препарат для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок

Формула изобретения

Препарат для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок, включающий диоксидин, диметилсульфоксид и дистиллированную воду, отличающийся тем, что он дополнительно содержит норфлоксацин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

норфлоксацин 0,4-1,0

диоксидин 0,5-0,9

диметилсульфоксид 30-40

дистиллированная вода остальное.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к препаратам для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок.

Острый послеродовой эндометрит - воспаление преимущественно слизистой оболочки матки. В зависимости от характера воспаления послеродовой эндометрит подразделяется на катаральный, гнойно-катаральный и фибринозный. Считается, что основной формой проявления послеродового эндометрита у коров является гнойно-катаральный эндометрит. Острый послеродовой эндометрит клинически проявляется на 8-10 день после родов, реже на 6-7 день и характеризуется обильным выделением экссудата (слизистого, гнойно-слизистого, фибринозного) жидкой консистенции серо-бурого или желто-бурого цвета. Послеродовой эндометрит регистрируется у 20-57% отелившихся коров.

Метрит-мастит-агалактия - острое заболевание свиноматок, возникающее как общий синдром в первые двое суток после опороса и проявляющееся воспалением матки, молочной железы, а также снижением (гипогалактия) или прекращением (агалактия) секреции молока. Заболевание проявляется повышением температуры тела до 39,8-40,8°С, учащением пульса и дыхания, угнетением общего состояния, снижением или прекращением приема корма и воды. Свиноматки лежат, не допуская поросят к соскам. Из половых путей выделяется слизисто-гнойный экссудат жидкой или полужидкой консистенции, в количестве от 10-20 до 200-300 мл. Наружные половые органы, слизистая оболочка влагалища гиперемированы. Основной формой воспаления молочной железы является субклинический мастит, которым поражается до 40-60% функционирующих долей молочной железы свиноматок. Клинически выраженный мастит регистрируется у 12-20% больных свиноматок.

Для лечения и профилактики послеродовых болезней у коров и свиноматок применяют препараты антимикробного действия, включающие антибиотики, сульфаниламидные, нитрофурановые и другие средства. Но не все они дают ожидаемый эффект. Это, прежде всего, объясняется снижением чувствительности микрофлоры матки к препаратам. В связи с чем возникает необходимость создания новых комплексных препаратов, не содержащих антибиотики.

В качестве аналогов нами взяты 2 препарата, применяемые для лечения коров, больных послеродовым эндометритом, и свиноматок, больных метрит-мастит-агалактией.

Неофур - комплексный препарат, содержащий неомицин, фуразолидон и желатино-глицериновую основу. Применяют для лечения и профилактики воспалительного процесса в матке животных. Основным недостатком неофура является быстрое снижение его терапевтической и профилактической эффективности из-за снижения чувствительности микрофлоры и необходимость его многократного введения в связи с отсутствием в основе препарата пенетрирующих веществ /Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М.: Колос, 1977, с.342/.

Ихтиофур - комплексное антисептическое, противовоспалительное средство, содержащее в одной внутриматочной палочке 2 г ихтиола и 0,3 г фуразолидона на желатино-глицериновой основе. Применяют для профилактики и лечения воспалительных процессов различной этиологии в матке, в шейке матки и во влагалище у животных. Главный недостаток ихтиофура заключается в том, что палочки препарата при введении их в полость матки медленно растворяются, создавая недостаточную площадь соприкосновения активнодействующих компонентов со слизистой оболочкой матки, что снижает его эффективность /Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М.: Колос, 1977, с.381/.

Наиболее близким аналогом разработанного нами препарата является препарат диометр.

Диометр - комплексный препарат, содержащий канамицина моносульфат (0,5 г/100 мл), диоксидин (0,5 г/100 мл), диметилсульфоксид и дистиллированную воду (Ветеринарные препараты в России. Справочник. М., 2004. - Ч.1. - С.478-479).

Недостатком диометра является снижение его терапевтической эффективности, связанное с развитием устойчивости микроорганизмов к активнодействующим компонентам препарата. Кроме того, входящий в состав диометра антибиотик канамицин моносульфат выделяется с молоком, что может негативно отразится на здоровье людей, принимающих его в пищу.

