новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов

Формула изобретения

1. Способ получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I):



где R₁ R₂, R₃ и R₄, идентичные или различные, представляют собой

водород;

атом фтора;

группу OR₆ , в которой R₆ представляет собой атом водорода или линейный, или разветвленный алкильный радикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV):



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III):



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15 до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II):



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35 до 120°С с получением соединений формулы (I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают при действии на соединение формулы (V):



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные в п.1 значения, X представляет собой атом хлора или брома и alk представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, агентом гидрирования, а затем гидратом окиси аммония для последовательного получения соединения формулы (VI):



которое может быть при желании выделено, а затем соединения формулы (IV).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают при действии на соединение общей формулы (V), указанной в п.2, гидратом окиси аммония для получения соединения общей формулы (VII):



где R₁, R₂, R₃ , R₄ и X имеют значения, указанные в п.1, которое подвергают действию агента гидрирования для получения целевого соединения.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают при действии на соединение общей формулы (VIII):



где R₁, R₂, R₃ , R₄ и alk имеют значения, указанные в п.1, оксихлоридом или оксибромидом фосфора.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают обработкой соединения общей формулы (VIII), указанной в п.4, основанием для получения соответствующей кислоты общей формулы (IX):



где R₁, R₂, R₃ , R₄ и X имеют значения, указанные в п.1, которую подвергают действию оксихлорида или оксибромида фосфора для получения соединения общей формулы (X):



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, а X имеет значения, указанные в п.2, которое подвергают действию аммиака для получения соединения общей формулы (VII), указанной в п.3, которое подвергают действию агента гидрирования.

6. Способ по п.1 или 5, отличающийся тем, что используют на начальной стадии соединение формулы (IV) или (IX), в котором возможные реакционноспособные заместители защищены.

7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединения, в которых R₁, R₂ , R₃ и R₄, идентичные или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора или линейный, или разветвленный алкоксирадикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода.

8. Соединения общей формулы (II):



где R₁, R₂, R₃ и R₄, идентичные или различные, представляют собой

водород;

атом фтора;

группу OR₆ , в которой R₆ представляет собой атом водорода или линейный, или разветвленный алкильный радикал.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I):

где R₁, R₂, R ₃ и R₄, идентичные или различные, представляют собой:

- водород,

- атом фтора;

- группу OR₆, в которой R₆ представляет собой атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный радикал,

В вышеприведенной общей формуле подразумевается, что алкильные радикалы содержат от 1 до 10 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи.

В соответствии с изобретением продукты общей формулы (I) получают способом, отличающимся тем, что соединение общей формулы (IV):

в которой R₁, R₂ , R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III):

в которой R₁, R₂ , R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира, в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15°С до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II):

в которой R₁, R₂ , R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35°С до 120°С.

Получение соли диазония осуществляют, в частности, в присутствии нитрита натрия или калия, или трет. бутилового, или изобутилового нитрита, и фторборной кислоты или в присутствии комплекса трифторида бора и этилового эфира в среде подходящего растворителя, в частности в тетрагидрофуране, воде или спирте, при температуре в интервале от 15°С до 20°С. Для превращения соединения формулы (II) в соединение формулы (I) процесс предпочтительно проводят в среде такого растворителя, как толуол, ксилол, гептан, гексан, фторсодержащий растворитель, такой как перфторгексан, или же хлорсодержащий растворитель, такой как моно- или дихлорбензол, хлорбутан или метиленхлорид. Температура нагревания предпочтительно составляет от 60° до 100°С и зависит, как известно, от применяемого растворителя. Объектом изобретения является также способ, описанный выше, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) получают способом, в котором соединение формулы (V):

где R₁, R₂, R ₃ и R₄ имеют указанные выше значения, X представляет собой атом хлора или брома и alk представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, подвергают действию агента гидрирования, а затем действию гидрата окиси аммония для последовательного получения соединения формулы (VI):

которое может быть, при желании, выделено, а затем соединения формулы (IV).

В соответствии с изобретением две вышеуказанные реакции могут осуществляться в обратном порядке, при этом полученное промежуточное соединение, которое может быть, при желании, выделено, является соединением формулы (VII):

Реакцию гидрирования проводят в спирте, в частности в этаноле или метаноле, в присутствии триэтиламина и катализатора, такого как палладий на угле, путем барботирования водорода через реакционную среду. Также возможно проводить процесс в среде диметилформамида в присутствии формиата натрия и тетракис - (трифенилфосфин)палладия.

