применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных средств

Классы МПК:C07D239/46 два или более атомов кислорода, серы или азота
C07D239/50 три атома азота
A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
A61P33/14 эктопаразитоциды, например против возбудителей чесотки
A61D7/00 Способы или устройства для введения твердых, жидких или газообразных медикаментов и других веществ в организм животных или для нанесения их на кожу животных
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-03-07
публикация патента:

Изобретение относится к способу борьбы с клещами у теплокровных животных, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы

применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296

в которой R1 обозначает водород; R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или формил; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, С 12алкил или галогенС12 алкил; и X1 и Х2 обозначают О. 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения

1. Способ борьбы с клещами у теплокровных животных, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы

применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296

в которой R1 обозначает водород;

R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или формил;

R4, R5, R 6, R7, R8, R9, R10 , R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, С 12алкил или галогенС12 алкил; и X1 и Х2 обозначают О.

2. Способ по п.1, где R2 и R3 обозначают водород.

3. Способ по п.1 или 2, где R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, фтор или СF3, а X1 и Х2 обозначают О.

4. Способ по п.1, где соединение формулы I представляет собой 4,6-бис-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)пиримидин-5-иламин.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение формулы I вводится теплокровному животному в форме препарата для точечной обработки.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению 4,6-дизамещенных 5-аминопиримидиновых соединений формулы

применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296

в которой

R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2 , COOH, COOR2, CONH2, CONR2R 3, SО3Н, SO2NR2R3 , C16алкил, гало-C1 6алкил, C16алкоксигруппу, гало-C 16алкоксигруппу, С26 алкенил, гало-С26алкенил, С26алкинил, С36циклоалкил, гало-С36циклоалкил, С3 6циклоалкилоксигруппу, С36циклоалкилтиогруппу, С26алкенилоксигруппу, гало-С26алкенилоксигруппу, C16алкилтиогруппу, гало-C16алкилтиогруппу, C16алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1 6алкилсульфонилоксигруппу, C16алкилсульфинил, гало-C16алкилсульфинил, C16алкилсульфонил, гало-C16 алкилсульфонил, С26алкенилтиогруппу, гало-С26алкенилтиогруппу, С26алкенилсульфинил, гало-С26 алкенилсульфинил, С26алкенилсульфонил, гало-С26алкенилсульфонил, NR2 R3, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, при этом заместители выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2 , СООН, COOR2, CONH2, CONR2R 3, SО3Н, SO2NR2R3 , C1-C6алкил, гало-C1-C 6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C 1-C6алкоксигруппу, С26 алкенил,

гало-С26алкенил, С26алкинил, С36 циклоалкил, гало-С36циклоалкил, С 36циклоалкилоксигруппу, С3 6циклоалкилтиогруппу, С26алкенилоксигруппу, гало-С26алкенилоксигруппу, C1 -C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6 алкилтиогруппу, C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C6алкилсульфонилоксигруппу, C 1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C 6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, гало-C1-C6алкилсульфонил, С26алкенилтиогруппу, гало-С26 алкенилтиогруппу, С26алкенилсульфинил, гало-С26алкенилсульфинил, С26алкенилсульфонил, гало-С26 алкенилсульфонил и NR2R3,

R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, гало-C1 -C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил, гало-C1-C6алкилкарбонил, C1-C 6алкоксикарбонил, гало-C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1 -C6алкиламинокарбонил или незамещенный либо одно-пятизамещенный бензил, заместители которого, когда он является замещенным, выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO2 , СООН, COOR2, CONH2, CONR2R 3, SO3H, SO2NR2R3 , C1-C6алкил, гало-C1-C 6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C 1-C6алкоксигруппу, С26 алкенил, гало-С26алкенил, С26алкинил, С36циклоалкил, гало-С36циклоалкил, С3 6циклоалкилоксигруппу, С36циклоалкилтиогруппу, С26алкенилоксигруппу, гало-С26алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1 -C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C 6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1 -C6алкилсульфонил, гало-C1-C6 алкилсульфонил, С22алкенилтиогруппу, гало-C2-C6алкенилтиогруппу, С26алкенилсульфинил, гало-С26 алкенилсульфинил, С26алкенилсульфонил и гало-С26алкенилсульфонил,

R4, R5, R6, R7, R 8, R9, R10, R11, R 12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, ОН, SH, NO2 , СООН, COOR2, CONH2, CONR2R 3, SО3Н, SO2NR2R3 , C1-C6алкил, гало-C1-C 6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C 1-C6алкоксигруппу, С26 алкенил, гало-С26алкенил, С26алкинил, С36циклоалкил, С26алкенилоксигруппу, гало-С26алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1 -C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C 6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1 -C6алкилсульфонил, гало-C1-C6 алкилсульфонил, С26алкенилтиогруппу, гало-С26алкенилтиогруппу, С26алкенилсульфинил, гало-С26 алкенилсульфинил, С26алкенилсульфонил, гало-С26алкенилсульфонил, C1 -C6алкиламиногруппу, ди-C1-C6 алкиламиногруппу, C1-C6алкилсульфониламиногруппу, гало-C1-C6алкилсульфониламиногруппу, C 1-C6алкилкарбонил, гало-C1-C 6алкилкарбонил, C1-C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1 -C6алкиламинокарбонил, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, при этом заместители выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, ОН, SH, NO 2, COOH, COOR2, CONH2, CONR2 R3, SO3H, SO2NR2R 3, C1-C6алкил, гало-C1 -C6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С2 6алкенил, гало-С26алкенил, С 26алкинил, С36циклоалкил, гало-С36циклоалкил, С3 6циклоалкилоксигруппу, С36циклоалкилтиогруппу, С26алкенилоксигруппу, гало-С26алкенилоксигруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, C1 -C6алкилсульфонилоксигруппу, гало-C1-C 6алкилсульфонилоксигруппу, C1-C6алкилсульфинил, гало-C1-C6алкилсульфинил, C1 -C6алкилсульфонил, гало-C1-C6 алкилсульфонил, С26алкенилтиогруппу, гало-С26алкенилтиогруппу, С26алкенилсульфинил, гало-С26 алкенилсульфинил, С26алкенилсульфонил, гало-С26алкенилсульфонил и NR2 R3,

X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают C(R14)(R15), NR 14, О, S, SO или SO2 и

R14 и R15 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, формил, C1-C 6алкилкарбонил или гало-C1-C6алкилкарбонил,

для борьбы с эктопаразитами, прежде всего клещами, у животных, прежде всего у продуктивного скота и домашних животных, а также относится к пестицидным композициям, содержащим по меньшей мере одно из этих соединений.

Из литературы, например из WO 98/54154, WO 00/49001, WO 02/24663 или US 6342499, известны различные соединения, которые были предложены для их применения в качестве действующих веществ, обладающих пестицидными свойствами. Однако такие действующие вещества неполностью удовлетворяют по своим биологическим свойствам всем требованиям, предъявляемым к ним в сфере борьбы с вредителями, в связи с чем в данной области сохраняется необходимость в действующих веществах с пестицидными свойствами прежде всего для борьбы с эктопаразитами. Согласно изобретению эту проблему удается решить за счет применения представленных выше соединений формулы I.

В приведенных выше значениях заместителей алкил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналкил, алкиламиногруппа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкилсульфинил и алкилсульфонил, является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении либо прямоцепочечным, например, представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, либо разветвленным, например, представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутип, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил.

Циклоалкил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоциклоалкил, циклоалкоксигруппа и циклоалкилтиогруппа, представляет собой в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Алкенил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой аллил, 2-бутенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1,3-гексадиенил или 1,3-октадиенил, либо разветвленным, например представляет собой изопропенил, изобутенил, изопренил, трет-пентенил, изогексенил, изогептенил или изооктенил.

Алкинил в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой пропаргил, 2-бутинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 1-гептинил, 3-гексен-1-инил или 1,5-гептадиен-3-инил, либо разветвленным, например представляет собой 3-метилбут-1-инил, 4-этилпент-1-инил, 4-метилгекс-2-инил или 2-метилгепт-3-инил.

Арил представляет собой фенил или нафтил.

