспоринов 2 поколения и метронидазола (Страчунский Л.С. Антибиотикопрофилактика в хирургии: взгляд клинического фармаколога // Методические рекомендации «Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии». - 1997. - С.12-21).

Операция: резекция сигмовидной кишки, расширенная забрюшинная лимфаденэктомия. Время операции: 09.45-15.40. Экстубирован: 17.00. В послеоперационном периоде антибиотикотерапия в течение 5 дней, в той же комбинации - цефалоспорины 2 поколения и метронидазол. Во время операции больному произведена постановка питательного назогастрального зонда, в который после операции с первых суток вводился капельно со скоростью 30-40 капель в минуту солевой энтеральный раствор: Орасан, Регидрон, Гастролит, Цитроглюкосолан (При отсутствии коммерческих препаратов для энтеральной регидратации может быть использована смесь, составленная из 400 мл 5% раствора глюкозы, 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида, 50 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната, 20 мл 8% раствора калия хлорида и 10 мл 10% раствора хлорида кальция). На 3 сутки больной энтерально через зонд получал эту же смесь в том же объеме, капельно (30-40 капель в минуту) и перорально 1% пектиновый экстракт 300 мл по 100 мл 3 раза в сутки. Гастростаз сохранялся в течение 3 суток: в 1, 2-е сутки эвакуация по назогастральному зонду составила 400 мл, на 3-е сутки - до 100 мл, к концу 3-х суток после проведения пробы назогастральный зонд удален. На 4-е сутки переход на сбалансированные питательные смеси в количестве 500 мл (500 ккал), 1% пектиновый экстракт в количестве 600 мл 3 раза в сутки и Бифидумбактерин форте 10 доз 3 раза в сутки, а также водную нагрузку в количестве 500-700 мл. С 5 суток больной получал сбалансированные питательные смеси 2000 мл (2000 ккал), 1% пектиновый экстракт 200 мл 3 раза в сутки, всего 10 дней, и Бифидумбактерин форте 10 доз 3 раза в сутки в течение 10 дней, через 21 день повторное введение Бифидумбактерин форте в той же курсовой дозе. На 6-е сутки пациент переведен на жидкую пищу: бульоны, уха, супы, жидкие каши, мясное и картофельное пюре с постепенным расширением пищевого рациона. В послеоперационном периоде перистальтика: вялая - к концу первых суток, активная - на 3 сутки, стул - на 5 сутки.

Результаты микробиологического исследования через 1 месяц после выписки из стационара: условно-патогенная микрофлора не выделена. Нормофлора близка к состоянию эубиоза. Количество бифидо- (8,9 lg КОЕ/г), лактобактерий (6,1 lg КОЕ/г), кишечной палочки (8,2 lg КОЕ/г), кокковая флора (6,3 lg КОЕ/г), клостридии отсутствуют. Функциональная активность нормофлоры не нарушена. Признаки воспаления слизистой кишечника отсутствуют. Ферментовыделительная функция поджелудочной железы не нарушена. Результаты микробиологического исследования через 2 месяца после выписки из стационара: условно-патогенная микрофлора не выделена. Нормофлора - состояние эубиоза. Количество бифидо- (11,2 lg КОЕ/г), лактобактерий (7,4 lg КОЕ/г), кишечной палочки (6,8 lg КОЕ/г), кокковая флора (3,3 lg КОЕ/г), клостридии отсутствуют. Функциональная активность нормофлоры не нарушена. Признаки воспаления слизистой кишечника отсутствуют. Ферментовыделительная функция поджелудочной железы не нарушена.