Объектом изобретения является также способ, описанный выше, отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают способом, в котором соединение формулы (VIII):

где R₁, R₂, R ₃, R₄ и alk имеют указанные выше значения, подвергают действию оксихлорида или оксибромида фосфора. Предпочтительно, работают без растворителя при температуре около 100°С.

Объектом изобретения является также способ, описанный выше, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) получают путем обработки соединения формулы (VIII), описанной выше, при помощи основания для получения соответствующей кислоты формулы (IX):

где R₁, R₂, R ₃ и R₄ имеют указанные выше значения, которую подвергают действию оксихлорида или оксибромида фосфора для получения соединения формулы (X):

где R₁, R₂, R ₃ и R₄ и X имеют указанные выше значения, которое подвергают действию аммиака для получения соединения формулы (VII), описанной выше, которое подвергают действию агента гидрирования.

Реакцию омыления осуществляют в классических условиях, известных специалисту данной области, в частности, путем обработки гидроксидом натрия или гидроксидом калия в водной среде или при температуре кипения с обратным холодильником.

Обработку оксихлоридом или оксибромидом фосфора предпочтительно осуществляют при кипячении последнего с обратным холодильником без растворителя.

Агентом гидрирования является один из тех агентов, которые были указаны выше.

Объектом изобретения является также способ, описанный выше, в котором соединение формулы (IV) получают путем нагревания соединения формулы (XI):

где R₁, R₂, R ₃, R₄ и alk имеют указанные выше значения, в присутствии пентоксида фосфора для получения соединения формулы (IX), описанной выше, и затем продолжают синтез как описано выше.

Взаимодействие пентоксида фосфора с соединением формулы (XI) предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого как нитробензол, при температуре порядка 120°С-130°С. Соединение формулы (V) может быть также получено путем взаимодействия соединения формулы (XI), описанной выше, с оксихлоридом или оксибромидом фосфора.

Работают, предпочтительно, без растворителя при температуре около 100°С, используя в качестве исходного соединение формулы (XI), в которой реакционоспособные группы из ряда R₁, R₂, R₃, и R ₄ предварительно защищены.

Соединение формулы (VIII) может быть получено путем нагревания соединения формулы (XI), описанной выше, в среде растворителя с высокой температурой кипения.

Циклизацию соединения формулы (XI) предпочтительно осуществляют в среде простого дифенилового эфира при температуре кипения последнего с обратным холодильником или при температуре, близкой к температуре кипения последнего с обратным холодильником.

Соединение общей формулы (XI) получают путем взаимодействия соединения общей формулы (XII):

где R₁, R₂, R ₃ и R₄ имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы (XIII):

где alk имеет указанные выше значения, a alk₁ представляет собой линейный или разветвленный радикал алкил, который может быть идентичен или отличен от alk.

Предпочтительно, реакцию осуществляют без добавления растворителя путем нагревания при температуре в интервале от 80 до 120°С.

В зависимости от значений R ₁, R₂, R₃ и R₄ желательно или даже необходимо, если характер реакции этого требует, использовать соединения, в которых заместители защищены. Таким заместителем является, в частности, OR₆. Объектом изобретения является, в частности, способ, описанный выше, отличающийся тем, что используют соединения, в которых возможные реакционно-способные заместители защищены, в процессе получения соединений формулы (X) из соединений формулы (IX), а также в процессе расщепления по Хофману, приводящему к получению соединений формулы (III) из соединений формулы (IV). В соответствии с изобретением используемые соединения защищают либо в самом начале синтеза, либо непосредственно перед осуществлением критической стадии. Защитные группы, которые могут быть использованы, а также их применение известны специалисту данной области техники и описаны, например, Т.У. Грином и П.Дж.М. Натсом (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, inc.). Более конкретно, объектом изобретения является способ, описанный выше, отличающийся тем, что используют соединения, где R₁ , R₂, R₃ и R₄, идентичные или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора или радикал OR₆, указанный выше, и, в частности, алкоксирадикал.

Наконец, объектом изобретения являются соединения формулы (II), которые описаны выше.

Соединения формулы (I) представляют собой промежуточные соединения, применяемые, в частности, при получении соединений, имеющих антибактериальную активность, которые, например, описаны в заявках WO 02/72572 и WO 02/40474. Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают его.