Гетарил представляет собой пиридил, пиримидил, s-триазинил, 1,2,4-триазинил, тиенил, фуранил, пиррил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, триазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензотиазолил, индолил или индазолил, предпочтительно пиридил, пиримидил, пиррил, имидазолил или фуранил, прежде всего пиридил или пиримидил.

Галоген (соответственно "гало-") обычно представляет собой фтор, хлор, бром или иод. То же самое относится и к галогену, являющемуся компонентом других групп, таких как галоалкил.

Галогензамещенные углеродсодержащие группы и соединения могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом галогеновые заместители в случае полигалогенирования могут быть идентичными или различными. Примерами галоалкила в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкоксигруппа или галоалкилтиогруппа, служат метил, который в качестве заместителей содержит от одного до трех атомов фтора, хлора и/или брома, например СНF2 или СF3, этил, который в качестве заместителей содержит от одного до пяти атомов фтора, хлора и/или брома, например СН2СF3, СF2СF 3, СF2ССl3, CF2CHCl 2, CF2CHF2, CF2CFCl 2, СF2СНВr2, CF2CHClF, CF2CHBrF или CClFCHClF, пропил либо изопропил, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до семи атомов фтора, хлора и/или брома, например CH2CHBrCH 2Br, CF2CHFCF3, СН2СF 2СF3 или СН(СF3)2, бутил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до девяти атомов фтора, хлора и/или брома, например СF(СF3)СНFСF3 или СН2 (СF2)2СF3, пентил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до одиннадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например СF(СF3)(СНF)2СF3 или СН 2(СF2)3СF3, и гексил либо один из его изомеров, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до тринадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например (СН2)4СНВrСН2 Br, СF 2(СНF)4СF3, СН2(СF 2)4СF3 или С(СF3) 2(СНF)2СF3.

Алкоксигруппы предпочтительно имеют цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров алкоксигруппы можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, а также изомеры пентилоксигруппы и гексилоксигруппы, предпочтительны при этом метокси- и этоксигруппа. Галоалкоксигруппы предпочтительно имеют цепь длиной от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров галоалкоксигруппы можно назвать фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2,2-дифторэтокси- и 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, предпочтительны из которых дифторметокси-, 2-хлорэтокси- и трифторметоксигруппа.

Предпочтительными согласно изобретению соединениями являются следующие:

(1) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, галоген, NO2 , C1-C6алкил, гало-C1-C 6алкил, C1-C6алкоксигруппу, гало-C 1-C6алкоксигруппу, С36 циклоалкил, гало-С36циклоалкил, С 36циклоалкилоксигруппу, С3 6циклоалкилтиогруппу, C1-C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, более предпочтительно обозначает водород, галоген, NO 2, C1-C6алкил, гало-C1 -C6алкил, C1-C6алкоксигруппу или гало-C1-C6алкоксигруппу, особенно предпочтительно водород, C1-C6алкил или C1-C 6алкоксигруппу;

(2) соединение формулы I, в которой R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил, C1-C 6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1-C6алкиламинокарбонил или незамещенный либо одно-пятизамещенный бензил, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, C14 алкил, формил, C14алкилкарбонил или бензил, особенно предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, C1-C2алкил, формил или бензил;

(3) соединение формулы I, в которой R4 , R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C 6алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С36циклоалкил, C1-C6 алкилтиогруппу, гало-C1-C6алкилтиогруппу, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, C14алкил, гало-C1-C4алкил, C 1-C4алкоксигруппу или гало-C1 4алкоксигруппу, особенно предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу, C1 -C2алкил или гало-C12алкил, наиболее предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитрогруппу или СF3;

(4) соединение формулы I, в которой X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают NR14, О или S, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают NH, О или S, особенно предпочтительно О;

(5) соединение формулы I, в которой R14 и R15 независимо друг от друга обозначают водород, C14 алкил, формил, C14алкилкарбонил, более предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород или C14алкил, особенно предпочтительно водород;

(6) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, галоген, C1-C6алкил, гало-C1-C6алкил, C1-C6 алкоксигруппу, гало-C1-C6алкоксигруппу, С36циклоалкил, гало-С3 6циклоалкил, С36циклоалкилоксигруппу, С36циклоалкилтиогруппу, C1 -C6алкилтиогруппу или гало-C1-C6 алкилтиогруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C1-C6алкил, формил, C1-C6алкилкарбонил, C1 -C6алкоксикарбонил, C1-C6алкиламинокарбонил, ди-C1-C6алкиламинокарбонил или бензил, R4, R5, R6, R7, R 8, R9, R10, R11, R 12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C 6алкил, гало-C1-C6алкил, C1 -C6алкоксигруппу, гало-C1-C6 алкоксигруппу, С36циклоалкил, C1 -C6алкилтиогруппу, гало-C1-C6 алкилтиогруппу, незамещенный либо одно-пятизамещенный арил или незамещенный либо замещенный гетарил, X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают NR14, О или S и R14 обозначает водород, C1 4алкил, формил, C14алкилкарбонил;

(7) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, галоген, NO2, C1 6алкил, гало-C16алкил, C16алкоксигруппу или гало-C16 алкоксигруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C14алкил, формил, C14алкилкарбонил или незамещенный либо одно-пятизамещенный бензил, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, Rl2 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, C14алкил, гало-C14алкил, C 14алкоксигруппу или гало-C1 4алкоксигруппу и X1 и Х2 независимо друг от друга обозначают NH, О или S;

(8) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, C 16алкил или C16алкоксигруппу, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C12алкил или формил, R4 , R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Rl2 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, NO2, C12алкил или гало-C12алкил и X1 и X 2 обозначают О;

(9) соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, C1 6алкил или C16алкоксигруппу, R 2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород, C12алкил или формил, R4, R 5, R6, R7, R8, R9 , R10, R11, Rl2 и R13 независимо друг от друга обозначают водород, фтор или СF 3 и X1 и Х2 обозначают О.

Согласно изобретению особенно предпочтительны соединения формулы I, перечисленные ниже в таблице 1, и прежде всего соединения, описанные ниже в примерах синтеза.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы I, в каждом случае в свободной форме или в виде соли, можно получать способом, отличающимся, например, тем, что соединение формулы

применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296

которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R1, R2 и R 3 имеют указанные для формулы I значения, a Q1 и Q2 обозначают уходящие группы, подвергают взаимодействию с соединением формулы

применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296

которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R4, R5, R6 , R7, R8 и X2 имеют указанные для формулы I значения, и затем полученное промежуточное соединение в последующем, т.е. после его предварительного выделения, или сразу, т.е. без выделения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296

которое является известным соединением или которое можно получать аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R9, R10, R 11, R12, R13 и X1 имеют указанные для формулы I значения, и после этого при необходимости соединение формулы I, полученное этим способом или иным путем, в каждом случае в свободной форме или в виде соли, превращают в другое соединение формулы I, разделяют полученную этим способом смесь изомеров и выделяют целевой изомер и/или свободное соединение формулы I, полученное описанным выше способом, переводят в соль либо соль соединения формулы I, полученную описанным выше способом, переводят в свободное соединение формулы I или в другую соль.

Приведенные выше пояснения касательно солей соединений формулы I аналогичным образом относятся и к солям исходных соединений, указанных выше и в последующем описании.

При получении предлагаемых в изобретении соединений рассмотренным выше способом реагенты можно подвергать взаимодействию между собой как таковые, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси инертный растворитель или разбавитель либо их смесь. В качестве примеров таких растворителей или разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительно использовать N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или тетрагидрофуран.

Предпочтительными уходящими группами Q являются галогены, главным образом хлор.

В качестве примера оснований, пригодных для катализа проводимой в соответствии с предлагаемым в изобретении способом реакции, можно назвать гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных или щелочноземельных металлов, алкиламины, алкилендиамины, необязательно N-алкилированные, необязательно ненасыщенные циклоалкиламины, гетероциклические основания, гидроксиды аммония, а также карбоциклические амины. Конкретными примерами подобных оснований являются гидроксид, гидрид, амид, метанолят, ацетат и карбонат натрия, трет-бутанолят, гидроксид, карбонат и гидрид калия, диизопропиламид лития, бис-(триметилсилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N,N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония, а также 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ). Предпочтительны среди указанных выше оснований гидрид натрия или карбонат калия.

