наноформа фосфолипидного препарата для перорального применения и способ ее получения

Формула изобретения

1. Пероральная лекарственная форма фосфолипидного препарата для профилактики и лечения заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации в форме наночастиц с диаметром 30-50 нм, содержащая растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и углевод при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли не более 4:1.

2. Пероральная лекарственная форма фосфолипидного препарата по п.1, содержащая в качестве углевода мальтозу и/или изомальтозу.

3. Способ получения пероральной лекарственной формы фосфолипидного препарата по п.1, характеризующийся тем, что эмульсию растительных фосфолипидов в водном растворе глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли смешивают с водным раствором углевода, в качестве которого используют лактозу, мальтозу и/или изомальтозу, при pH 6,5-7,5 и полученную эмульсионно-дисперсионную систему подвергают 5-22 циклам гомогенизации при давлении 800-1200 бар с последующей сублимационной сушкой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается пероральной лекарственной формы фосфолипидного препарата для профилактики и лечения заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации в форме наночастиц с диаметром 30-50 нм и способа ее получения.

Известна фармацевтическая композиция для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмена при атеросклерозе и сопутствующих заболеваниях, восстановления функции печени после интоксикации, содержащая фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества (RU 2133122, A61K 31/685, 20.07.1999). Композиция, в основном, используется в виде капсул или инъекционной формы.

Известен способ получения инъекционной формы фосфолипидного препарата «Фосфоглив», характеризующийся тем, что эмульсию растительных фосфолипидов в водном растворе глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли смешивают с водным раствором углеводорода, в качестве которого используют лактозу, мальтозу и/или изомальтозу, при pH 6,5-7,5 и полученную эмульсионно-дисперсионную систему подвергают гомогенизации при давлении 800-1200 бар с последующими предварительной фильтрацией, стерилизующей фильтрацией и сублимационной сушкой (RU 2304430, A61K 9/127, 20.02.2007).

Известна гранулированная лекарственная форма фосфолипидного препарата для лечения и профилактики заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации, заключенная в капсулы, содержащая растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, стеарат кальция и тальк (RU 2304431, A61K 9/48 10.03.2007).

Задачей настоящего исследования является создание более эффективной лекарственной формы фосфолипидного препарата для перорального применения.

В последние годы особое внимание уделяется фосфолипидным наночастицам - коллоидальным переносчикам лекарств, в эффективность которых существенный вклад вносят их размеры (менее 100 нм). Фосфолипидные наночастицы (липосомы, мицеллы) биодеградируемы, биологически инертны, не вызывают аллергических, антигенных или пирогенных реакций. Поверхность липидных наночастиц в сравнении с другими частицами легко модифицируется для обеспечения направленности доставки.

С точки зрения пероральной доставки лекарств липиды играют роль компонентов различных жидких масел и дисперсий, которые должны повышать растворимость и биодоступность лекарственных соединений.

Проведенные нами исследования показали, что наноформа лекарственного препарата, содержащего растительные фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и углеводы, более эффективна при пероральном использовании для лечения заболеваний печени по сравнению с ранее разработанной капсульной формой этого лекарства. Такая высокая эффективность препарата объясняется его уникальной формой (фосфолипидные наночастицы), которая оказывает существенно положительное влияние на всасывание и фармакокинетику.

Проведенные нами исследования показали, что в терапии целого ряда заболеваний печени внутривенное введение препарата Фосфоглив может быть заменено на его применение per os. Социальная значимость и экономическая эффективность такой замены не вызывает сомнений.

Во-первых, исследованиями подтверждено, что пероральная форма в отличие от капсульной состоит из липосомальных наночастиц размером 30-50 нм и содержание действующих веществ в ней значительно выше, чем в капсульной: фосфолипидов в 7,69 раз и глицирата в 5,71 раз.

Во-вторых, применение пероральной формы возможно в домашних условиях.

В-третьих, снижается себестоимость продукта за счет уменьшения требований к чистоте помещений, оборудования, сырья и воды (упраздняется стадия стерилизующей фильтрации, из технологической схемы исключаются парогенератор, установка получения воды для инъекций, уменьшается кратность воздухообмена, происходит уменьшение энергозатрат за счет перехода с трехступенчатой на двухступенчатую вентиляцию и исключения фильтров тонкой очистки).

В соответствии с изобретением описывается пероральная лекарственная форма фосфолипидного препарата для профилактики и лечения заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации в форме наночастиц с диаметром 30-50 нм, содержащая растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и углевод, при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фософлипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли не более 4:1. В качестве углевода лекарственная форма содержит мальтозу, лактозу и/или изомальтозу. Описывается также способ получения пероральной лекарственной формы фосфолипидного препарата для профилактики и лечения заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации в форме наночастиц с диаметром 30-50 нм, содержащей растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и углевод, при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли не более 4:1, заключающийся в том, что эмульсию растительных фосфолипидов в водном растворе глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли смешивают с водным раствором углевода, в качестве которого используют лактозу, мальтозу и/или изомальтозу, при pH 6,5-7,5 и полученную эмульсионно-дисперсионную систему подвергают 5-22 циклам гомогенизации при давлении 800-1200 бар с последующей сублимационной сушкой.

Пример

В круглодонную колбу с обратным холодильником загружают 5,12 г измельченного фосфолипида с содержанием фосфатидилхолина не менее 80%; 2,6 г глицирата; 19,5 г мальтозы и 10 мл воды очищенной. Интенсивно перемешивают с использованием высокоэффективной пропеллерной мешалки в токе азота в течение 10-15 мин. Общий объем смеси доводят до 200 мл и полученную первичную эмульсию пропускают через гомогенизатор высокого давления (модель Mini-Lab 7.30 VH, Rannie, Дания) под давлением 800 бар 5-7 раз. Получают гомогенную липосомальную эмульсию со следующими параметрами:

- прозрачная слегка опалесцирующая жидкость;

- светопропускание образца при 660 нм (или прозрачность по воде) не менее 60%;

- диаметр липосом 30-50 нм.

Полученную липосомальную эмульсию выливают в лоток из нержавеющей стали с толщиной слоя 1,5-2,0 см и замораживают при температуре -25°С. Замороженный образец подвергают сублимационной сушке (LSL SECFROID, LYOLAB F, Германия) в течение 48 часов.

Полученную лиофилизированную массу выгружают из лотка, измельчают до состояния мелкокристаллической сыпучей массы и фасуют по 2,5 г в пластиковые контейнеры или упаковку типа «Саше».

Гепатопротекторные свойства инъекционной формы лекарственного препарата Фосфоглив при пероральном введении исследовались в условиях острого эксприментального гепатита, вызванного введением четыреххлористого углерода (CCI₄). Результаты проведенных исследований представлены на фиг.1-3.

Как видно из фиг.1-3, у крыс с токсическим гепатитом введение пероральной формы Фосфоглив (ФГ) приводит к более быстрому восстановлению печеночных ферментов: щелочной фосфатазы (ЩФ), аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (ACT), что подтверждает эффективность препарата в доклиническом эксперименте.