антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе

Формула изобретения

1. Антиоксидант для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, представляющим собой комплекс железа, рутина и аскорбиновой и дигидроаскорбиновой кислоты с переносом заряда общей формулы (I)

,

где Fe - железо;

Ru - рутин;

АА - аскорбиновая кислота;

DGAA - дигидроаскорбиновая кислота;

Х - SO₄ ^-2, CH ₃C(O)O^-, ^-ООС-СН ₂-С(ОН)(СОО^-)-СН₂ -СОО^-;

m от 1,5 до 3;

n от 0,5 до 3;

p/(r+p) от 0 до 1.

2. Способ получения антиоксиданта для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, по п.1, заключающийся в том, что аскорбиновую кислоту обрабатывают раствором соли трехвалентного железа с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

3. Способ по п.2, где мольное соотношение соли трехвалентного железа и аскорбиновой кислоты составляет от 3 до 20.

4. Способ по п.2 или 3, где в случае использования соли трехвалентного железа сильных кислот реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабых кислот.

5. Гранулят для изготовления лекарственного и профилактического средства для снижения окислительного стресса, включающий антиоксидант по п.1, поливинилпирролидон и эудрагит при следующем соотношении компонентов, мас.%:

поливинилпирролидон	0-5
эудрагит	3-11
антиоксидант	остальное

6. Таблетированная или капсулированная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, содержащая гранулят по п.5 и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк, при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, к получению средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на процессы оксигенации и касается нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способа его получения, содержащего его гранулята и таблетированной или капсулированной формы на его основе.

Общим при нейродегенеративных заболеваниях является прогрессирующая потеря специфических нервных клеток, ассоциированная с агрегацией белков, причиной которой является окислительный стресс, ответственный за дисфункцию или гибель нейронов, что вносит заметный (если не решающий) вклад в патогенез болезни.

Окислительный стресс - это результат нерегулируемого образования активных форм кислорода (АФК), к которым относят перекись водорода, супероксид анион-радикал, высоко активный гидроксильный радикал, пероксинитрит. Высокий уровень поглощения кислорода и низкий антиоксидантный статус вместе с недостаточной способностью организма к регенерации тканей создают повышенный уровень чувствительности к окислительным повреждениям.

Липидное пероксидирование - результат атаки радикальных активных форм кислорода по двойным связям ненасыщенных жирных кислот, таких как линоленовая и арахидоновая кислоты. При этом генерируются активные перокси-радикалы, инициирующие цепные реакции, включающие дальнейшую атаку по С=С-связям ненасыщенных жирных кислот. В результате образуются такие продукты расщепления, как 4-гидрокси-2,3-ноненаль, акролеин, малондиальдегид.

Повышенный уровень 4-гидрокси-2,3-ноненаля обнаружен в тканях пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. При болезни Альцгеймера в мозгу повышены также уровни акролеина, производных, образующихся из малондиальдегида, а при болезни Паркинсона - уровень малондиальдегида. Все четыре основания ДНК чувствительны к окислительным повреждениям, включая гидроксилирование, образование карбонильных групп и нитрование (в мозгу при болезни Альцгеймера).

Повышенные уровни 8-гидроксигуанина и 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (за счет атаки радикалов гидроксила) характерны для мозга больных паркинсонизмом.

У клеток есть собственные защитные механизмы против окислительного стресса и изменения, которые наблюдаются в их действии - тоже хорошие маркеры наличия этого стрессорного состояния. Так, в мозгу людей, для которых определенно установлено наличие болезни Альцгеймера, активность антиоксидантных белков, таких как каталаза, супероксид дисмутаза (СОД), глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза, принимающих активное участие в метаболических процессах, заметно повышена в гиппокампе и миндалинах. Хотя главное место окисления жирных кислот в клетках животных - это митохондриальный матрикс, в других компартаментах клеток также содержатся ферменты, способные превращать жирные кислоты по пути подобному (но не идентичному) тому, который осуществляется в митохондриях. Процессы -окисления протекают и в пероксисомах - небольших мембранно-отделенных внутриклеточных органеллах животных и растительных клеток, содержащих ферменты, катализирующие окисление органических кислот, а также ферменты антиоксидазной системы, катализирующие распад перекиси водорода (например, каталазу и пероксидазу).

Окислительный стресс (т.е. окисление липидов, белков и ДНК) вызывает повреждение клеточных функций и образование токсичных соединений, таких как перекиси, спирты, альдегиды, кетоны, окись холестерина. Последняя токсична для лимфоцитов и макрофагов кровеносных сосудов. Акролеин нарушает обратный захват глюкозы и глутамата из клеточных культур, 4-гидрокси-2,3-ноненаль ингибирует нейрональный транспортер глюкозы, а также транспортеры глутамата и Na⁺K ⁺-АТФазы. Модификация белков приводит к повреждению таких ферментов, как глутамат синтаза, СОД, а окислительные взаимодействия с ДНК ведут к мутациям. Нарушение внутриклеточной кальциевой сигнализации - АФК-индуцируемый выброс кальция приводит к активации глутаматных рецепторов и в числе других отклонений ведет к стимуляции апоптозного каскада и, соответственно, програмированной гибели клеток.