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 60 до примерно 120°С, предпочтительно от примерно 80 до примерно 100°С.

Соли соединений формулы I можно получать известным методом. Так, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают их обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями - их обработкой приемлемым основанием или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы I можно обычным путем превращать в свободные соединения формулы I, для чего кислотно-аддитивные соли можно, например, обрабатывать приемлемым оснóвным агентом или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями можно, например, обрабатывать приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы I можно известным способом превращать в другие соли соединений формулы I, при этом кислотно-аддитивные соли можно, например, превращать в другие кислотно-аддитивные соли, например, обработкой соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, приемлемой металлической солью, такой как натриевая, бариевая или серебряная соль, кислоты, например ацетатом серебра, в приемлемом растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль, например хлорид серебра, не растворима и в результате выпадает в осадок из реакционной смеси.

В зависимости от конкретной методики и/или условий проведения реакции соединения формулы I, обладающие солеобразующими свойствами, можно получать в свободной форме либо в виде солей.

Соединения формулы I можно также получать в виде их гидратов и/или они могут также содержать молекулы других растворителей, которые, например, могут при необходимости использоваться для кристаллизации соединений, представленных в твердом виде.

Соединения формулы I при определенных условиях могут быть представлены в виде их возможных оптических и/или геометрических изомеров или в виде их смесей. В соответствии с этим настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров, что подразумевается выше и в последующем описании, даже если в каждом отдельном случае и не указаны конкретные подробности касательно стереохимического строения соединений.

Смеси диастереоизомеров соединений формулы I, получаемые предлагаемым в изобретении способом или иным путем, можно на основе различий физико-химических свойств компонентов таких смесей разделять известным путем, например фракционированной кристаллизацией, перегонкой и/или хроматографией, на чистые диастереоизомеры.

Образующиеся при соответствующих условиях смеси энантиомеров можно разделять на чистые изомеры известными методами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, хроматографией на хиральных адсорбентах, например, жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) на ацетилцеллюлозе, с помощью пригодных для этой цели микроорганизмов, расщеплением с помощью особых иммобилизованных ферментов или образованием соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, в каковом случае только один энантиомер образует комплекс.

Помимо разделения соответствующих смесей изомеров согласно изобретению существует также возможность сразу получать общеизвестными методами диастереоселективного или энантиоселективного синтеза чистые диастереоизомеры или энантиомеры, например, за счет использования при проведении предлагаемого в изобретении способа исходных материалов (эдуктов) с соответствующим стереохимическим строением.

В любом случае предпочтительно выделять или синтезировать биологически более активный изомер, например энантиомер, если индивидуальные изомерные компоненты обладают различной биологической активностью.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать те исходные материалы и промежуточные продукты, которые позволяют получать соединения формулы I, которые представлены в начале описания как наиболее предпочтительные.

Настоящее изобретение относится, в частности, к тем вариантам осуществления способа получения предлагаемых в изобретении соединений, которые описаны ниже в примерах.

Настоящее изобретение относится также к новым исходным материалам и промежуточным продуктам, используемым согласно изобретению для получения соединений формулы I, к применению этих исходных материалов и промежуточных продуктов и к способу их получения.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы I отличаются особо широким спектром действия и являются ценными действующими веществами, позволяющими вести борьбу с вредителями и паразитами. Предлагаемые в изобретении соединения наиболее пригодны для борьбы с эктопаразитами и в некоторой степени также для борьбы с эндопаразитами животных и в санитарно-гигиеническом секторе и вместе с тем обладают хорошей переносимостью теплокровными животными.

Согласно настоящему изобретению под эктопаразитами подразумеваются, в частности, насекомые, клещи (в том числе паразитиформные клещи) и ракообразные (морские вши). К подобным эктопаразитам относятся насекомые отрядов Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera, Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera и Hymenoptera. Однако особо следует отметить тех эктопаразитов, которые "досаждают" людям или животным и которые являются переносчиками болезнетворных организмов, например мухи, такие как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, жалящие мухи, такие как Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, слепни подсемейства Tabanidae, такие как Haematopota spp.(например, Haematopota pluvialis) и Tabanus spp.(например, Tabanus nigrovittatus), и подсемейства Chrysopsinae, такие как Chrysops spp.(например, Chrysops caecutiens), кровососки, такие как Melophagus ovinus (овечья кровососка), мухи це-це, такие как Glossinia spp., другие жалящие насекомые типа мелких двукрылых насекомых, таких как Ceratopogonidae (мокрецы), Simuliidae (мошки), Psychodidae (бабочницы), а также кровососущие насекомые, например кровососущие комары, такие как Anopheles spp., Aedes spp.и Culex spp., блохи, такие как Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis (блохи кошачья и собачья соответственно), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophylllus gallinae, Dermatophilus penetrans, вши (Anoplura), такие как Linognathus spp., Haematopinus spp., Solenopotes spp., Pediculus humanis, и пухоеды (Mallophaga), такие как Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis и другие родов Bovicola spp. К эктопаразитам относятся также представители отряда Acarina (клещей), такие, например, как Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp., в том числе паразитиформные клещи. В качестве примера известных представителей паразитиформных клещей можно назвать Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius, Ornithodoros и т.п., которые преимущественно заражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, в частности крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец и коз, домашнюю птицу, в частности кур, индеек, цесарок и гусей, специально разводимых пушных зверей, например норок, лисиц, шиншилл, кроликов и т.п., а также комнатных и домашних животных, например кошек и собак, и человека.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы I проявляют также эффективность на всех или отдельных стадиях развития, не только обладающих нормальной чувствительностью вредителей и паразитов, но и устойчивых к широко используемым паразитицидам вредителей и паразитов. Сказанное относится прежде всего к устойчивым к паразитицидам насекомым и представителям отряда Acarina. Инсектицидное, овицидное и/или акарицидное действие предлагаемых в изобретении действующих веществ может проявляться непосредственно, т.е. проявляться в гибели вредителей и паразитов, наступающей сразу же после обработки либо только по истечении некоторого периода времени, например в процессе линьки, или в разрушении их яиц, или же опосредованно, например, проявляться в уменьшении количества откладываемых яиц и/или количества вылупляющихся из яиц особей, при этом хорошая активность соответствует гибели (смертности) по меньшей мере 50-60% вредителей и паразитов.

Соединения формулы I могут также использоваться для борьбы с вредителями и паразитами в санитарно-гигиеническом секторе, прежде всего для борьбы с представителями из отряда Diptera семейств Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae и Culicidae, из отряда Orthoptera, из отряда Dictyoptera (например, семейства Blattidae (тараканы), такими как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) и из отряда Hymenoptera (например, семейств Formicidae (муравьи) и Vespidae (осы)).

При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые в нем соединения формулы I эффективны также при борьбе с эктопаразитами рыб, прежде всего с паразитами подкласса Copepoda (например, из отряда Siphonostognatoidae (морские вши)), и в то же время хорошо переносятся рыбами.

Некоторые соединения формулы I могут также проявлять активность при борьбе с некоторыми видами гельминтов. Борьба с гельминтами имеет экономически важное значение, поскольку они могут являться причиной серьезных заболеваний у млекопитающих и домашней птицы, например у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индеек, цесарок и других разводимых в птицеводческих хозяйствах птиц, а также у декоративных птиц. К типичным представителям нематод относятся Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. В качестве примера трематод можно, в частности, назвать представителей семейства Fasciolideae, прежде всего Fasciola hepatica.