Техническим результатом изобретения является расширение спектра действия и усиление антимикробной активности.

Поставленная цель достигается применением комплексного препарата, состоящего из норфлоксацина, диоксидина, диметилсульфоксида и дистиллированной воды, путем введения его в полость матки больным послеродовым эндометритом коровам и больным метрит-мастит-агалактией свиноматкам с лечебной целью и после отела и опороса животным с профилактической целью.

Одной из мер, предупреждающей развитие резистентности микроорганизмов, является разработка лекарственных форм, включающих несколько компонентов с разным механизмом антимикробного действия. В том случае, когда сочетание антибиотиков не приводит к синергидному эффекту, а ограничивается адаптивным действием, расширяется спектр действия комплексных препаратов, что важно при смешанных инфекциях. Комплексное применение антибиотиков также эффективно при воздействии на резистентные формы микроорганизмов. При этом используют различные механизмы воздействия на микробную клетку. Комбинированная антимикробная терапия снижает возможность возникновения лекарственной устойчивости микроорганизмов.

Благодаря взаимоусиливающему действию компонентов комплексных препаратов и достижению терапевтического эффекта меньшими дозами появляется возможность снижения токсичности отдельных компонентов.

В связи с изложенным, в состав препарата для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок в качестве активнодействующих компонентов входит норфлоксацин и диоксидин, обладающие широким спектром антимикробного действия.

Препарат для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок состоит из следующих компонентов, мас.%:

Норфлоксацин - 0,4-1,0;

Диоксидин - 0,5-0,9;

Диметилсульфоксид - 30-40;

Дистиллированная вода - остальное.

Диоксидин 0,5% концентрации выбран потому, что ниже 0,5% раствор диоксидина не обладает выраженным антимикробным действием, а концентрации выше 0,9% не приводят к значительному повышению антимикробной активности.

Норфлоксацин ниже 0,4% обладает низкой антимикробной активностью, а выше 1% оказывает токсическое воздействие.

Диметилсульфоксид ниже 30% концентрации не обладает транспортными функциями, а выше 40% снижает растворимость активнодействующих компонентов (норфлоксацин, диоксидин).

Норфлоксацин относится к группе вторхинолонов, получаемых из нафтиридинналидиксиновых кислот. Как ингибитор гиразы он действует на бактериальный синтез ДНК, обладает широким спектром антимикробного действия и активен против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (эшерихии, стафилококки, пастереллы, сальмонеллы, микоплазмы и другие) (Ветеринарные препараты в России, Справочник, ч.1. Москва, 2004. - С.223).

Диоксидин - препарат хиноксалинового ряда - 1,4-ди-N-окись-2,3-ди (оксиметил) хиноксалин. Диоксидин проявляет высокую антимикробную активность в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Наибольшему влиянию диоксидина подвержены грамотрицательные микроорганизмы /Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М.: Колос, 1977, с.215/.

Диметилсульфоксид (ДМСО) используется в качестве растворителя. Он является единственным малотоксичным веществом, обладающим способностью проникать через неповрежденные ткани и нести с собой растворенные лекарственные вещества (пенетрирующие и транспотные свойства) /Диметилсульфоксид фармакология, применение в дерматологии и смежных специальностях. Пермь, 1975/.

Препарат для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок вводится коровам внутриматочно с помощью шприца Жане, с лечебной целью 3-4 раза, первые два раза в дозе 200 мл, а затем - по 150 мл, с 48-часовым интервалом до выздоровления, с профилактической целью однократно - в дозе 200 мл сразу после оперативного отделения последа или через 6-12 часов после нормальных родов в случаях широкого распространения данной патологии в хозяйстве; свиноматкам препарат вводится внутриматочно с помощью прибора для искусственного осеменения свиней - ПОС-5, для лечения однократно в дозе 0,7 мл/кг массы тела, при необходимости вводится повторно через 24 часа, для профилактики доза составляет 0,5 мл/кг массы тела через 6-12 часов после опороса, однократно.