Ранее кратко уже отмечалось, что генерация АФК часто вызывается взаимодействием молекулярного кислорода с редокс-активными металлами (в основном, Cu⁺ и Fe ²⁺), хотя есть и другие пути - примером является образование пероксинитрита из оксида азота и супероксид-анион-радикала. В настоящее время полагают, что главными источниками окислительного стресса и свободно-радикальной продукции и, соответственно, болезни Альцгеймера являются находящиеся в мозгу комплексы переходных металлов с амилоидными -пептидами.

Все дефекты, возникающие в организме и достоверно связанные с наличием активных форм кислорода, еще точно не установлены, но есть основания считать, что именно они в той или иной степени ответственны за процессы старения, образование катаракты хрусталика, инфаркт миокарда и др.

Известно использование хелатных комплексов хитозана с цинком, медью, железом и никелем для ингибирования роста карциномы простаты (патент США №6280742, 28.08.2001). В патенте США №4810695 от 7 марта 1989 года предлагается использование комплексных соединений железа в виде хелатных комплексов с хитозаном для восполнения дефицита железа и контролируемой доставки указанных комплексов в желудочно-кишечный тракт.

Известны свойства антиоксидантов («Экспериментальная витаминология», Справочное руководство под редакцией Ю.М.Островского, Минск, «Наука и техника», 19789, стр.501-510). Вещество, обладающее антиоксидантной активностью, например витамин Е, участвует в процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, повышение проницаемости и ломкости капилляров, нарушение функции семенных канальцев и яичек, плаценты, нормализует репродуктивную функцию; препятствует развитию атеросклероза, дегенеративно-дистрофических изменений в сердечной мышце и скелетной мускулатуре, улучшает питание и сократительную способность миокарда, снижает потребление миокардом кислорода, тормозит свободнорадикальные реакции, предупреждает образование пероксидов, повреждающих клеточные и субклеточные мембраны, стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов - гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы, улучшает тканевое дыхание, стимулирует синтез белков (коллагена, ферментных, структурных и сократительных белков скелетных и гладких мышц, миокарда), защищает от окисления витамин А, тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот и селена (компонент микросомальной системы переноса электронов), ингибирует синтез холестерина (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства» Москва, «Новая Волна», 2001, стр.90-91).

Известна связь антиоксидантного статуса и комплексов рутина с железом, цинком или медью (Biol Trance Elem Res. 2002, Sep; 88(3)271-9).

В настоящее время все больше внимания уделяется флавоноидам (полифенольным антиоксидантам), а именно витаминам группы Р, рутину, кверцетину. Известно, что витамины группы Р, например рутин, обладают антиоксидантными свойствами. Одним из распространенных активных антиоксидантов является известный витаминный комплекс аскорутин, обладающий мембраностабилизирующим действием, основанным на его способности участвовать в окислительно-восстановительных процессах (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», Москва, «Новая Волна», 2001, стр.86-87).

Однако большинство из существующих антиоксидантов достаточно плохо растворимы в воде и обладают чрезвычайно низкой биодоступностью (см. там же, стр.86).

Задачей настоящего изобретения является создание нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, обладающего улучшенной растворимостью, разработка способа его получения, а также создание гранулята и эффективной таблетированной или капсулированной лекарственной формы на его основе, способной повышать антиоксидантный статус, увеличивать парциальное давление кислорода в тканях и обладающей высокой биодоступносью.

Поставленная цель достигается созданием нового антиоксиданта, содержащего рутин, железо и аскорбиновую и дигидроаскорбиновую кислоту в виде комлексного соединения с переносом заряда общей формулы (I):

,

где Fe - железо;

Ru - рутин;

АА - аскорбиновая кислота;

DGAA - дигидроаскорбиновая кислота;

Х - SO₄ ^-2, СН ₃С(O)O^-, ^-ООС-СН ₂-С(ОН)(СОО^-)-СН₂ -СОО^-;

m от 1,5 до 3;

n от 0,5 до 3;

p/(r+p) от 0 до 1.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является разработка простого и технологичного способа получения указанного выше антиоксиданта общей формулы (I), который заключается в том, что аскорбиновую кислоту обрабатывают раствором соли трехвалентного железа с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Процесс желательно вести при мольном соотношении соли трехвалентного железа и аскорбиновой кислоты от 3 до 20.