Высокая пестицидная активность предлагаемых в изобретении соединений формулы I проявляется в уничтожении (смертности) по меньшей мере 50-60%, более предпочтительно более 90%, наиболее предпочтительно до 95-100%, вышеуказанных паразитов и вредителей от всего их числа. Соединения формулы I предпочтительно применять внутрь и наружно в немодифицированном виде или, что более предпочтительно, совместно со вспомогательными веществами, обычно применяемыми в технологии приготовления препаративных форм, и, следовательно, такие соединения можно перерабатывать по известной технологии с получением, например, жидких препаратов (например, препаратов для точечной или капельной обработки, саморастекающихся препаратов для обработки наливом, препаратов для аэрозольного распыления или спреев, эмульсий, суспензий, растворов, эмульгирующихся концентратов, концентратов растворов), полутвердых препаратов (например, кремов, мазей, паст, гелей, липосомальных препаратов) и твердых препаратов (например, кормовых добавок, таблеток, включая, в частности, таблетки в капсулах, порошков, включая растворимые порошки, гранул, препаратов, в которых действующее вещество внедрено в полимерные вещества (матрицы), в частности имплантатов и микрочастиц). Тип препарата, равно как и методы обработки выбирают в соответствии с поставленными целями и превалирующими обстоятельствами.

Препаративные формы, т.е. препараты, содержащие действующее вещество формулы I или подобные действующие вещества в сочетании с другими действующими веществами и при необходимости твердое, полутвердое или жидкое вспомогательное вещество, получают известным методом, например путем гомогенного смешения и/или измельчения действующих веществ с наполнителями, при выборе которых должна учитываться их физиологическая совместимость.

В качестве растворителей можно использовать, например, спирты (алифатические и ароматические), такие как бензиловый спирт, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, жирные спирты, такие как олеиловый спирт, гликоли и их простые и сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликолевый эфир, этиленгликоль, монометиловый либо этиловый эфир этиленгликоля и бутилдиокситол, кетоны, такие как пропиленкарбонат, циклогексанон, изофорон или диацетаноловый спирт, и полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 300. Помимо этого препаративные формы могут содержать сильные полярные растворители, такие как N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, или воду, эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или изопропилпальмитат, растительные масла, такие как рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масло, синтетические моно-, ди- и триглицериды, такие, например, как глицерилмоностеарат и триглицериды со средней длиной цепи, а также, когда это уместно, силиконовые масла. Вышеуказанные вещества могут также служить носителями для действующих веществ в конкретных препаративных формах.

В качестве мазевых основ, соответственно структурообразующих ингредиентов можно использовать следующие наполнители: вещества на нефтяной основе, такие как вазелин или парафины, основы из шерстяного воска, такие как ланолин или ланолиновые спирты, полиэтиленгликоли, такие как макроголи, липидные основы, такие как фосфолипиды, и триглицериды, такие как гидрогенизованные растительные масла.

В некоторых случаях может также потребоваться использование эмульгаторов, смачивателей и способствующих распространению препарата по кожному покрову или в шерстном покрове животного агентов, обычно лецитинов, таких как соевый лецитин, солей жирных кислот с щелочноземельными и щелочными металлами, алкилсульфатов, таких как цетилстеарилсульфат натрия, холятов, жирных спиртов, таких как цетиловый спирт, стеринов, таких как холестерин, сложных эфиров жирных кислот, сорбитана и полиоксиэтилена, таких как полисорбат 20, сложных эфиров жирных кислот и сорбитана, таких как сорбитанмонолаурат, сложных эфиров жирных кислот и простых эфиров жирных спиртов и полиоксиэтилена, таких как простой полоксилолеиловый эфир, блок-сополимеров полиоксипропилена и полиоксиэтилена, таких как PluronicTM, сложных эфиров сахарозы, таких как дистеарат сахарозы, сложных эфиров жирных кислот и полиглицерила, таких как полиглицеринолеат, и сложных эфиров жирных кислот, таких как этилолеат или изопропилмиристат.

Препаративные формы могут также содержать гелеобразователи и загустители, такие, например, как производные полиакриловой кислоты, простые эфиры целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны и высокодисперсный диоксид кремния.

В качестве полимерных веществ, обеспечивающих контролируемое высвобождение действующих веществ, можно использовать производные, например, полимера молочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полиортоэфира, полиэтиленкарбоната, полиангидридов и крахмала, а также матрицы на основе ПВХ.

В некоторых случаях может потребоваться добавление активаторов чрескожного всасывания (способствующих проникновению через кожу веществ), таких как кетоны, сульфоксиды, амиды, эфиры жирных кислот и жирные спирты.

Помимо этого можно также добавлять консерванты, такие как сорбиновая кислота, бензиловый спирт и парабены, и антиокислители, такие, например, как применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -токоферол.

Действующее вещество или комбинацию действующих веществ можно также вводить в организм в капсулах, например твердожелатиновых капсулах или мягких капсулах.

В качестве связующих при изготовлении таблеток и пилюль можно использовать химически модифицированные природные полимерные вещества, растворимые в воде или в спирте, такие как крахмал, целлюлоза или производные протеинов (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, такие протеины, как зеин, желатин и т.п.), а также синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д. Таблетки содержат также наполнители (например, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, лактозу и т.д.), смазывающие вещества (например, стеарат магния) и разрыхлители (например, производные целлюлозы) и снабжены кислотостойкими покрытиями, например, из акрилатов.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы I могут использоваться индивидуально или в сочетании с другими биоцидами. Так, например, для повышения эффективности эти соединения можно комбинировать с пестицидами, обладающими таким же действием, или, например, для расширения спектра действия эти соединения можно комбинировать с веществами, обладающими иным действием. В некоторых случаях может оказаться целесообразным добавление отпугивающих веществ, так называемых репеллентов. Поскольку соединения формулы I являются "адультицидами", т.е. эффективны главным образом при борьбе с паразитами, полностью достигшими взрослой стадии развития (стадии имаго), может оказаться целесообразным добавление к ним пестицидов, которые более эффективны при борьбе с паразитами на более ранних стадиях их развития. Таким путем можно вести борьбу с большей частью популяции паразитов, наносящих значительный экономический ущерб. Помимо этого подобное комбинированное действие позволяет в значительной степени воспрепятствовать развитию у таких паразитов резистентности к действующим веществам. Некоторые комбинированные препараты могут также проявлять синергетический эффект, благодаря чему появляется возможность снизить общую норму расхода действующего вещества, что целесообразно с экологической точки зрения. Предпочтительные группы действующих веществ, а также особо предпочтительные действующие вещества, одно или несколько из которых могут использоваться в сочетании с соединением формулы I, указаны ниже.

Действующими веществами, пригодными для использования в смеси с предлагаемыми в изобретении соединениями, являются биоциды, например инсектициды и акарициды с различным механизмом действия, которые указаны ниже и которые уже достаточно давно известны специалистам в данной области, в частности ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста, действующие по типу ювенильных гормонов вещества, действующие по типу адультицидов вещества, инсектициды с широким спектром действия, акарициды с широким спектром действия и нематоциды, а также хорошо известные гельминтоциды и отпугивающие насекомых и/или клещей вещества, т.е. указанные выше репелленты или препараты, обеспечивающие самооткрепление паразитов от кожного покрова хозяина.

В качестве не ограничивающих объем изобретения примеров пригодных для использования в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями инсектицидов и акарицидов можно назвать следующие:

1. абамектин11. AZ 60541 22. БФМК
2. АС 303630 12. азинфос А23. брофенпрокс
3. ацефат13. азинфос М24. бромофос А
4. акринатрин 14. азинфос-метил 25. буфенкарб
5. аланикарб 15. азоциклотин26. бупрофезин
6. альдикарб16. токсин Bacillus subtil.27. бутокарбоксим
7. применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циперметрин 17. бендиокарб28.бутилпиридабен
8. альфаметрин 18. бенфуракарб 29. кадусафос
9. амитраз19. бенсултап 30. карбарил
10. авермектин B 120. применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -цифлутрин31. карбофуран
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 21. бифентрин 32. карбофентион

