каппа-опиатные агонисты для лечения заболеваний мочевого пузыря

Формула изобретения

1. Применение действующего вещества лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида или одной из его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения функциональных расстройств мочевого пузыря.

2. Фармацевтическая композиция, которая содержит по крайней мере N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одну из его физиологически приемлемых солей для лечения функциональных расстройств мочевого пузыря.

3. Применение действующего вещества лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида или одной из его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения раздражения мочевого пузыря.

4. Фармацевтическая композиция, которая содержит по крайней мере N-метил-1N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одну из его физиологически приемлемых солей для лечения раздражения мочевого пузыря.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида или одной из его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний мочевого пузыря, в частности раздражения мочевого пузыря, и болей, ассоциированных с этим.

Активный компонент лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид (азимадолин)

его фармакологически приемлемые соли и способ его получения описаны в патенте US 5532266 (Пример 1).

Активный компонент лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид, в частности его гидрохлорид, обладает обезболивающим, противовоспалительным, противоастматическим, диуретическим, противосудорожным, нейрозащитным и противокашлевым действием и в качестве каппа-опиатного агониста является особенно приемлемым для лечения повышенной болевой чувствительности, вызванной воспалением, для лечения отека головного мозга, при состояниях недостаточности (гипоксия), болезненных состояний и для уменьшения вторичных повреждений при ишемии.

Применение N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2-дифенилацетамида или его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника и связанных с этим болезненных симптомов, для лечения сильной боли, в частности сверхчувствительной боли, которая имеет место при жалобах на боли в спине, ожоговых повреждениях, солнечных ожогах и ревматических заболеваниях и для лечения послеоперационной боли и кишечной непроходимости, которая часто встречается после операциях на брюшной полости, описано в ЕР 0752246.

N-Метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одна из его фармакологически приемлемых солей также пригодны для лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, которые сопровождаются болями и/или усиления или уменьшения перистальтики, в частности синдрома разраженной толстой кишки, или для лечения неизъязвленной диспепсии, стойкого запора, в частности опоидиндуцированного стойкого запора, артрита, мигрени, псориаза или других зудящих кожных заболеваний, дисменореи и фибромиалгии.

Объектом изобретения является обеспечение фармацевтически активного соединения, которое может применятся и является активным при лечении и/или профилактике заболеваний мочевого пузыря, в частности раздражения мочевого пузыря, также известного как цитальгия, цисталгия, мочепузырная невралгия или невроз мочевого пузыря, и которое одновременно облегчает боль, связанную с этим заболеванием, и излечивает заболевание.

Термин раздражение мочевого пузыря относится к хроническому состоянию раздражения нижних мочевыводящих путей, которое встречается, в частности, у женщин. Симптомами этого состояния являются боль при мочеиспускании (дизурия), постоянные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание (поллакиурия), надлобковая и рассеянная боль при сидении- Зачастую имеет место резко выраженное несоответствие между субъективными жалобами и данными объективного анализа. Наиболее частыми причинами такого состояния являются заболевания эндокринной или вегетативной нервной систем. Раздражение мочевого пузыря следует отличать от других синдромов, таких как инфекции мочевыводящих путей и изменения в нижних мочевыводящих путях, заболевания соседних тазовых органов или заболевания центральной нервной системы или спинного мозга (например, рассеянного склероза).

Неожиданно было обнаружено, что активный компонент лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одна из его фармакологически приемлемых солей, в частности гидрохлорид, неожиданно является активным при лечении заболеваний мочевого пузыря, в частности раздражения мочевого пузыря, несмотря на известное диуретическое действие азимадолина.

Таким образом, изобретение относится к применению лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида или одной из его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний мочевого пузыря.

Также изобретение относится, в частности, к применению лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида или одной из его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения раздражения мочевого пузыря.

Следовательно, N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одна из его фармакологически приемлемых солей могут применятся для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний мочевого пузыря, в частности раздражения мочевого пузыря, путем превращения в подходящую дозированную форму совместно с по крайней мере одним наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, с одним или более дополнительных активных компонентов.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одну из его фармакологически приемлемых солей для лечения заболеваний мочевого пузыря.

В частности, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одну из его фармакологически приемлемых солей для лечения раздражения мочевого пузыря.