Пример 1: Получение 3-фтор-6-метоксихинолина:

Суспензию 1007 г фторбората 6-метокси-3-хинолиндиазония в 9 л толуола нагревают до 60°С в течение 85 минут. Выделение газа наблюдается при 60°С. Реакционную среду затем постепенно нагревают в течение 90 минут до 70-72°С. После выдерживания в течение 90 минут при 72°С среду постепенно нагревают до 85°С. После охлаждения и перемешивания реакционной среды в течение ночи в суспензию вводят 4 л ледяной воды. После перемешивания в течение 15 минут добавляют 2,5 л этилацетата. После перемешивания в течение 45 минут значение рН доводят до 7-7,5 путем добавления 47%-ной щелочи натрия (250 мл). Среду перемешивают 30 минут, затем декантируют 1 час. Нижнюю водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и промывают водой. Раствор неочищенного продукта фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении с получением 655 г сырого 3-фтор-6-метоксихинолина. Сырой продукт перегоняют при пониженном давлении. Дистилляционные фракции (температура кипения 103-110°С при давлении 1 мбар), содержащие целевой продукт, соединяют вместе. Таким образом, получают 498,9 г 3-фтор-6-метоксихинолина (76%) в виде белого твердого вещества, которое плавится при температуре 51-53°С.

Микроанализ: C₁₀H ₈FNO: рассчитано С 67,79; Н 4,55; F 10,72; N 7,91; О 9,03; найдено С 67,98; Н 4,54; N 7,97.

¹H-ЯМР-спектр: (300 МГц, (CD₃)₂ SO d6, ppm): 3,92 (с: 3Н); 7,40 (м: 2Н); 7,97 (д, J=10 Гц:1Н); 8,13 (дд, J=10 и 3 Гц: 1Н); 8,76 (д, J=3 Гц: 1Н)

Масс-спектр:

m=177

EI m/z=177 М ^+. основной пик

m/z=134 [М-СОСН₃ ]^+..

DCI m/z=178 МН⁺ основной пик

3-Диазонийфторборат-6-метоксихинолин:

Суспензируют 10 г 3-амино-6-метоксихинолина в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивают 15 минут при температуре 20°С, затем охлаждают до -15°С. Добавляют 11,6 г эфирной вытяжки BF₃ . Температуру реакционной массы снова доводят до -15°С. После выдерживания среды в течение 15 минут при этой температуре вводят в течение 10 минут 7,5 г 90%-ного раствора трет. бутилнитрита в 25 мл тетрагидрофурана. Суспензию перемешивают в течение 1 часа при -15°С, затем повышают температуру до +15°С в течение одного часа. Осадок фильтруют, промывают гексаном и затем сушат при температуре 15-20°С при постоянном давлении до достижения постоянного веса. Получают 14,8 г (94,3%) 3-диазонийфторборат-6-метоксихинолина в виде твердого вещества желтого цвета.

Температура разложения: 82°С.

3-Амино-6-метоксихинолин:

К 341 кг воды добавляют 104 кг 32%-ного раствора гидроксида натрия. Раствор охлаждают до 0°С и вводят 22,0 кг брома в течение 1,5 часа при поддержании температуры, равной 0°С. Раствор перемешивают при этой температуре в течение 1 часа и затем вводят 409 кг пиридина в течение 3 часов при температуре 0°С. Затем добавляют 26,5 кг 6-метоксихинолин-3-карбоксамида в течение 50 минут при 0°С. Реакционную среду выдерживают при этой же температуре в течение 2 часов и затем постепенно нагревают до 60°С в течение 1 часа. После выдерживания среды в течение 6 часов при 60°С реакционную массу охлаждают до 20°С и декантируют. Водную фазу (172 кг) промывают пиридином (60 л). Органические фазы объединяют (820 кг) и выпаривают досуха при пониженном давлении (100-150 мбар) и температуре максимум 84°С. Остаток затем обрабатывают при помощи 425 л воды и 43 л этанола. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждают. Продукт начинает выпадать в осадок при температуре 65°С. Среду после этого охлаждают до 0-5°С и затем выдерживают при этой же температуре в течение 2 часов. Осадок фильтруют, промывают холодной водой и затем сушат при температуре 50-55°С при пониженном давлении. Получают 16,5 кг (72,3%) 3-амино-6-метоксихинолина в виде твердого вещества каштанового цвета (концентрация ВЭЖХ=99,1%), имеющего температуру плавления 108-110°С. Вторую порцию в количестве 3,7 кг (13,1%) получают из маточных растворов (концентрация ВЭЖХ=98%)

¹H-ЯМР-спектр: (300 МГц, (CD₃)₂ SO d6, ppm): 3,84

(с: 3Н); 5,65 (с: 2Н); 6,97 (дд, J=9 и 3 Гц: 1Н); 7,01 (д, J=3 Гц: 1Н); 7,08 (д, J=2,5 Гц: 1Н); 7,67 (д, J=9 Гц:1Н); 8,29 (д, J=2,5 Гц: 1Н).