В случае использования соли трехвалентного железа сильных кислот для снижения кислотности получаемого продукта реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабой кислоты.

В процессе взаимодействия соли железа с аскорбиновой кислотой происходит частичное восстановление Fe⁺³ до Fe⁺² и частичное окисление аскорбиновой кислоты до дигидроаскорбиновой кислоты. В итоге полученный антиоксидант содержит Fe⁺³ , Fe⁺², аскорбиновую, дигидроаскорбиновую кислоту, рутин, которые образуют комплекс с переносом заряда формулы (I), спектр оптического поглощения которого в диапазоне от 200 до 500 нм приведен на фиг.1.

Объектом изобретения является также гранулят для изготовления лекарственных и профилактических средств для снижения окислительного стресса, включающий антиоксидант формулы (I), поливинилпирролидон и эудрагит при следующем соотношении компонентов, мас.%:

поливинилпирролидон	0-5
эудрагит	3-11
антиоксидант ф-лы (I)	остальное

Следующим объектом изобретения является таблетированная или капсулированная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, содержащая указанный выше гранулят, включающий антиоксидант формулы (I), поливинилпирролидон и эудрагит, и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие данное изобретение.

Пример 1.

К спиртовому раствору трехвалентного железа в этаноле, содержащему 3 гмоль ацетата железа (+3) (705 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 5 минут; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 минут. Полученный раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1445 г. Содержание железа 11%.

p/(r+p)=0,3±0,1

m=3

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 6

Мольное соотношение железо/рутин = 3

Пример 2.

К спиртовому (изопропанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоль сульфата железа (+3) (603 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 60 минут при кипении раствора с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 минут. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1340 г. Содержание железа 6%.

p/(r+p)=0,1±0,05

m=1,5

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 3

Мольное соотношение железо/рутин = 1,5

Пример 3.

К спиртовому (метанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоль цитрата железа (+3) (486 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 30 минут; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 минут. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1220 г. Содержание железа 8,9%.

p/(r+p)=0,2±0,05

m=2

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 4

Мольное соотношение железо/рутин = 2

Пример 4

К водному раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмолъ хлорида железа (+3) (483 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником, при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают ацетатом натрия 246 г.Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1460 г. Содержание железа 11%.

p/(r+p)=0,3±0,1

m=3

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 6

Мольное соотношение железо/рутин = 3

Пример 5

К вводно-спиртовому раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоль хлорида железа (+3) (322 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником, при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают ацетатом калия 600 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1660 г. Содержание железа 6,5%.

p/(r+p)=0,2±0,05

m=2

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 4

Мольное соотношение железо/рутин = 2

Пример 6.

К вводно-спиртовому раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоль хлорида железа (+3) (240 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия 318 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1290 г. Содержание железа 6,2%.

p/(r+p)=0,1±0,05

m=1.5

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 4

Мольное соотношение железо/рутин = 1,5

Пример 7

К водному раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмоль железа (+3) (483 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натриям (636 г). Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1850 г. Содержание железа 8,7%.

p/(r+p)=0,3±0,1

m=3

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 6

Мольное соотношение железо/рутин = 3

Пример 8

К раствору трехвалентного железа, содержащему 4,5 гмоль хлорида железа (+3) (729 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия 954 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 2420 г. Содержание железа 10%.

p/(r+p)=0,5±0,1

m=4,5

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 9

Мольное соотношение железо/рутин = 4,5

Пример 9

К раствору трехвалентного железа, содержащему 10 гмоль хлорида железа (+3) (1620 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия 2220 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 4580 г. Содержание железа 11,7%.

p/(r+p)=1±0,1

m=10

Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 20

Мольное соотношение железо/рутин = 10

На чертеже представлены спектры в УФ и видимой области, подтверждающие образование комплекса формулы (I), где D - оптическая плотность. Кривые 1-7 отражают динамику образования комплекса с интервалом 15-30 минут, где кривая 1 означает начало процесса соответственно.

В таблице 1 показано изменение отношения высоты пика мах I 420 nm к высоте пика max II 265 nm в течение времени реакции, которое достигает значения 1,5.

Таблица 1
№ кривой	Высота 265	Высота 420	Отношение сигналов Высота 265/Высота 42
1	20	7	2,8
2	31	17	1,8
3	39	23	1,7
4	49	31	1,6
5	50	33	1,51
6	60	40	1,5

Изготовление гранулята

Пример 10

100 г продукта по примеру 1 помещают в дражировочный котел, нагретый до 50°С, и при постоянном вращении орошают из распылителя 60-ю мл 5% (весовых) водного раствора поливинилпирролидона (ПВП). Обдув дражировочного котла производят нагретым до 60°С воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражировочного котла. Затем при постоянном вращении орошают из распылителя 30 мл 30% водной суспензии эудрагита; количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности, составляет 30% (весовых) от количества продукта. После окончательного высушивания гранулят выгружают из дражировочного котла. Вес полученного гранулята 112 г, содержание железа 10%.