33. картап67. этопрофос 100. инсектицидно
34. хлоэтокарб 68. этримфос активные нематоды
35. хлорэтоксифос 69. фенамифос101. инсектицидно
36. хлорфенапир70. фенамифосактивные вирусы
37. хлорфлуазурон71. феназахин102. ипробенфос
38. хлормефос 72. фенбутатиноксид 103. изофенфос
39. хлорпирифос 73. фенитротион 104. изопрокарб
40. цис-ресметрин 74. фенобукарб105. изоксатион
41. клоцитрин75. фенотиокарб106. ивермектин
42. клофентизин 76. феноксикарб 107. применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -цигалотрин
43. цианофос77. фенпропатрин 108. луфенурон
44. циклопротрин 78. фенпирад 109. малатион
45. цифлутрин79. фенпироксимат110. мекарбам
46. цигексатин80. фентион111. месульфенфос
47. D-2341 81. фенвалерат 112. метальдегид
48. дельтаметрин82. фипронил113. метамидофос
49. деметон М 83. флуазинам 114. метиокарб
50. деметон S84. флуазурон115. метомил
51. деметон-S-метил 85. флуциклоксурон 116. метопрен
52. дихлофентион 86. флуцитринат 117. метолкарб
53. диклифос87. флуфеноксурон 118. мевинфос
54. диэтион 88. флуфенпрокс119. милбемектин
55. дифлубензурон 89. фонофос120. моксидектин
56. диметоат 90. формотион 121. налед
57. диметилвинфос 91. фостиазат122. NC 184
58. диоксатион92. фубфенпрокс 123. NI-25, ацетамиприд
59. DPX-MP062 93. НСН 124. нитенпирам
60. эдифенфос94. гептенофос125. ометоат
61. эмамектин 95. гексафлумурон 126. оксамил
62. эндосульфан 96. гекситиазокс 127. оксидеметон М
63. эсфенвалерат97. гидропрен128.оксидепрофос
64. этиофенкарб 98. имидаклоприд 129. паратион
65. этион99. инсектицидно 130. паратион-метил
66. этофенпрокс активные грибы 131. перметрин

132. фентоат151. пирипроксифен 170. тиодикарб
133. форат 152. RH-5992171. тиофанокс
134. фосалон153. RH-2485172. тионазин
135. фосмет 154. салитион 173. турингенсин
136. фоксим155. себуфос 174. тралометрин
137. пиримикарб 156. силафлуофен 175. триаратен
138. пиримифос А157. спиносад176. триазамат
139. пиримифос М158. сульфотеп 177. триазофос
140. промекарб 159. сульпрофос 178. триазурон
141. пропафос160. тебуфенозид179. трихлорфон
142. пропоксур 161. тебуфенпирад 180. трифлумурон
143. протиофос 162. тебупиримфос 181. триметакарб
144. протоат 163. тефлубензурон 182. вамидотион
145. пираклофос164. тефлутрин183. КМК (3,5-
146. пирадафентион165. темефосксилилметилкарбамат)
147. пиресметрин 166. тербам 184.ксилилкарб
148. пиретрум167. тербуфос185. YI 5301/5302
149. пиридабен 168. тетрахлорвинфос 186. применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циперметрин
150. пиримидифен169. тиафенокс187. зетаметрин

Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению гельминтоцидов, некоторые представители которых в дополнение к гельминтоцидному действию обладают также инсектицидным и акарицидным действием и поэтому частично уже упоминались в приведенном выше перечне:

(А1) празиквантел: 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 ]изохинолин;

(А2) клосантел: 3,5-дииод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)фенил]салициламид;

(A3) триклабендазол: 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол;

(А4) левамисол: L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол;

(А5) мебендазол: метиловый эфир (5-бензоил-1Н-бензимидазол-2-ил)карбаминовой кислоты;

(А6) омфалотин: макроциклический ферментативный продукт жизнедеятельности гриба Omphalotus olearius, описанный в WO 97/20857;

(А7) абамектин: авермектин B 1;

(А8) ивермектин: 22,23-дигидроавермектин B1;

(А9) моксидектин: 5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В;

(А10) дорамектин: 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин A1a;

(А11) милбемектин: смесь милбемицина А3 и милбемицина А4;

(А12) милбемициноксим: 5-оксим милбемектина.

Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению отпугивающих веществ (репеллентов и веществ, обеспечивающих самооткрепление паразитов от кожного покрова хозяина):

(R1) DEET: N,N-диэтил-м-толуамид;

(R2) KBR 3023: N-бутил-2-оксикарбонил(2-гидрокси)пиперидин;

(R3) цимиазол: N-2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден-2,4-ксилиден.

Указанные выше действующие вещества, которые могут использоваться в смеси с предлагаемыми в изобретении соединениями, наиболее известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London, a другие описаны в различных изданиях The Merck Index, изд-во Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersy, USA, или в патентной литературе. С учетом этого приведенный ниже перечень ограничен некоторыми публикациями, в которых в качестве примера можно найти описание рассмотренных выше действующих веществ:

(I) O-метилкарбамоилоксим 2-метил-2-(метилтио)пропионового альдегида (альдикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.26;

(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-O,O-диметилфосфодитиоат (азинфос-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.67;

(III) этил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -аланинат (бенфуракарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.96;

(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(1RS)-цис-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.118;

(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазинан-4-он (бупрофезин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.157;

(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илметилкарбамат (карбофуран) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.186;

(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил(дибутиламинотио)метил-карбамат (карбосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.188;

(VIII) S,S'-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.193;

(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.213;

(X) O,O-диэтил-O-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфотиоат (хлорпирифос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.235;

(XI) (RS)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.293;

(XII) смесь (S)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -цигалотрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.300;

(XIII) рацемат, состоящий из (S)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циперметрин), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.308;

(XIV) смесь стереоизомеров (S)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циперметрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.314;

(XV) (S)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.344;

(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (дифлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.459;

(XVIII) применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -этилтио-о-толилметилкарбамат (этиофенкарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.479;

(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-м-толилфосфотиоат (фенитротион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.514;

(XX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;

(XXI) (RS)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.539;

(XXII) S-[формил(метил)карбамоилметил]-O,O-диметилфосфодитиоат (формотион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.625;

(ХХIII) 4-метилтио-3,5-ксилилметилкарбамат (метиокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.813;

(XXIV) 7-хлорбицикло[3.2.0]гепта-2,6-диен-6-илдиметилфосфат (гептенофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.670;

(XXV) 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-нитроимидазолидин-2-имиденамин (имидаклоприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.706;

(XXVI) 2-изопропилфенилметилкарбамат (изопрокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.729;

(XXVII) O,S-диметилфосфоамидотиоат (метамидофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.808;

(XXVIII) S-метил-N-(метилкарбамоилокси)тиоацетимидат (метомил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.815;

(XXIX) метил-3-(диметоксифосфиноилокси)бут-2-еноат (мевинфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.844;

(XXX) O,O-диэтил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.926;

(XXXI) O,O-диметил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.928;

(XXXII) S-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-бензоксазол-3-илметил-O,O-диэтилфосфодитиоат (фосалон) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.963;

(XXXIII) 2-диметиламино-5,6-диметилпиримидин-4-илдиметилкарбамат (пиримикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.985;

(XXXIV) 2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1036;

(XXXV) 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (тефлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1158;

(XXXVI) S-трет-бутилтиометил-O,O-диметилфосфодитиоат (тербуфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1165;

(XXXVII) этил(3-трет-бутил-1-диметилкарбамоил-1H-1,2,4-триазол-5-илтио)ацетат (триазамат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1224;

(XXXVIII) абамектин известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;

(XXXIX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;

(XL) N-трет-бутил-N'-(4-этилбензоил)-3,5-диметилбензогидразид (тебуфенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1147;

(XLI) (±)-5-амино-1-(2,б-дихлор-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 ,применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 ,применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -трифтор-n-толил)-4-трифторметилсульфинилпиразол-3-карбонитрил (фипронил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.545;

(XLII) (RS)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.295;

(XLIII) (4-этоксифенил)-[3-(4-фтор-3-феноксифенил)пропил](диметил)силан (силафлуофен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1105;

(XLIV) трет-бутил-(Е)-применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 -(1,3-диметил-5-феноксипиразол-4-илметиленаминоокси)-n-толуат (фенпироксимат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.530;

(XLV) 2-трет-бутил-5-(4-трет-бутилбензилтио)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-он (пиридабен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1161;

(XLVI) 4-[[4-(1,1-диметилфенил)фенил]этокси]хиназолин (феназахин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.507;

(XLVII) 4-феноксифенил-(RS)-2-(пиридилокси)пропиловый эфир (пирипроксифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1073;

(XLVIII) 5-хлор-N-{2-[4-(2-этоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]этил}-6-этилпиримидин-4-амин (пиримидифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1070;