ИК-спектр: 422933 (КВr)

3454; 3312; 3204; 1630; 1619; 1607; 1504; 1383; 1251; 1239; 1216; 1167; 1027; 872; 827; 627; и 479 см^-1

Масс-спектр: 210129

m=174

EI m/z=174 М^+. основной пик

m/z=131 [М - СОСН₃]^+.

6-Метоксихинолин-3-карбоксамид:

К 49,2 кг 4-хлор-3-этоксикарбонил-6-метоксихинолина добавляют 380 л этанола. Суспензию нагревают при 45°С в течение 30 минут и затем охлаждают до 20°С. Вводят в атмосфере азота 18,65 кг триэтиламина, после чего добавляют 1,91 кг 5%-ного палладия на угле (при 60%-ной влажности). Пропускают поток водорода под давлением 0,5-0,8 бар при 33°С в течение 48 часов. В этот момент контроль методом ВЭЖХ показывает, что реакция полностью завершена. Реактор продувают азотом, затем реакционную среду фильтруют для удаления катализатора. Фильтр затем промывают этанолом. Фильтрат вливают к 750 кг водного раствора гидрата окиси аммония. Реакционную среду перемешивают при 25°С в течение 4 суток. Этанол затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении и температуре, не превышающей 40-45°С. Полученную таким образом суспензию охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 3 часов при этой температуре. Осадок фильтруют, промывают холодной водой и затем сушат при 60-65°С при пониженном давлении до достижения постоянного веса. Получают 26,5 кг (71%) 6-метоксихинолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, которое плавится при 93,7-95,7°С (B35KX_%NIS=98,3%).

¹H-ЯМР-спектр: (300 МГц, (CD₃)₂SO d6, ppm): 3,94 (с: 3Н); 7,45 (д, J=3rn:1Н); 7,52 (дд, J=9 и 3 Гц: 1Н); 7,67 (с шир.: 1Н); 8,00 (д, J=9 Гц:1Н); 8,29 (с шир.: 1Н); 8,74 (д, J=2Vix:1 Н); 9,15 (д, J=2 Гц: 1Н).

ИК спектр: 420609(КВr)

3408; 3330; 3211; 1697; 1626; 1511; 1386; 1321; 1240; 1023; 935; 826 и 693 см^-1 .

Масс-спектр: 206132

m=202

EI m/z=202 М^+. основной пик

m/z=186 [М-NH₂]^+.

m/z=158 [186-СО]^+.

4-Хлор-3-эзоксикарбонил-6 метоксихинолин:

К 50 г диэтил-2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малоната добавляют 132 г фосфорилхлорида при температуре 25°С. Реакционную среду перемешивают в течение 15 минут при этой же температуре, нагревают до 95-100°С в течение 45 минут и затем выдерживают при этой температуре в течение 4 часов. Избыток фосфорилхлорида удаляют путем нагревания при 125°С примерно в течение 2 часов. Смесь затем охлаждают до 25°С и добавляют 125 мл дихлорометана. После этого среду перемешивают при 25°С в течение 1 часа и затем вливают к 900 мл воды в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 30°С. Затем доводят рН до 7,5-8 путем добавления 172 г 47%-ного раствора гидроксида натрия, при поддержании температуры на уровне 20-25°С. Образовавшиеся две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорометаном. Органические фазы объединяют и промывают водой. Дихлорометановую фазу упаривают до половины объема и добавляют 190 мл этанола. Упаривание продолжают до тех пор, пока температура реакционной массы не достигнет 82°С, а температура пара не достигнет 78°С. Реакционную среду охлаждают до 0-5°С и затем выдерживают при этой же температуре в течение 2 часов. Осадок фильтруют, промывают холодным этанолом и затем сушат при 50°С при пониженном давлении. Получают 27,7 г (61%) 4-хлор-3-этоксикарбонил-6-метоксихинолина в виде твердого вещества желтого цвета, которое плавится при 93,7-95,7°С.

