производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов -секретазы

Классы МПК:	C07D223/18 дибензазепины; гидрированные дибензазепины C07D243/12 1,5-бензодиазепины; гидрированные 1,5-бензодиазепины C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/5513 1,4-бензодиазепины, например диазепам A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):	ФЛОР Александер (CH), ГАЛЛЕЙ Гуидо (DE), ЯКОБ-РЕТНЕ Роланд (DE), КИТАС Эрик Аргириос (CH), ПЕТЕРС Йенс-Уве (DE), ВОСТЛЬ Вольфганг (DE)
Патентообладатель(и):	Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 2004-09-27 публикация патента: 27.05.2009

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы

где R¹ означает -(CHR')_q-арил или -(CHR')_q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН₂)_n-Si(СН₃ )₃, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n-S- (низш.)алкил, -(CH₂)_q-циклоалкил, -(CH₂)_n-[CH(OH)]_m-(CF₂)_p-CH_qF_(3-q), или означает

-(СН₂)_n-CR₂-CF₃, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо; R' означает водород или (низш.)алкил; n означает 1, 2 или 3; m означает 0 или 1; р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q означает 0, 1, 2 или 3; R² означает водород или (низш.)алкил; R³ означает водород, (низш.)алкил, CH₂F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH₂)_nNR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил; R⁴ означает одну из следующих групп

производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-57.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="41"> или производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-58.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="40">

где R⁷ означает (низш.)алкил или -(СН₂)_n-циклоалкил; R⁸ и R⁹ означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(CH₂)_n-циклоалкил или -С(O)-фенил; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или к диастереомерным смесям. Изобретение также относится к соединениям общей формулы I-1 и к лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, предназначенных для ингибирования производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356040/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -секретазы. 3 и 13 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы

производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-56.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="53">

где R¹ означает -(CHR')_q -арил или -(CHR')_q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН₂)_n-Si(СН₃)₃, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(CH₂ )_n-S- (низш.)алкил, -(СН₂)_q-циклоалкил, -(CH₂)_n-[CH(OH)]_m-(CF₂ )_p-CH_qF_(3-q), или означает -(СН₂)_n-CR₂-CF₃, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;

R' означает водород или (низш.)алкил;

n означает 1, 2 или 3;

m означает 0 или 1;

р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

q означает 0, 1, 2 или 3;

R² означает водород или (низш.)алкил;

R³ означает водород, (низш.)алкил, CH₂F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH₂)_nNR⁵R⁶,

где R⁵ и R⁶ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;

R⁴ означает одну из следующих групп:

производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-57.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="41"> или производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-58.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="40">

где R⁷ означает (низш.)алкил или -(СН₂)_n-циклоалкил;

R⁸ и R⁹ означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил или -С(O)-фенил;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

2. Соединения общей формулы

производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-59.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="24" WI="61">

где R¹ означает -(CH₂)_n-арил или -(СН₂)_n-тиофен, которые являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом, или означает (низш.)алкил, -(СН₂)_n-О-(низш.)алкил, -(СН₂ )_n-S-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-СН₂F, -(CH₂ )_n-CF₃, -(СН₂)_n-CF₂-CF₃, -(CH₂)_n-CF₂-CHF₂, -(СН₂)_n-CR₂-CF₃, и где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;

R² означает водород или (низш.)алкил;

R³ означает водород, (низш.)алкил, -CH₂F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH₂)_nNR⁵R⁶,

где R⁵ и R⁶ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;

R⁴ означает одну из следующих групп:

производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-57.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="41"> или производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов <img src= -секретазы, патент № 2356895" SRC="/images/patents/108/2356895/2356895-58.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="40">

где R⁷ означает (низш.)алкил или -(СН)₂-циклоалкил;

R⁸, R⁹ означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН₂ )_n-циклоалкил или -С(O)-фенил;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддтивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

3. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ означает группу а).

4. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -СН₂-фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF₃ или галоидом.