Пример 2. Больной Л., 77 лет. Поступил с жалобами на боли в области живота, задержку стула до 4 суток, наличие крови и слизи в стуле, потерю массы тела до 10 кг за полгода. Считает себя больным 6 месяцев. При осмотре в правой подвздошной области пальпируется опухолевидное образование до 6 см, подвижное, болезненное. Колоноскопия - в области купола слепой кишки опухолевидное образование, с экзофитным ростом, стенозирующее просвет до 0,8 см; при биопсии фрагментируется, кровоточит; патогистологическое исследование - высокодифференцированная аденокарцинома. Результаты исследования про-светной микрофлоры толстой кишки перед операцией: выделена условно-патогенная микрофлора - Enterobacter agglomerans (9,4 lg КОЕ/г), Candida spp.(5,7 lg КОЕ/г) на фоне синдрома субтотального дефицита аутохтонной флоры: дефицита количества бифидо- (1,2 lg КОЕ/г), лактобактерий (1,8 lg КОЕ/г), кишечной палочки (1,3 lg КОЕ/г). Недостаточность функциональной активности нормофлоры. Резкое воспаление слизистой кишечника. Синдром мальдигестии, обусловленный низкой ферментовыделительной активностью поджелудочной железы. За 5 дней до операции проводилась селективная деконтаминация толстой кишки путем перорального введения бактрима по 1 таблетке 2 раза в сутки и фуразолидона 0,05 г по 2 таблетки 3 раза в сутки. Подготовка толстой кишки к операции осуществлялась согласно стандарту (Колоректальный рак. Подготовка толстой кишки к операции. Ханевич М.Д., Шашолин М.А., Зязин А.А. - Москва: МедЭкспертПресс, Петрозаводск: ИнтелТек. - 2003. - С.67-72). Антибиотикопрофилактика - за 1 час до операции, период применения - 48-72 часа. Использовалась комбинация цефалоспоринов 2 поколения и метронидазола (Страчунский Л.С. Антибиотикопрофилактика в хирургии: взгляд клинического фармаколога // Методические рекомендации «Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии». - 1997. - С.12-21).

Операция: правосторонняя гемиколэктомия с инвагинационным илеотрансверзоанастомозом, лимфаденэктомия. Время операции: 09.45-13.40. Экстубирован: 16.00. Во время операции больному произведена постановка питательного назогастрального зонда, в который после операции с первых суток вводился капельно со скоростью 30-40 капель в минуту солевой энтеральный раствор: Орасан, Регидрон, Гастролит, Цитроглюкосолан. На 3 сутки больной энтерально через зонд получал эту же смесь в том же объеме, капельно (30-40 капель в минуту) и перорально 1% пектиновый экстракт 300 мл по 100 мл 3 раза в сутки. В послеоперационном периоде гастростаз сохранялся в течение 3 суток: в 1-е сутки эвакуация по назогастральному зонду составила 1000 мл, на 2-е сутки - до 500 мл, на 3-е сутки - до 100 мл, к концу 3-х суток после проведения пробы назогастральный зонд удален. На 4-е сутки переход на сбалансированные питательные смеси в количестве 500 мл (500 ккал), 1% пектиновый экстракт в количестве 600 мл 3 раза в сутки и Бифидумбактерин форте 10 доз 3 раза в сутки, а также водную нагрузку в количестве 500-700 мл. С 5 суток больной получал сбалансированные питательные смеси 2000 мл (2000 ккал), 1% пектиновый экстракт 200 мл 3 раза в сутки, всего 10 дней, и Бифидумбактерин форте 10 доз 3 раза в сутки в течение 10 дней, через 21 день повторное введение Бифидумбактерин форте в той же курсовой дозе. Перистальтика в послеоперационном периоде: вялая - к концу вторых суток, активная - на 4 сутки, стул - на 5 сутки. Результаты микробиологического исследования через 1 месяц после выписки из стационара: условно-патогенная микрофлора не выделена. Нормофлора близка к состоянию эубиоза. Количество бифидо- (8,6 lg KOE/г), лактобактерий (6,2 lg КОЕ/г), кишечной палочки (8,4 lg КОЕ/г), кокковая флора (3,3 lg КОЕ/г), клостридии отсутствуют. Функциональная активность нормофлоры не нарушена. Признаки слабого воспаления слизистой кишечника. Синдром мальдигестии, обусловленный низкой ферментовыделительной активностью поджелудочной железы.

Результаты микробиологического исследования через 2 месяца после выписки из стационара: условно-патогенная микрофлора не выделена. Нормофлора - состояние эубиоза. Количество бифидо- (12,4 lg КОЕ/г), лактобактерий (7,9 lg КОЕ/г), кишечной палочки (7,2 lg КОЕ/г), кокковая флора (3,1 lg КОЕ/г), клостридии отсутствуют. Функциональная активность нормофлоры не нарушена. Признаки воспаления слизистой кишечника отсутствуют. Ферментовыделительная функция поджелудочной железы не нарушена.