(XLIX) (E)-N-(6-xлop-3 -пиридилметил)-N-этил-N'-метил-2-нитровинилидендиамин (нитенпирам) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.880;

(L) (E)-N1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-N2 -циано-N -метилацетамидин (NI-25, ацетамиприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.9;

(LI) авермектин b1 известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;

(LII) инсектицидно активный растительный экстракт, прежде всего (2R,6аS,12аS)-1,2,6,6а,12,12а-гексагидро-2-изопропенил-8,9-диметоксихромено[3,4-b]фуро[2,3-h]хромен-6-он (ротенон), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1097, а экстракт из Azadirachta indica, прежде всего азадирахтин, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.59;

(LIII) препарат, содержащий инсектицидно активные нематоды, предпочтительно препарат, содержащий Heterorhabditis bacteriophora и Heterorhabditis megidis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.671, препарат, содержащий Steinernema feltiae, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1115, и препарат, содержащий Steinernema scapterisci, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1116;

(LIV) препарат, получаемый из Bacillus subtilis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.72, или препарат, получаемый из штамма Bacillus thuringiensis, за исключением соединений, выделенных из штамма GC91 или штамма NCTC11821, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.73;

(LV) препарат, содержащий инсектицидно активные грибы, предпочтительно препарат, содержащий Verticillium lecanii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1266, препарат, содержащий Beauveria brogniartii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.85, и препарат, содержащий Beauveria bassiana, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.83;

(LVI) препарат, содержащий инсектицидно активные вирусы, предпочтительно препарат, содержащий вирус Neodipridon Sertifer NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1342, препарат, содержащий вирус Mamestra brassicae NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.759, и препарат, содержащий вирус Cydia pomonella granulosis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.291;

(LVII) 7-хлор-2,3,4а,5-тетрагидро-2-[метоксикарбонил(4-трифторметоксифенил)карбамоил] индол [1,2е]оксазолин-4а-карбоксилат (DPX-MP062, индоксикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.453;

(LVIII) N'-трет-бутил-N'-(3,5-диметилбензоил)-3-метокси-2-метилбензогидразид (RH-2485, метоксифенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1094;

(LIX) изопропиловый эфир (N'-[4-метоксибифенил-3-ил]гидразинкарбоновой кислоты (D 2341) известен из Brighton Crop Protection Conference, 1996, с.487-493.

Соединение (R2) известно из Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 августа 1996 г., AGRO-020, издатель: American Chemical Society, Washington, D.C.CONEN: 63BFAF.

В соответствии с этим еще одним важным объектом настоящего изобретения являются комбинированные препараты для борьбы с паразитами у теплокровных животных, отличающиеся тем, что они помимо соединения формулы I содержат по меньшей мере еще одно действующее вещество, обладающее тем же или отличным действием, и по меньшей мере один физиологически совместимый носитель. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено двухкомпонентными комбинированными препаратами, т.е. препаратами, содержащими только два действующих вещества.

Обычно предлагаемые в изобретении инсектицидные и акарицидные композиции содержат от 0,1 до 99 мас.%, прежде всего от 0,1 до 95 мас.%, действующего вещества формулы I или смеси действующих веществ формулы I и от 99,9 до 1 мас.%, прежде всего от 99,8 до 5 мас.%, твердой или жидкой добавки, в том числе от 0 до 25 мас.%, прежде всего от 0,1 до 25 мас.%, ПАВ.

Предлагаемые в изобретении композиции для лечения животных можно применять локально, перорально, парентерально или подкожно, для чего такие композиции могут быть представлены в виде растворов, эмульсий, суспензий (препаратов для вливания в ротовую полость животного), порошков, таблеток, пилюль, капсул, ошейников, сережек и саморастекающихся препаратов для обработки наливом.

К предпочтительным препаратам для локального наружного применения относятся готовые к применению жидкие препараты, предназначенные для точечной или капельной обработки, для обработки наливом или для аэрозольного распыления и обычно представляющие собой дисперсию или суспоэмульсию либо комбинацию действующего вещества и вспомогательных веществ, способствующих распространению препарата вдоль тела животного. Метод, состоящий в применении саморастекающихся препаратов для обработки наливом или точечной (капельной) обработки, предусматривает локальное нанесение готового к применению концентрата на животное. Подобного рода препарат предназначен для непосредственного нанесения на сравнительно небольшой участок кожи или шерстного покрова животного, преимущественно на спину и ягодицы животного, или в одной либо в нескольких точках на спину и ягодицы животного вдоль его позвоночника. Такой препарат наносят малыми дозами, составляющими примерно от 0,05 до 1 мл на кг, предпочтительно примерно 0,1 мл на кг, при общем расходе на обработку одного животного, равном от 1 до 100 мл, предпочтительно максимум примерно 50 мл. Очевидно, однако, что общий расход препарата зависит от конкретного обрабатываемого животного и будет разным, например, для молодых кошек и для крупного рогатого скота. Подобные препараты для обработки наливом или точечной (капельной) обработки при применении автоматически распространяются по всему телу животного и таким путем оказывают защитное профилактическое или лечебное действие практически на все части тела животного. При этом даже при нанесении саморастекающегося препарата для обработки наливом или точечной обработки с помощью тампона или распылением либо капанием на относительно небольшой по площади участок шерстного покрова животного действующее вещество начинает по существу автоматически распространяться ("растекаться") по большой площади вдоль кожного или шерстного покрова благодаря наличию в препарате компонентов, способствующих подобному распространению действующего вещества, причем этот процесс "самораспространения" действующего вещества протекает более интенсивно за счет совершаемых животным движений.

Указанные саморастекающиеся препараты для обработки наливом и точечной (капельной) обработки преимущественно содержат носители, которые обеспечивают быстрое распространение действующего вещества по кожному покрову или в шерстном покрове животного-хозяина и которые обычно называют распределяющими маслами. В качестве примера пригодных для применения в этих целях носителей можно назвать масляные растворы, спиртовые и изопропанольные растворы, в частности растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта, растворы эфиров монокарбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, лаурилоксалат, олеилолеат, децилолеат, гексиллаурат и эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи C12-C 18, растворы эфиров дикарбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиладипат и ди-н-бутиладипат, или же растворы эфиров алифатических кислот, например гликолей. В состав подобных препаратов может оказаться целесообразным включать также известный диспергатор, применяемый, например, в фармацевтической или косметической промышленности. В качестве примера при этом можно назвать 2-пирролидон, 2-(N-алкил)пирролидон, ацетон, полиэтиленгликоль и его простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Масляные растворы содержат, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, сосновое масло, льняное масло или касторовое масло. Растительные масла могут присутствовать также в эпоксидированном виде. Помимо этого можно также использовать парафины и силиконовые масла.

Обычно саморастекающиеся препараты для обработки наливом и для точечной (капельной) обработки содержат от 1 до 20 мас.% соединения формулы I, от 0,1 до 50 мас.% диспергатора и от 45 до 98,9 мас.% растворителя.

Метод, состоящий в применении саморастекающихся препаратов для обработки наливом или точечной (капельной) обработки, предпочтительно использовать прежде всего на стадных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы или свиньи, когда пероральное введение препарата или его введение путем инъекции каждому животному является трудоемкой процедурой, связанной с высокими затратами времени. Этот метод, который благодаря его простоте может, как очевидно, применяться и на всех остальных животных, включая отдельных домашних и комнатных животных, нашел широкое распространение среди владельцев животных, поскольку допускает частое его применение без квалифицированной помощи ветеринара.

В качестве поставляемых в продажу продуктов обычно предпочтительны составы или композиции в виде концентратов, тогда как конечный потребитель, как правило, использует разбавленные препараты. Однако форма выпуска препарата зависит от метода его применения, соответственно пути его введения в организм. Продукты для перорального применения чаще всего выпускают в виде концентратов, которые необходимо разбавлять или добавлять к корму, тогда как поставляемые в продажу саморастекающиеся препараты для обработки наливом или точечной (капельной) обработки обычно выпускают в виде уже готовых к применению концентратов.

Подобные препараты могут также содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы, антивспениватели, регуляторы вязкости, связующие или прилипатели, а также другие действующие вещества, что обеспечивает достижение особых эффектов.