Далее в таблице 2 и 3 приведены примеры изготовления гранулятов продуктов, полученных по примерам 1-7,

Изготовление таблетированной или капсулированной лекарственной формы

Пример 18

100 г гранулята, полученного по примеру 11, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеарата кальция, 2 г талька, 96 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Общее количество вспомогательных 100 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы (50% вспомогательных)

Содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.

Пример 19.

187 г гранулята, полученного по примеру 1, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеарата кальция, 2 г талька, 19 г МКЦ. Общее количество вспомогательных 100 г. (11% вспомогательных). Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы.

Содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.

Примеры 20-24 выполнены аналогичным образом и приведены в таблице 4.

Таблица 4
№ примера	Количество вспомогательных, г	Количество гранулята, г	Количество вспомогательных, %
20	81	119	40
21	100	100	50
22	30	170	15
23	30	170	15
24	83	127	42

Определение растворимости

Полученные по примеру 18 таблетки (10 г) измельчают и растворяют в 100 мл воды. Раствором бикарбоната натрия доводят рН до 6,5. Отфильтровывают на двойном бумажном фильтре. Осадок высушивают и взвешивают. Вес осадка составил 4,9 г. Поскольку МКЦ и тальк не растворимы в воде, то теоретически от загрузки в осадке должно остаться 4,8 г МКЦ и талька. Таким образом, процент растворимости составил 98%.

Оценка влияния полученных лекарственных форм в виде таблеток и капсул на степень оксигенации здоровой мышечной ткани животных

Исследования проводились на мышах - гибридах F ₁(CBAxC57b1/6j), самцы массой 25-27 г. Лекарственные формы вводили однократно в дозе 200 мг/кг. Через 2 часа после применения отмечен рост парциального давления кислорода в здоровой мышечной ткани мышей на 40%±15.

Болезнь Паркинсона

Группа добровольцев 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой.

В испытуемой группе наряду с обычным лечением (Леводопа, Бромкриптин, Ингибиторы МАО) испытуемые принимали препарат по примеру №18.

Сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в Таблице 4 симптомам, исходя из 100% шкалы. Наблюдение производилось в течение трех месяцев. Развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. В таблице 5 приведены данные по начальным (в момент начала приема препарата) и конечным значениям.

Таблица 5
Симптом	Испытуемая группа	Контроль	Соотношение
Инволюционный тремор	100/100; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101	100/103; 100/102; 100/105; 100/101; 100/104	100.4/103
Мышечная ригидность	100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101	100/103; 100/103; 100/104; 100/101; 100/103	100.6/102.9
Брадикинезия (медленная неуверенная походка)	100/100; 100/101; 100/100; 100/101; 100/101	100/103; 100/102; 100/102; 100/104; 100/104	100.6/103
Брадифрения (замедление процессов мышления, речи, эмоций)	100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101	100/103; 100/102; 100/105; 100/102; 100/101	100.6/102.6
Постуральная нестабильность (нарушение координации тела)	100/100; 100/101; 100/101; 100/100; 100/101	100/103; 100/101; 100/103; 100/102; 100/104	100.6/102.6

Данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.

Болезнь Альцгеймера

Группа добровольцов 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой. В испытуемой группе наряду с обычным лечением (Кавинтон (калан), Дигидроэрготамин мезилат, Гомопантетанат кальция, Амантадин, Бифомелан, Ацетил-L-карнитин, Индолаксозин, Пирацетам) испытуемые принимали препарат по примеру №18.

Сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в Таблице 5 симптомам, исходя из 100% шкалы. Наблюдение производилось в течение трех месяцев. Развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. В таблице 6 приведены данные по начальным (в момент начала приема препарата) и конечным значениям.

Таблица 6
Симптом	Испытуемая группа	Контроль	Соотношение
Агнозия (снижение способности к познанию)	100/100; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101	100/103; 100/101; 100/103; 100/102; 100/104	100.4/102.6
Нарушение ориентирования во времени, пространстве	100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101	100/103; 100/103; 100/104; 100/101; 100/103	100.6/102.9
Брадикинезия (медленная неуверенная походка)	100/100; 100/101; 100/100; 100/101; 100/101	100/103; 100/102; 100/102; 100/104; 100/104	100.6/103
Брадифрения (замедление процессов мышления, речи,эмоций)	100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101	100/103; 100/102; 100/105; 100/102; 100/101	100.6/102.6
Нарушение интеллектуально-мнестических функций (память, внимание, суждения, обобщения)	100/100; 100/101; 100/101; 100/100; 100/101	100/103; 100/102; 100/105; 100/101; 100/104	100.6/103

Данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.