карбаматные производные хинуклидина, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Формула изобретения

1. Соединение, которое представляет собой четвертичную аммониевую соль формулы (II)

в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила;

R2 означает группу, выбранную из C₁-C ₈-алкила, С₂-С₈ -алкенила, C₂-C₈-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С₃-С ₇-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С ₃-С₇-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила;

циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C₁-C ₈-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C ₁-C₈-алкокси, где C ₁-C₈-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C ₁-C₈-алкокси группами, a C ₁-C₈-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами;

р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы,

m означает целое число от 1 до 6;

n означает 0 или 1;

А представляет собой -СН₂-, -СН=СН-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe- группу;

В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C ₁-C₈-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C ₈-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С₃-С₇ -циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы; где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С ₁-С₈-алкильную группу; и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C ₈-алкила, -OR, -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше; где C ₁-C₈-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C ₁-C₈-алкокси группами, а C ₁-C₈-алкокси группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами;

X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты;

включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси;

при условии, что когда циклическая группа представленная в R1 является незамещенной или имеет только один заместитель, то R2 имеет, по крайней мере, один заместитель, и

при дополнительном условии, что соединение не представляет собой 1-аллил-3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан,

3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат,

1-аллил-3-(R)[бензил-пара-толилкарбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат,

3-(R)[бензил-пара-толилкарбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой группу, выбранную из фенила, 2-тиенила, 3-тиенила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, фуран-2-илметила или фуран-3-илметила, причем циклические группы, имеющиеся в R1, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила, этила, трет-бутила и гидрокси.

3. Соединение по п.2, в котором R1 представляет собой группу, выбранную из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 5-метилфуран-2-илметила, 4-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-метилтиофен-2-илметила, 4,5-диметилтиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, 5-метилфуран-2-илметила, 5-метил-2-трифторметилфуран-3-илметила и 2,5-диметилфуран-3-илметила.

4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу пент-4-енил, пентил, бутил, аллил, бензил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, фенэтил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил, причем циклические группы, присутствующие в R2, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила, этила, трет-бутила и гидрокси.

5. Соединение по п.4, в котором R2 представляет собой группу, выбранную из 3-фторбензила, 2,4,5-трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила, 5-бромтиофен-2-илметила, 3,4-диметоксифенилэтила, 3-метилтиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, 4-бром-5-метилтиофен-2-илметила, 4,5-диметилфуран-2-илметила, фуран-3-илметила, 2-фтор-4-метоксибензила, 2-(4-фторфенил)этила, бутила, пент-4-енила и циклопентила.

6. Соединение по п.1, в котором В означает тиофен-2-ильную группу или фенильную группу, которая необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из атомов галогена или гидрокси, метила, или групп -СН₂ОН, -ОМе, -CONH₂, -CN, -СООМе или -CF ₃.

7. Соединение по п.6, в котором В представляет собой фенильную, 4-фторфенильную, 3-гидроксифенильную или тиофен-2-ильную группу.

8. Соединение по п.1, в котором m означает 1, 2 или 3, и А представляет собой группу -CH₂ -, -СН=СН-, или -O-.

9. Соединение по п.1, где последовательность В-(СН₂)_n-А-(СН ₂)_m- представляет собой группу, выбранную из 3-феноксипропила, 2-феноксиэтила, 3-фенилаллила, фенэтила, 3-фенилпропила, 3-(3-гидроксифенокси)пропила, 3-(4-фторфенокси)пропила, 3-тиофен-2-илпропила, аллила, гептила и 3-цианопропила.

10. Соединение по п.1, в котором X^- представляет собой хлорид-анион, бромид-анион, трифторацетат-анион или метансульфонат-анион.

11. Соединение по п.1, в котором р означает 2.

12. Соединение по п.1, в котором азабициклическая кольцевая система замещена в 3-положении.

13. Соединение по п.12, в котором атом углерода в 3-положении азабициклической кольцевой системы имеет R-конфигурацию.

14. Соединение по п.12, в котором атом углерода в 3-положении азабициклической кольцевой системы имеет S-конфигурацию.

15. Соединение по п.1, которое представляет собой отдельный изомер.

16. Соединение по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:

(3R)-3-[(3-фторбензил)-(3-фторфенил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(3-фторбензил)-(3-фторфенил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-(2-феноксиэтил)-3-[м-толил-(2,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-(3-фенилпропил)-3-[м-толил-(2,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-аллил-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(5-бромтиофен-2-илметил)-(2,4,5-трифторфенил)карбамоилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(4-фтор-2-метилфенил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(3-фтор-4-метоксифенил)тиофен-3-илметилкарбамоилокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-фенэтил-3-[тиофен-3-илметил-(2,4,5-трифторбензил)-карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(4-бром-5-метилтиофен-2-илметил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(4,5-диметилфуран-2-илметил)-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3-[фуран-3-илметил-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(2,5-диметилфуран-3-илметил)-(2-фтор-4-метоксибензил)карбамоилокси]-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-аллил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[бутил-(2,5-дифторфенил)карбамоилокси]-1-гептил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-(3-цианопропил)-3-[(2,6-дифторфенил)пент-4-енилкарбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(5-этилтиофен-2-илметил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, формиат;

(3R)-3-[(4-фтор-2-метилфенил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(3-фтор-4-метоксифенил)тиофен-3-илметилкарбамоилокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-аллил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3, включающая соединение по любому из пп.1-16 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

18. Соединение по любому из пп.1-16 для лечения болезненного состояния или заболевания, состояние пациента при котором может улучшаться при антагонистическом воздействии на М3 мускариновые рецепторы.

19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезненного состояния или заболевания, состояние пациента при котором может улучшаться при антагонистическом воздействии на МЗ мускариновые рецепторы.

20. Применение по п.19, в котором болезненное состояние представляет собой респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание, нарушение или расстройство.

21. Способ ингибирования мускариновых рецепторов у субъекта, страдающего от патологического состояния, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.

22. Способ по п.21, в котором болезненное состояние представляет собой респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание, нарушение или расстройство.

23. Комбинированный продукт, включающий

(i) соединение по любому из пп.1-16; и

(ii) ₂-агонист, стероид, противоаллергическое лекарственное средство, ингибитор фосфодиэстеразы IV и/или антагонист лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении респираторного заболевания.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.