Инсектицидные и акарицидные композиции подобного типа, используемые конечным потребителем, также включены в объем настоящего изобретения.

Действующие вещества формулы I при их применении для борьбы с вредителями и паразитами любым из предлагаемых в изобретении методов или в составе любой предназначенной для этих целей предлагаемой в изобретении композиции могут использоваться в виде всех их пространственных изомеров или их смесей.

В настоящем изобретении предлагается также способ профилактической защиты животных, прежде всего продуктивного скота, домашних и комнатных животных, от паразитических гельминтов, заключающийся в том, что действующие вещества формулы I или полученные на их основе и содержащие их композиции перорально, путем инъекции либо парентерально вводят животным в виде добавки к корму либо к питью или же в твердой либо жидкой форме. Настоящее изобретение относится далее к предлагаемым в нем соединениям формулы I, предназначенным для применения в одном из таких методов.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем, при этом под действующим веществом имеется в виду одно из соединений, указанных ниже в таблице 1. Так, в частности, ниже приведен состав предпочтительных композиций (препаративных форм) (данные в % соответствуют мас.%).

Примеры композиций (препаративных форм)

1. Гранулята) б)
действующее вещество 5%10%
каолин 94%-
высокодисперсная кремниевая кислота1% -
аттапульгит - 90%

Действующее вещество растворяют в метиленхлориде и полученный раствор распылением наносят на носитель, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Такие грануляты можно примешивать к корму для животных.

2. Гранулят

действующее вещество 3%
полиэтиленгликоль (ММ 200) 3%
каолин 94%

(MM обозначает молекулярную массу)

Тонкоизмельченное действующее вещество равномерно подают в смесителе к каолину, увлаженному полиэтиленгликолем. Таким путем получают беспылевые гранулы с покрытием.

3. Таблетки или пилюли

I.действующее вещество 33,00%
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 метилцеллюлоза 0,80%
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 высокодисперсная кремниевая кислота 0,80%
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 кукурузный крахмал8,40%
II. кристаллическая лактоза 22,50%
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 кукурузный крахмал17,00%
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 микрокристаллическая целлюлоза16,50%
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 стеарат магния 1.00%

I. Метилцеллюлозу размешивают в воде. После набухания материала примешивают кремниевую кислоту и полученную смесь суспендируют до гомогенности. Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом. Затем к этой смеси добавляют указанную выше водную суспензию и месят до тестообразного состояния. Полученную массу гранулируют продавливанием через сито 12 меш и сушат.

II. Тщательно смешивают между собой все 4 вспомогательных вещества.

III. Смеси, предварительно полученные на стадиях I и II, смешивают между собой и прессуют в таблетки или пилюли.

4. Препараты для инъекций

А. Масляный наполнитель (медленное высвобождение)

1.действующее вещество 0,1-1,0 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 арахисовое маслодо 100 мл
2. действующее вещество 0,1-1,0 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 кунжутное масло до 100 мл

Получение: Действующее вещество при перемешивании и при необходимости при умеренном нагревании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества масла и после охлаждения раствора его объем доводят до требуемого, а затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Б. Смешивающийся с водой растворитель (средняя скорость высвобождения)

1.действующее вещество 0,1-1,0 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (номинально глицерин) 40 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 1,2-пропандиол до 100 мл
2. действующее вещество 0,1-1,0 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 глицериндиметилкеталь 40 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 1,2-пропандиол до 100 мл

Получение: Действующее вещество при перемешивании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества растворителя, после чего объем раствора доводят до требуемого и затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

В. Водный солюбилизат (быстрое высвобождение)

1.действующее вещество 0,1-1,0 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 полиэтоксилированное касторовое масло (40 этиленоксидных звеньев) 10 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 1,2-пропандиол 20 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 бензиловый спирт1 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 вода для инъекций до 100 мл
2. действующее вещество 0,1-1,0 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 полиэтоксилированный сорбитанмоноолеат (20 этиленоксидных звеньев) 8 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (номинально глицерин) 20 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 бензиловый спирт1 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 вода для инъекций до 100 мл

Получение: Действующее вещество растворяют в растворителях и ПАВ, после чего объем раствора доводят до требуемого добавлением воды. Далее раствор стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

5. Саморастекающийся препарат для обработки наливом

А.действующее вещество 5 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропилмиристат 10 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропанол до 100 мл
Б. действующее вещество 2 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 гексиллаурат 5 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 триглицериды со средней длиной цепи 15 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 этанол до 100 мл
В. действующее вещество 2 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 олеилолеат 5 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 N-метилпирролидон 40 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропанол до 100 мл

6. Саморастекающийся препарат для точечной (капельной) обработки

А.действующее вещество 10-15 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 моноэтиловый эфир диэтиленгликоля до 100 мл
Б.действующее вещество 10-15 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 октилпальмитат 10 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропанол до 100 мл
В. действующее вещество 10-15 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропанол 20 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 бензиловый спиртдо 100 мл

7. Спрей

А.действующее вещество 1 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропанол 40 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 пропиленкарбонат до 100 мл
Б. действующее вещество 1 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 пропиленгликоль 10 г
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296 изопропанол до 100 мл

Такие водные системы предпочтительно использовать также для перорального введения и/или для введения в преджелудок (интраруминально).

Подобные композиции могут также содержать дополнительные вспомогательные вещества и добавки, такие как стабилизаторы, например, необязательно эпоксидированные растительные масла (в частности, эпоксидированное кокосовое, рапсовое или соевое масло), антивспениватели, например силиконовое масло, консерванты, регуляторы вязкости, связующие, прилипатели, а также удобрения или другие действующие вещества, что обеспечивает достижение особых эффектов.

В состав описанных выше композиций можно также включать другие биологически активные вещества или добавки, обладающие нейтральными свойствами по отношению к соединениям формулы I и не оказывающие нежелательного воздействия на подвергаемое лечению животное-хозяина, а также минеральные соли или витамины.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Эти примеры не ограничивают объем изобретения. Сокращение "ч" обозначает время в часах. Используемые в примерах исходные соединения можно получать описанными в литературе методами или они являются коммерчески доступными продуктами.

Примеры получения

Пример 1: 4,6-бис-(4-фтор-3-метилфенокси)пиримидин-5-иламин

В 1 мл диметилформамида (ДМФ) растворяют 154 мг 4-фтор-3-метилфенола и медленно добавляют 30 мг гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем одной порцией добавляют 0,5 мл маточного раствора 66 мг 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в ДМФ. Полученную реакционную смесь перемешивают, после чего нагревают до 100°С с выдержкой при этой температуре в течение 2 ч, а затем выдерживают еще в течение 18 ч при 80°С. Далее реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, используя фильтровальные патроны из ПЭ, и промывают 2 мл ацетонитрила. Сырую смесь в завершение очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой на колонке Daisogel C18-ODS АР путем градиентного элюирования, при котором первоначально используемую смесь вода/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1) постепенно заменяют на смесь ацетонитрил/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.

Пример 2: 4,6-бис-(3-фторфенокси)пиримидин-5-иламин

171 мг 3-фторфенола смешивают с 1,38 г карбоната калия, после чего добавляют 1 мл маточного раствора 84 мг 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в ДМФ, а затем дополнительно добавляют 1 мл ДМФ. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 80°С. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, используя фильтровальные патроны из ПЭ, и промывают 2 мл ацетонитрила. Сырой остаток очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой на колонке Daisogel C18-ODS АР путем градиентного элюирования, при котором первоначально используемую смесь вода/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1) постепенно заменяют на смесь ацетонитрил/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.

Пример 3: 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)пиримидин-5-иламин

Раствор 40,8 г 4-фтор-3-(трифторметил)фенола в 70 мл ДМФ перемешивают в атмосфере инертного газа и охлаждают до 10°С. Далее при интенсивном перемешивании медленно добавляют 5,8 г гидрида натрия. Затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. После этого по каплям добавляют раствор 19,9 г 4,6-дихлор-5-аминопиримидина в 50 мл ДМФ и реакционную смесь нагревают до 80°С с выдержкой при этой температуре в течение 24 ч. После прекращения реакции добавлением воды и концентрирования при пониженном давлении сырую смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния и углем. Темно-коричневый маслянистый остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и обрабатывают 100 мл гексана. Полученное указанное в заголовке соединение кристаллизуется с образованием бесцветного твердого вещества с температурой плавления 104-105°С.