Концентрация (ВЭЖХ): 98,0%.

Диэтил-2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малонат:

К 6,25 кг диэтил-этоксиметиленмалоната добавляют при 14°С 3,5 кг пара-анизидина в течение 85 минут без охлаждения реакционной среды. В конце добавления температура достигает 59°С. Температуру поддерживают на уровне 59°С в течение 30 минут и затем реакционную среду нагревают до 90-95°С и выдерживают при этой температуре в течение 1 часа. Образовавшийся этанол затем удаляют путем отгонки при атмосферном давлении, а затем при давлении 250 мбар. После охлаждения до 45°С выделяют 8,4 кг диэтил-2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малоната в виде вязкого масла коричневого цвета с количественным выходом.

Концентрация (ВЭЖХ): 98,3%.

Режимы работы:

1. Описание условий проведения анализа:

метод ВЭЖХ:

колонка: Hichrom 100 RP18 5µ (250х4,6 мм);

расход:1 мл/мин;

длина волны: 210 нм;

объем впрыскивания: 20 µ1;

элюент: ацетонитрил 400 мл;

0,01 М раствор дигидрофосфата натрия (рН 2,3), 600 мл;

додецилсульфат натрия 2,88 г/л;

впрыскивание: 20 µ1 0,1 мг/мл раствора.

Время удержания, мин:

Пара-анизидина	12,16
Диэтилового эфира 2-[(4-метоксифениламино)-метилен]-малоновой кислоты	25,0
3-этоксикарбонил-6 метокси-4(1Н)- хинолинона	4,15
4-хлор-6-метоксихинолин-3-этилкарбоксилата	24,1
6-метоксихинолин-3-этилкарбоксилата	16,5
6-метоксихинолин-3-карбоксамида	6,0
3-амино-6-метоксихинолина	16,2
3-фтор-6-метоксихинолина	10,0

Пример 2: 3,7-дифтор-6-метоксихинолин:

К 40%-ному водному раствору фторборной кислоты добавляют при перемешивании 6,1 г 3-амино-7-фтор-6-метоксихинолина при температуре около -5°С, затем вводят в течение 20 минут раствор 2,6 г нитрита натрия в 5,2 см³ воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре около +3°С в течение 40 минут и затем фильтруют. Твердое вещество промывают 40%-ным водным раствором фторборной кислоты при -5°С, затем смесью изопропанола с 40%-ным водным раствором фторборной кислоты при -5°С и затем этиловым эфиром, центрифугируют досуха и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 9,95 г твердого вещества, которое растворяют в 80 см³ безводного толуола и этот раствор доводят до 92°С в течение 1 часа при энергичном перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры вводят 50 см³ толуола, затем 80 см³ насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Реакционную среду декантируют, водную фазу экстрагируют толуолом, органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и последующего выпаривания досуха толуола при пониженном давлении остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (100 г, размер частиц 20-46 мкм, элюент: дихлорометан). Фракции, содержащие целевой продукт, выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,28 г 3,7-дифтор-6-метоксихинолина в виде твердого вещества белого цвета, которое плавится при 98°С.

3-Амино-7-фтор-6-метоксихинолин:

К раствору 133 см³ 2N водного раствора гидроксида натрия, охлажденному до 0°С, прикапывают в течение 30 минут 2,4 см³ брома, затем 111 см³ пиридина. После этого добавляют к полученному раствору 10,1 г 7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида при температуре 0°С и перемешивают смесь в течение 2 часов 30 минут при 0°С. Реакционную среду доводят до достижения ею комнатной температуры, затем ее нагревают при температуре 60°С и при перемешивании в течение 18 часов. Затем снова доводят до комнатной температуры, добавляют 100 см³ воды, а затем 100 см³ этилацетата. Реакционную среду декантируют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, водные фазы объединяют, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 8,25 г твердого остатка, который растирают в 150 см³ изопропилового эфира и фильтруют. Твердый продукт промывают изопропиловым эфиром, а затем пентаном. После сушки получают 6,20 г 3-амино-7-фтор-6-метоксихинолина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, которое плавится при 153°С.

7-Фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамид:

К раствору 13,9 г 4-хлор-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида в 278 см² диметилформамида добавляют 5,58 г формиата натрия и 3,16 г тетракис(трифенилфосфин) палладия и нагревают этот раствор в атмосфере аргона при температуре 100°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения 200 см³ раствора, к которому добавляют 600 см³ воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и затем сушат при температуре 50°С и пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают толуолом затем дважды этиловым эфиром и затем пентаном. Получают 10,7 г 7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, которое плавится при 231°С.