Препарат изготавливается следующим образом. Диоксидин и норфлоксацин растворяются в 10% дистиллированной воды, добавляют необходимое количество диметилсульфоксида и дистиллированную воду до 100%.

Показатели качества изучены на трех опытных партиях препарата при хранении в течение одного года. Установлено, что при хранении препарата в течение одного года показатели качества (внешний вид, прозрачность, цвет, подлинность, массовая доля норфлоксацина, диоксидина, микробиологическая чистота, механические включения) отвечают требованиям технических условий.

Проверка эффективности препарата проводилась на коровах ООО «Воронежпищепродукт» Новоусманского района Воронежской области и свиноматках племзавода-агрофирмы ЗАО «Краснодонское» Иловлинского района Волгоградской области.

Пример 1.

С целью определения эффективности и оптимального соотношения компонентов препарата для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок было составлено три рецептуры.

№1 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,4,

Диоксидин - 0,5,

Диметилсульфоксид - 30,

Дистиллированная вода - остальное.

№2 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,75,

Диоксидин - 0,75,

Диметилсульфоксид - 35,

Дистиллированная вода - остальное.

№3 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 1,0,

Диоксидин - 0,9,

Диметилсульфоксид - 40,

Дистиллированная вода - остальное.

Опыт проводили на коровах красно-пестрой породы 4-6-летнего возраста. Диагноз ставили на основании клинического, акушерско-гинекологического обследования, данных анамнеза.

Препарат вводили в полость матки при помощи шприца Жане первые два раза в дозе 200 мл, а затем - по 150 мл с 48-часовым интервалом до клинического выздоровления.

Животных контрольной группы лечили с использованием базового препарата - неофура. Суспензию неофура, приготовленную из расчета 3-4 свечи на 150-200 мл дистиллированной воды, вводили с 48-часовым интервалом до выздоровления в соответствии с наставлением к препарату (Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М.: Колос, 1977. - С.342).

За животными проводили ежедневное клиническое наблюдение, учитывая время исчезновения клинических признаков заболевания, количество выздоровевших и оплодотворившихся животных, коэффициент оплодотворения, продолжительность периода от отела до оплодотворения.

Таблица 1
Терапевтическая эффективность заявленного и известного препаратов при лечении эндометрита у коров
Показатели	Заявленный препарат			Базовый вариант
	№1	№2	№3
Количество животных, гол	15	18	15	15
Сроки выздоровления, дни	15,2±0,62	11,7±0,54	14,5±0,58	15,4±0,96
Количество введений препаратов	5,09±0,48	3,72±0,34	4,65±0,43	6,21±0,53
Выздоровело, гол	10	16	11	9
Терапевтическая эффективность, %	66,7	88,9	73,3	60,0
Период от отела до оплодотворения, дни	82,3±7,88	72,3±4,21	78,4±6,71	89,7±6,15
Оплодотворилось при первом осеменении, гол, %	8 53,3	13 72,2	9 60,0	7 46,7
Коэффициент оплодотворения	1,96±0,19	1,68±0,17	1,79±0,09	2,24±0,24
Токсический эффект, гол	0	0	0	0

Из таблицы 1 следует, что лучший терапевтический эффект достигнут при применении композиции действующих компонентов №2.

Пример 2.

С целью определения эффективности и оптимального соотношения компонентов препарата для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок было составлено три рецептуры.

№1 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,4,

Диоксидин - 0,5,

Диметилсульфоксид - 30,

Дистиллированная вода - остальное.

№2 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,75,

Диоксидин - 0,75,

Диметилсульфоксид - 35,

Дистиллированная вода - остальное.

№3 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 1,0,

Диоксидин - 0,9,

Диметилсульфоксид - 40,

Дистиллированная вода - остальное.

Опыт проводили на коровах красно-пестрой породы 4-6-летнего возраста. Профилактику послеродового эндометрита проводили путем однократного внутриматочного введения препарата при помощи шприца Жане сразу после оперативного отделения последа или через 6-8 часов после нормальных родов в дозе 200 мл.