5. Соединения формулы I по п.4, в котором соединения представляют собой

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3-дифторбензил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир (2-трифторметилбензил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2-метилбензил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(3,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,5-трифторбензил)карбаминовой кислоты или

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,6-трифторбензил)карбаминовой кислоты.

6. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -(CH₂ )_n-[CH(OH)]_m-(CF₂)_p -CH_qF_(3-q).

7. Соединения формулы I по п.6, в котором соединения представляют собой

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,

2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((5)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты или

(S)-1-[(S)-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.

8. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -(CH₂)_n-циклоалкил.

9. Соединения формулы I по п.8, в котором соединением является 3-метил-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-бутиловый эфир циклопропилметилкарбаминовой кислоты.

10. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает -(СН₂ )_n-CF₂-CF₃, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо.

11. Соединения формулы I по п.10, в котором соединением является (S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(1-трифторметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты.

12. Соединения формулы I по п.3, где R¹ означает (низш.)алкил.

13. Соединения формулы I по п.12, в котором соединением является (S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты.

14. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ означает группу б).

15. Соединения формулы I по п.14, в котором соединениями являются

(S)-1-((S)-5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловыйэфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

(S)-1-((S)-5-ацетил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,

циклопропилметиловый эфир (S)-5-метил-4-оксо-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоилокси)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты или

(S)-1-[(S)-5-(циклопропилметилкарбамоил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.

16. Лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-15, и фармацевтически приемлемые наполнители.

Описание изобретения к патенту

Класс C07D223/18 дибензазепины; гидрированные дибензазепины

соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы - патент 2440342 (20.01.2012)

малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы - патент 2330849 (10.08.2008)
способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты - патент 2285694 (20.10.2006)
способ получения имида дифеновой кислоты - патент 2263668 (10.11.2005)

Класс C07D243/12 1,5-бензодиазепины; гидрированные 1,5-бензодиазепины

способ получения 2,3-бензо-5,7-дизамещенных -1,4-циклогептадиазинов - патент 2387645 (27.04.2010)
конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов - патент 2269517 (10.02.2006)
производные дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она в качестве антагонистов mglur2 ii - патент 2263112 (27.10.2005)
замещенные 7-сульфонил бензо[b][1,4]диазепины (варианты), способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция - патент 2261246 (27.09.2005)
производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее - патент 2259360 (27.08.2005)
производные бензодиазепина, лекарственное средство, содержащее их, и способ их получения - патент 2257382 (27.07.2005)
бициклические агонисты вазопрессина - патент 2254332 (20.06.2005)
производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав - патент 2135486 (27.08.1999)
производные 1,5-бензодиазепина и содержащий их фармацевтический состав - патент 2135485 (27.08.1999)
производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтическая композиция - патент 2124009 (27.12.1998)

Класс C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

соединения и способы лечения боли и других заболеваний - патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов - патент 2522430 (10.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей - патент 2515968 (20.05.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды - патент 2506257 (10.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr - патент 2505534 (27.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение - патент 2503664 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения - патент 2503663 (10.01.2014)

Класс A61K31/5513 1,4-бензодиазепины, например диазепам

орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама - патент 2524638 (27.07.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации - патент 2524421 (27.07.2014)
способ повышения эффективности эндохирургического лечения больных с острым билиарным панкреатитом - патент 2510760 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности - патент 2509557 (20.03.2014)
способ лечения хронической анальной трещины - патент 2506054 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами - патент 2505298 (27.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации - патент 2493884 (27.09.2013)
способ выбора психофармакотерапии панического расстройства - патент 2485946 (27.06.2013)
лечение психологических состояний с применением антагонистов m1-мускариновых рецепторов - патент 2477634 (20.03.2013)
способ лечения подострого депрессивного реактивного психоза - патент 2473345 (27.01.2013)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления - патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса - патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии - патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера - патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция - патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 - патент 2526055 (20.08.2014)