Полученные таким способом составы могут применятся в качестве лекарственных средств при лечении людей или в ветеринарии. Подходящие наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются подходящими для энтерального (например, перорального или ректального) или парентерального введения и которые не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеролтриацетат и глицериды других жирных кислот, желатин, соевый лецитин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза.

Подходящими для перорального введения являются, в частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, соки или капли. Особенно предпочтительными являются таблетки с гладким покрытием и капсулы, которые имеют устойчивое к желудочному соку покрытие, или капсулы с оболочкой. Подходящими для ректального введения являются суппозитории и подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно на масляной основе или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантанты.

Активные компоненты, заявленные в соответствии с изобретением, также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты использоваться, например, для приготовления инъекционных составов.

Вышеуказанные составы могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители и/или ароматизаторы. При необходимости также они могут включать один или более других активных компонентов, например один или несколько витаминов.

N-Метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид или одна из его фармакологически приемлемых солей, как правило, вводятся аналогично другим известным составам, которые являются коммерчески доступными и применяются при указанных состояниях, предпочтительно в дозах в диапазоне между приблизительно 0,1 и 50 мг, в частности между 5 и 30 мг на дозированную единицу. Дневная доза предпочтительно находится в диапазоне 0,02-10 мг/кг, в частности 0,1-10 мг/кг веса тела.

Однако индивидуальная доза для каждого пациента зависит от многих факторов, например, от эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от питания, от времени и способа введения, от скорости выделения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, которое поддается лечению. Пероральное введение является предпочтительным.

Ниже описывается экспериментальная модель на животных, подтверждающая эффективность азимадолина для лечения заболеваний мочевого пузыря, в частности раздражения мочевого пузыря.

Модель для определения воздействия на выделение мочи описана в Lipschitz и др., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1943; 79: 97-110. Исследуемое вещество вводят крысам, которые предварительно на протяжении ночи находились без еды, но имели свободный доступ к воде. Повышение выделения мочи вызывали одновременной внутрибрюшинной инъекцией физиологического раствора в дозе 100 мл/кг. Непосредственно после введения вещества, мочевой пузырь опорожняли при помощи легкого массажа участка брюшной полости над мочевым пузырем. Затем крыс помещали в метаболические клетки, в которых собирали мочу на протяжении 6 часов. N-Метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид вызывал повышение выделения мочи в зависимости от дозы, введение в дозе 100 мг/кг вызывало увеличение количества выделенной мочи в два раза.

Аналогично тестировали воздействие на выделение мочи у нормальных крыс (то есть без индуцирования повышения выделения мочи, см. выше). N-Метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид вызывал повышение выделения мочи в зависимости от дозы, увеличивая в 5,5 раза количество выделенной мочи при введении в дозе всего лишь 30 мг/кг перорально.

Классическая модель раздражения мочевого пузыря на животных описана в Ghoniem и др., Neurourol. Urodyn. 1995; 14: 657-65. У самок обезьян раздражение мочевого пузыря вызывали прямым введением ацетона в мочевой пузырь. Животных помещали в метаболические клетки, предназначенные для длительного наблюдения за мочеиспусканием животных. Постоянно определяли частоту, объемы опорожнения и скорость истечения мочи при помощи измерителя расхода мочи. Сравнение абсорбции мочи до и после введения ацетона показало, что абсорбция мочи чрезмерно увеличивается после введения ацетона и только через 4 недели возвращается на исходные значения до введения ацетона. Кроме того, на протяжении первой недели после введения ацетона наблюдаются значительные изменения в физиологии мочевого пузыря: "производительность" мочевого пузыря, измеренная в мл/см, падает почти на 95%. Опорожняющая способность также существенно изменяется, частота опорожнения значительно увеличивается с картиной частых подтеканий и в то же время объем опорожнений уменьшился приблизительно на 70%. При постоянном наблюдении за поведением животных на протяжении четырех недель обнаружилось снижение общей и в частности контактной активностей как поведенческих редакций животных, в то время как значительно увеличились стереотипные, самонаводящиеся формы поведения, такие как груминг, царапанье и ласкание. Эти наблюдаемые изменения поведенческих реакций в обезьян согласуются с клинической картиной существенного дискомфорта и боли. N-Метил-N[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид в дозах 3, 10 и 30 мг/кг нормализует функцию мочевого пузыря в зависимости от дозы.