Животным контрольной группы с применением базового варианта однократно внутриматочно вводили суспензию неофура в дозе 200 мл сразу после оперативного отделения последа или через 6-8 часов после нормальных родов (Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М.: Колос, 1977, с.342).

Животным контрольной группы без применения прототипа никаких препаратов после отела не вводили.

За животными проводили ежедневное клиническое наблюдение, учитывая уровень заболеваемости коров послеродовым эндометритом, процент оплодотворившихся животных, период от отела до оплодотворения, коэффициент оплодотворения.

Из таблицы 2 следует, что лучший профилактический эффект достигнут при применении композиции действующих компонентов №2.

Таблица 2
Эффективность заявленного и известного препаратов для профилактики послеродового эндометрита у коров
Показатели	Заявленный препарат			С применением базового варианта	Без применения препарата
	№1	№2	№3
Количество животных, гол	10	10	13	11	10
Заболело послеродовым эндометритом,
гол,	3	1	2	4	8
%	30,0	10,0	15,4	36,4	80,0
Профилактическая эффективность, %	70,0	90,0	84,4	63,6	20,0
Период от отела до оплодотворения, дни	60,2+4,15	52,3+5,12	56,8±4,17	62,1±5,34	69,3+7,26
Оплодотворилось при первом осеменении,
гол,	5	7	8	5	2
%	50,0	70,0	61,5	45,5	20,0
Коэффициент оплодотворения	1,72±0,09	1,56±0,1	1,64±0,08	1,91±0,08	2,01+0,2
Токсический эффект, гол	0	0	0	0	0

Пример 3.

С целью определения эффективности и оптимального соотношения компонентов препарата для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок было составлено три рецептуры.

№1 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,4,

Диоксидин - 0,5,

Диметилсульфоксид - 30,

Дистиллированная вода - остальное.

№2 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,75,

Диоксидин - 0,75,

Диметилсульфоксид - 35,

Дистиллированная вода - остальное.

№3 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 1,0,

Диоксидин - 0,9,

Диметилсульфоксид - 40,

Дистиллированная вода - остальное.

Опыт проводили на свиноматках крупной белой породы по 2-5 опоросам с массой тела 180-230 кг. Профилактику метрит-мастит-агалактиии проводили путем однократного внутриматочного введения препарата при помощи ПОС-5 через 4-6 часов после опороса в дозе 0,5 мл на 1 кг массы тела.

Животным контрольной группы с применением базового варианта однократно внутриматочно вводили суспензию неофура, приготовленную из расчета 1 суппозиторий на 50 мл дистиллированной воды через 4-6 часов после опороса.

Животным контрольной группы без применения прототипа никаких препаратов после опороса не вводили.

За животными проводили ежедневное клиническое обследование, учитывая уровень заболеваемости свиноматок метрит-мастит-агалактией и эндометритом.

Из таблицы 3 следует, что лучший профилактический эффект достигнут при применении композиции действующих компонентов №2.

Таблица 3
Эффективность заявленного и известного препаратов для профилактики метрит-мастит-агалактии у свиноматок
Показатели	Заявленный препарат			С применением базового варианта	Без применения препарата
	№1	№2	№3
Количество животных в опыте	18	19	20	14	17
Эндометрит, гол.	4	4	5	4	8
%	22,2	21,1	20,0	28,6	47,1
ММА, гол.	3	2	3	2	4
%	16,7	10,5	15,0	14,3	23,5
Здоровые, гол.	11	13	12	8	5
%	61,1	68,4	60,0	57,1	29,4

Пример 4.

С целью определения эффективности и оптимального соотношения компонентов препарата для лечения и профилактики послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок было составлено три рецептуры.

№1 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,4,

Диоксидин - 0,5,

Диметилсульфоксид - 30,

Дистиллированная вода - остальное.

№2 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 0,75,

Диоксидин - 0,75,

Диметилсульфоксид - 35,

Дистиллированная вода - остальное.

№3 содержит, мас.%:

Норфлоксацин - 1,0,

Диоксидин - 0,9,

Диметилсульфоксид - 40,

Дистиллированная вода - остальное.

