способ получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества

Формула изобретения

Способ получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества, заключающийся в том, что готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре 20±5°С, вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения ротора в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной масляной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации, в частности к фармацевтической промышленности, и касается способа получения мазей малорастворимых в воде лекарственных веществ.

Известен способ получения мази теофиллина на липофильной эмульсионной основе. В теплой ступке 10,0 г теофиллина тщательно диспергируют со смесью, состоящей из 10,0 г димексида и 5 мл воды очищенной. В фарфоровой чашке при температуре 50°С плавят 9,0 г эмульгатора Т-2, добавляют 54,0 г вазелина, смесь сплавляют и небольшими порциями при энергичном эмульгировании вводят 22 мл горячей воды очищенной. Полученную основу процеживают через двойной слой марли в ступку и смешивают до однородности с дисперсией теофиллина. Время изготовления мази 35-40 мин. Готовый продукт представляет собой мазь кремового цвета со специфическим запахом (Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. - Изд. 2-е. - Санкт-Петербург. - 2001. - С.109).

При изготовлении мази используют нагревание, способ получения мази длительный (35-40 мин), в мази присутствуют частицы теофиллина размером до 200 мкм. Мазь малостабильна, срок ее хранения ограничен одним годом.

Известен способ получения мази метилурацила. В емкость отмеривают 87 мл воды очищенной, на поверхность воды осторожно помещают 0,43 г ареспола. Набухание и получение дисперсии ареспола проводят в течение 30 мин на пропеллерной мешалке при скорости вращение лопастей 300 об/мин, добавляют 1,5 мл 10% раствора натрия гидроксида, дисперсию ареспола нейтрализуют в течение 30 мин при скорости вращения лопастей 300 об/мин. В 0,5% гель ареспола добавляют 1,0 г твина-80 и 5,0 г винилина, готовят эмульсионную основу на пропеллерной мешалке при 700 об/мин в течение 15 мин. В ступке растирают 5,0 г метилурацила и небольшими порциями вводят его в эмульсионную основу, продолжают смешивание компонентов мази при скорости вращении лопастей мешалки 700 об/мин в течение 15 мин. Время изготовления мази 125-130 мин. Готовый продукт представляет собой мазь белого цвета со специфическим запахом (Слепнев М.В. Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров. Автореферат дис....канд. фармац. наук. - Санкт-Петербург. - 2004. - 24 с.).

К недостаткам способа относятся вероятность агломерации сополимера вследствие высокой сольватации его водой, для предупреждения которой требуется введение ареспола небольшими порциями и длительное диспергирование его в воде; длительная стадия нейтрализации водной дисперсии ареспола; получение эмульсионной основы дополнительно увеличивает время изготовления до 150 мин. Срок хранения мази не превышает 20 дней.

Задачей изобретения является упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта.

Поставленная задача решается способом получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества, заключающимся в том, что готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате (РПА) при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре (20±5)°С, вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения РПА в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной тонкой масляной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин.

Техническим результатом является сокращение срока изготовления мази за счет уменьшение числа промежуточных операций, а также усиление биологической доступности лекарственных веществ за счет повышения степени их дисперсности.

Пример 1. Получение мази теофиллина

Теофиллин	5,0
Димексид	10,0
Ареспол	0,8
Твин-80	1,0
Касторовое масло	15,0
Нипагин	0,08
Нипазол	0,02
Вода очищенная	До 100,0

В емкость загружают 0,8 г ареспола, 15,0 г касторового масла, 1,0 г твина-80. Смесь диспергируют на роторно-пульсационном аппарате при частоте вращения ротора 3100 об/мин в течение 4 мин. В масляную дисперсию ареспола вводят 5,0 теофиллина, измельченного на фракционной мельнице до частиц, размером не превышающих 100 мкм, и при частоте вращения ротора 3100 об/мин осуществляют совместное диспергирование порошков в масляной фазе в течение 3 мин. В отдельной емкости в 78,2 мл воды очищенной растворяют 0,3 натрия гидроксида. В другой емкости в 10,0 г димексида растворяют 0,08 нипагина и 0,02 нипазола. Раствор нейтрализующего агента вводят в масляную дисперсию ареспола и теофиллина, добавляют раствор консервантов в димексиде. Смесь гомогенизируют при частоте вращения ротора 1500 об/мин в течение 3 мин.

Образование натриевого геля ареспола, эмульсионной системы и мази теофиллина происходит практически одновременно. Время изготовления продукта не превышает 17 мин.

Готовый продукт представляет собой однородную массу белого цвета со специфическим запахом.

Пример 2. Получение мази метилурацила

Метилурацил	5,0
Винилин	5,0
Твин 80	1,0
Гель ареспола 0,5%	До 100,0

В емкость загружают 0,43 г ареспола, 5,0 г винилина, 1,0 г твина-80. Смесь диспергируют при частоте вращения ротора 2900 об/мин в течение 6 мин. В масляную дисперсию ареспола вводят 5,0 г метилурацила, измельченного на фракционной мельнице до размера частиц, не превышающих 100 мкм. При частоте вращения ротора 2900 об/мин в течение 3 мин проводят совместное диспергирование порошков. В отдельной емкости в 88,4 мл воды очищенной растворяют 0,15 натрия гидроксида. Раствор нейтрализующего агента вводят в масляную дисперсию ареспола и метилурацила, смесь продолжают гомогенизировать при частоте вращения ротора 1500 оборотов еще 4 мин.

Образование натриевого геля ареспола, эмульсионной системы и мази метилурацила происходит практически одновременно. Время изготовления мази не превышает 18 мин.

Готовый продукт представляет собой однородную массу белого цвета со специфическим запахом.