4-Хлор-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксиамид:

Раствор 15,83 г 7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты в 40 см³ фосфорилхлорида нагревают при перемешивании и при температуре 100°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду перегоняют при атмосферном давлении для удаления фосфорилхлорида. Остаток растворяют в 70 см³ дихлорометана и затем через этот раствор барботируют аммиак, поддерживая температуру раствора на уровне 25°С и перемешивая в течение 5 часов. Затем реакционную среду фильтруют, полученный твердый продукт промывают дихлорометаном и затем сушат при 50°С и пониженном давлении. Получают 14,05 г 4-хлор-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамида в виде твердого измельченного вещества белого цвета, которое плавится при 228°С.

7-Фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор 23,57 г этил-7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин -3-карбоксилата в 71 см³ 5N водного раствора гидроксида натрия нагревают при 100°С и при перемешивании в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду подкисляют путем добавления 32,5 см³ 37%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты. После добавления 150 см³ воды полученный осадок фильтруют и твердое вещество промывают водой. После сушки на открытом воздухе получают 22 г 7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета, которое плавится при 275°С.

Этил-7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилат:

Раствор 37,75 г диэтил-2-[(3-фтор-4- метоксифениламино)метилен]-малоната в 170 см³ дифенилового эфира нагревают при 245°С при перемешивании в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 220 см³ циклогексана и полученный осадок фильтруют, промывают циклогексаном, затем пентаном и центрифугируют досуха. Получают 24,10 г этил-7-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата в виде твердого вещества, которое плавится при 280°С.

Диэтил-2-[(3-фтор-4-метоксифениламино)-метилен]- малонат:

Смесь 15,61 г 3-фтор-4-метоксианалина и 24,25 г диэтил-этоксиметиленмалоната нагревают при 100°С и при перемешивании в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры и последующего выпаривания досуха при 50°С и пониженном давлении получают 35 г диэтил-2-[(3-фтор-4-метоксифениламино)-метилен]-малоната в виде твердого вещества бежевого цвета, которое плавится при 63°С.

Пример 3: 3,8-дифтор-6-метоксихинолин

Работают как описано в примере 2, но исходят из 2,35 г 3-амино-8-фтор-6-метоксихинолина и получают 1,35 г 3,8-дифтор-6-метоксихинолина в виде твердого вещества белого цвета, которое плавится при 122°С.

Характеристики промежуточных продуктов синтеза: 3-амино-8-фтор-6-метоксихинолин: твердое вещество каштанового цвета, которое плавится при 135°С;

8-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоксамид: твердое вещество бежевого цвета, которое плавится при температуре 248°С;

4-хлор-8-фтор-6-метоксихинолин-3-карбоаксимид: твердое вещество светло-коричневого цвета, которое плавится при температуре 220°С;

8-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота: твердое вещество бежевого цвета, которое плавится при температуре около 280°С;

этил-8-фтор-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилат: твердое вещество светло-коричневого цвета, которое плавится при температуре 221°С;

диэтил-2-[(2-фтор-4-метоксифениламино)-метилен]-малонат:

масс-спектр EI m/z=311 (М⁺).

На начальном этапе синтеза используют 2-фтор-4-метоксианилин.

Пример 4: 3,6-дифторхинолин

Работают как описано в примере 2, но используют 3-амино-6-фторохинолин и получают 3,6-дифторхинолин, масс-спектр EI m/z=165 (М⁺ ).

Характеристика промежуточных соединений синтеза: 3-амино-6-фторхинолин: масс-спектр EI m/z=162 (М⁺). 6-фторохинолин-3-карбоксамид: масс-спектр EI m/z=190 (М⁺ ). 4-хлор-6-фторхинолин-3-карбоксамид: масс-спектр EI m/z=224 (М⁺).

4-гидрокси-6-фторохинолин-3-карбоновая кислота: масс-спектр EI m/z=207 (М⁺).

Этил-4-гидрокси-6-фторохинолин-3-карбоксилат: масс-спектр EI m/z=235 (М⁺).

Диэтил-2-[(2-фтор-4 метоксифениламино)-метилен]-малонат: масс-спектр EI m/z=281 (М ⁺).

На начальном этапе синтеза используют 4-фторанилин.