Опыт проводили на свиньях крупной белой породы по 2-4 опоросам. Диагноз ставился на основании клинического, акушерско-гинекологического обследования.

Препарат вводили в полость матки при помощи ПОС-5 в дозе 0,7 мл/кг массы тела в подогретом до 40°С виде. Если эффекта после введения заявляемого препарата не получено, то препарат вводился повторно.

Животных контрольной группы лечили с использованием базового препарата неофура. Суспензию неофура, приготовленную из расчета 1 суппозиторий на 50 мл дистиллированной воды, вводили с 24-часовым интервалом до выздоровления в соответствии с наставлением к препарату /Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М.: Колос, 1977, с.342/.

За животными проводили ежедневное клиническое обследование, учитывая время исчезновения клинических признаков заболевания (температура, пульс, дыхание, выделение из наружных половых органов, общее состояние, прием корма и воды, состояние поросят).

Таблица 4
Терапевтическая эффективность заявленного и известного препаратов при лечении метрит-мастит-агалактии у свиноматок
Показатели	С применением базового варианта	С применением заявленного препарата
		№1	№2	№3
Количество больных животных	14	20	19	20
Терапевтический эффект после однократного внутриматочного введения	2 (14,3%)	12 (57,8%)	14 (75,0%,)	14 (68,0%)
Терапевтический эффект после повторного введения не выздоровевшим животным	10 (71,4%)	16 (80,0%)	17 (91,7%)	19 (95,0%)
Не выздоровело после двукратного введения	4 (28,6%)	4 (20,0%)	2 (8,3%)	1 (5,0%)
Пораженность долей мол. железы свиноматок через 5 суток от начала лечения (%)	27,3	23,4	0,7	13,2

Из таблицы 4 следует, что лучший терапевтический эффект достигнут при применении композиции действующих компонентов №2.

Пример 5.

Для проверки антимикробной активности заявляемого препарата в сравнении с прототипом проведен опыт. Определена антимикробная активность (БС - бактериостатическая активность, БЦ - бактерицидная активность) заявляемого препарата методом серийных разведении.

Таблица 5
Антимикробная активность заявляемого и известного препаратов
Культура	Концентрация препарата, мкг/мл
	диометр		заявляемый препарат
	БС	БЦ	БС	БЦ
Staph. aureus	0,015	0,031	0,0019	0,0078
E.coli 866	0,015	0,062	0,00097	0,0019
Е.coli O 33	0,015	0,015	0,0039	0,0078
E.coli O 127	0,031	0,062	0,0039	0,0078
Str. porcinius	0,031	0,124	0,0039	0,015

Из таблицы 5 следует, что заявляемый препарат обладает более высокой антимикробной активностью по сравнению с диометром.

Пример 6.

Для определения чувствительности микрофлоры, изолируемой из полости матки больных эндометритом коров и свиноматок к заявляемому препарату и диометру, проведен опыт. Чувствительность выделенной микрофлоры определена с использованием индикаторных дисков.

Таблица 6
Чувствительность микрофлоры, к заявляемому препарату и диометру
Культура	Зона задержки роста, мм
	диометр	заявляемый препарат
Е.coli 866	12	16
Е.coli O 33	7	23
Е. coli O 127	17	19
Staph. aureus	12	21
Staph. epidermidis	15	24
Str. agalactiae	9	17
Str. porcinius	15	26
Примечание: при зоне задержки роста менее 10 мм микроорганизмы считаются нечувствительными, при зоне задержки роста от 10 до 15 мм - малочувствительными, от 15 до 20 мм - чувствительными и более 20 мм - высокочувствительными.

Из таблицы 6 следует, что заявляемый препарат обладает более широким спектром антимикробного действия, поскольку в отношении него практически все выделенные микроорганизмы проявляют высокую чувствительность.

Таким образом, проведенные исследование показали, что комплексный препарат, состоящий из норфлоксацина, диоксидина, диметилсульфоксида и дистиллированной воды, расширяет спектр действия при лечении и профилактики острого послеродового эндометрита у коров и метрит-мастит-агалактии у свиноматок и обладает высокой антимикробной активностью.