Сравнительное изучение мазей теофиллина, полученных известным и заявленным способами.

Основными критериями оценки мазей, полученных известным и заявленным способами, служили дисперсность твердой фазы (теофиллина), время изготовления, сроки хранения, постоянство показателей: рН, коллоидная и термическая стабильность. Результаты исследований представлены в табл.1 и 2.

Таблица 1 Дисперсионный состав твердой фазы в мазях теофиллина, полученных известным и заявленным способами

Номер фракции		Размер частиц, мкм	Изготовление мазей
			Известным способом			Предложенным способом
			Число частиц	%		Число частиц		%
1		1-5	9	6,2		71		33,81
2		5-10	23	15,18		86		40,95
3		10-30	34	22,53		32		15,24
4		30-60	40	26,8		11		5,24
5		60-100	29	19,29		10		4,76
6		>100	15	10		-		-
			150	100		210		100
Средний размер частиц, мкм			48,33			13,44
Таблица 2 Сравнительная характеристика мазей теофиллина в зависимости от способа изготовления
№ п/п	Показатель качества				Изготовление мазей
					Известным способом		Предложенным способом
1	Средний размер частиц теофиллина, мкм				45,33		13,44
3	Максимальный размер частиц теофиллина, мкм				198,4		40,4
5	Коллоидная стабильность				малостабильна		стабильна
6	Термическая стабильность, %				нестабильна		стабильна
7	Значение рН				6,5		7,1
8	Время изготовления мази, мин				35		17-18
	Срок хранения мази, мес				12		24

Приведенные в табл.1 и 2 данные свидетельствуют о том, что мазь, изготовленная известным способом, малостабильна, кристаллов теофиллина размером 30-60, 60-100 мкм в ней соответственно в 5 и 4 раза больше, чем в мази, изготовленной по заявленной методике. Частицы теофиллина размером более 100 мкм в мази, полученной предложенным способом, отсутствуют. Максимальный размер частиц теофиллина в мазях, полученных по заявленной методике, в 4,71 раза меньше; средний размер частиц теофиллина в 3,37 раза меньше, чем в мазях, полученных известным способом. Следовательно, совместное диспергирование в масляной фазе ареспола и теофиллина по заявленной методике приводит к уменьшению размера частиц теофиллина, позволяет получать мазь более высокого качества, повышает ее стабильность и биологическую доступность, уменьшает время изготовления мази почти в 2 раза и увеличивает срок ее хранения с 12 до 24 мес.

Сравнительное изучение мазей метилурацила, полученных известным и заявленным способами.

Оценку качества мазей, полученных известным и заявленным способами, проводят дисперсологическим методом, определяя размеры частиц твердой фазы (метилурацила) и капель винилина, время изготовления, постоянство показателей: рН, коллоидную и термическую стабильность. Результаты исследований представлены в табл.3-5.

Таблица 3 Дисперсионные состав твердой фазы в 5% мазях метилурацила, полученных известным и заявленным способами
Номер фракции			Размер частиц, мкм	Изготовление мази
				Известным способом			Предложенным способом
				Число частиц	%		Число частиц		%
1			1-5	52	17,33		86		31,85
2			5-10	89	29,67		115		42,59
3			10-30	69	23,00		40		14,82
4			30-60	67	22,33		16		5,93
5			60-100	23	7,67		13		4,81
				300	100		270		100
Средний размер частиц, мкм				23,53			13,63
Таблица 4 Дисперсионный состав капель винилина в 5% мазях метилурацила, полученных известным и заявленным способами
Номер фракции		Размер частиц, мкм		Способ изготовления
				Известным способом			Предложенным способом
				Число частиц	%		Число частиц		%
1		1-5		120	26,67		143		40,86
2		5-10		260	57,78		200		57,14
3		10-20		36	8,0		13		3,72
4		20-30		20	4,44		4		1,14
5		>30		14	3,11		-		-
				450	100		350		100
Средний размер частиц, мкм				8,38			5,24
Таблица 5 Сравнительная характеристика 5% мазей метилурацила в зависимости от способа изготовления
№ п/п	Показатель качества					Изготовление мазей
						Известным способом		Предложенным способом
1	Средний размер частиц метилурацила, мкм					23,53		13,63
2	Средний размер капель винилина, мкм					8,38		5,24
3	Максимальный размер частиц метилурацила, мкм					78,1		47,5
4	Максимальный размер капель винилина, мкм					36,3		12,3
5	Коллоидная стабильность, %					стабильна		стабильна
6	Термическая стабильность, %					стабильна		стабильна
7	Значение рН					6,35		6,31
8	Время изготовления мази, мин					125-130		17-18

Приведенные в табл.3-5 данные свидетельствуют о том, что в мазях, изготовленных известным способом, фиксируется значительный процент кристаллов метилурацила размером более 60 мкм, присутствуют капли винилина диаметром более 30 мкм. В мазях, изготовленных предлагаемым способом, содержание частиц метилурацила размером более 60 мкм снижается почти в 2 раза; в 1,6 раза возрастает количество частиц размером до 10 мкм, количество капель винилина диаметром 20-30 мкм уменьшается в 3,9 раза, капли винилина размером более 30 мкм отсутствуют. Средний размер частиц метилурацила и капель винилина, полученных заявленным способом, уменьшается соответственно в 1,7 и 1,6 раза по сравнению со средним размером частиц в препаратах, полученных известным способом.

Следовательно, одновременное смешение ареспола и метилурацила в гидрофобной фазе по заявленному способу приводит к уменьшению размера частиц метилурацила и капель винилина, повышает качество мази, ее биологическую доступность, уменьшает число промежуточных операций и количество оборудования, а также сокращает время получения мази более чем в 7 раз.