Пример 4: [4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]пиримидин-5-илацетамид

В 2 мл дихлорметана растворяют 57 мг этилдиизопропиламина и 100 мг 4,6-бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]-5-аминопиримидина и обрабатывают 3,2 мг диметиламинопиридина и 41 мг уксусного ангидрида. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего выпаривают растворитель, остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют 2 мл 1н. соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Органический слой упаривают и полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (элюенты: дихлорметан, этилацетат). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.

Пример 5: Этиловый эфир 4,6-[бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]пиримидин-5-илкарбаминовой кислоты

В 2 мл пиридина растворяют 100 мг 4,6-[бис-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)]-5-аминопиримидина и обрабатывают 44 мг этилхлорформиата. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого добавляют 2 мл 2н. соляной кислоты и смесь трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя сырой остаток очищают препаративной ЖХВР с нормальной фазой, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 6: 4,6-[бис-(3-(трифторметил)фениламино)]пиримидин-5-иламин

В 10 мл смеси тетрагидрофуран/вода (в соотношении 1:1) добавляют 1,0 г 3-(трифторметил)анилина и 0,5 г 5-нитро-4,6-дихлорпиримидина, а затем 2 капли концентрированной соляной кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2,5 г дихлорида олова. После этого смесь перемешивают в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником, упаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой на колонке Daisogel C18-ODS АР путем градиентного элюирования, при котором первоначально используемую смесь вода/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1) постепенно заменяют на смесь ацетонитрил/муравьиная кислота (в соотношении 10000:1). После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Аналогично рассмотренным выше методам можно также получать соединения, перечисленные в приведенных ниже таблицах.

Таблица 1
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
Xl/2 R1 R2 R3R 5/10R 6/11R 7/12R 8/13t пл (°C)
1.1O HH HH FCl H164-165
1.2 OH HH СF3H H F112-115
1.3 OH HH HF FH 155-156
1.4O HH HH HF H110-112
1.5 OH HH HH СF3H 81-83
1.6O HH HH ClH H140-141
1.7 OH HH FF HF 128-129
1.8O HH HH HH Cl179-182
1.9 OH HH HF СF3H 104-105
1.10 OH HH HF HH 164-166
1.11O HH HH ClCl H177-179
1.12 OH HH HCl FH 151-152
1.13O HH HH NO2H H применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.14O HH HH HCl H115-116
1.15 OH HH HСF3 H H130-132
1.16 OOEt HH HF СF3H 96-98
1.17O HH HH HH H145-146
1.18 OH HH HMe HH 170-171
1.19O HH HH CNH Clприменение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.20O HH HH FMe H155-156
1.21 OH HH HCl NO2H 198-200
1.22 OH HH HH ОСF3 Hмасло
1.23 OH HH HH BrH 121-123
1.24O HH HH HOMe H148-149

Xl/2 R1 R2 R3R 5/10R 6/11R 7/12R 8/13t пл (°С)
1.26O HH HH CNH Н241-242
1.27 OH HH HOMe HН 189-191
1.28O HH C(O)OEtH FСF3 Н 114-115
1.29O HH C(O)MeH FСF3 Н 122-124
1.30O HC(O)OEt C(O)OEtH FСF3 Н 167-169
1.31NH HH HH FСF3 Н 199-201
1.32NH HH CHOH FСF3 Н 223-228
1.33NH HH HH ClCl Н222-226
1.34 NHH HH HСF3 H Н207-212
1.35 NHH HH HF HСF3 156-159
1.36 OH HCHO HF СF3Н 182-186
1.37 NHH HH HH СF3Н 171-175
1.38 OH HCHO HF ClН 128-133
1.39O HH HH ClСF3 Н 130-132
1.40NH HH HH ClСF3 Н 230-234
1.41NH HH HH HОСF3 Н 133-140
1.42O HH BnH FСF3 Н масло
1.43 O HH C(O)NHEtH FСF3 Н применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.44O HH MeH FСF3 Н 80-81
1.45 O HH HH HNO2 Н 206-208
1.46O HMe MeH FСF3 Н применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.47O HH HH HH OMe187-188
1.50 OH BnBn HF СF3Н применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.51O HH C(O)MeH FCl Н107-115
1.52 OH HCHO HH СF3Н 177-184
1.53 OMe HH HF СF3Н 116-125
1.54 OH HH HF НCl 167-168
1.55O HH HH FН OMe157-158
1.56 OH HH HF НMe 140-142
1.57O OMeH HH FСF3 Н 113-115
1.58O HH HH BrСF3 Н 139-144
1.59O OiPrH HH FСF3 Н 122-124
1.60O HH HH MeCl Н129-132
1.61 OH HH HF НF 146-148
1.62O HH HH ClН Me165-167
1.63 OH HC(O)NMe2 H FСF3 Н применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.64O HH C(O)OCH2Cl HF СF3Н применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.65O HH HH HCl Me167-170
1.66 OH HH FH FF 139-141
1.67O HH HH PhН Н207-208
1.69 OH HH HMe НMe 204-205
1.70O HH HF HF Н137-138
1.71 OH HH FH НBr 154-155

Xl/2 R1 R2 R3R 5/10R 6/11R 7/12R 8/13t пл (°C)
1.72O HH HCl HCl H185-186
1.73 OH HH HBr HF 198-199
1.74O HH HCl ClH Cl164-165
1.75 OH HH HCl HOMe 167-168
1.76O HH HH ClH Cl185-186
1.77 OH HH HH СF3Cl применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.78O HH HH HСF3 F применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.79O HH HF HСF3 H 101-102
1.80O HH HH FH Br101-102
1.81 OH HH HBr HH 181-183
1.82O HH HH ClMe H172-174
1.83 OH HH HCN ClH 206-209
1.84O HH CHOH ClСF3 H 188-189
1.85O HH HСF3 H СF3H 103-104
1.86 OH HH HMe СF3H 110-111
1.87 OH HH HBr BrH 103-106
1.88O HH HH HCN H201-203
1.89 OH HH HOMe СF3H 135-136
1.90 OH HH HCN CNH 210-212
1.92O HH C(O)CH2Cl HF СF3H 169-171
1.93 OH HH HF FF 139-144
1.94O HH HF FH Br182-185
1.95 OH HH HCN СF3H 163-165
1.96 CH2H H HH FF Hприменение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
1.97O HH HСF3 H HCl 125-127
1.98O HH HH HCl Cl190-192
1.99 OH HH ClH ClCl 189-191
1.100O HH HH ClCl Cl217-219
1.101 OH HH ClCl ClH 225-226
1.102O HH HH FPh Hмасло
1.103 OH BnCHO HF СF3H масло
1.104O HH С(O)СF3 HF СF3H 126-128
1.105 OH HH HH C(O)MeH 120-124
1.106SO2 H HH HCl СF3H 222-224
1.107 OH HH HMe NO2H 167-169
1.108 OPh HH HF СF3H 98-101
1.109 OH HH BrF BrH 221-223
1.110O SMeH HH FСF3 H 131-133
1.111O SO2Me HH HF СF3H 172-176
1.112 OSOMe HH HF СF3H 135-139
1.113 OСF3 H HH FСF3 H 154-155

Таблица 2
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
R5 R6 R7 R8t пл (°C)
2.1H FC1 H132-135
2.2 HF FH 101-103
2.3H MeH Me153-155
2.5 HF HH 97-98
2.6 H FMe H109-110
2.7 HH HH 83-85
2.8 СF3 HH Fмасло
2.9 HH СF3H масло
2.10H ClСF3 H 84-85
2.11 H HH СF3масло
2.12 HСF3 H H107-109
2.13 HH FH 91-92
2.14 H C1Me H111-112
2.15 HOMe HH 126-127
2.16H HH ОСF3 масло
2.17 H ClC1 H102-103
2.18 HMe HH 118-119
2.19H HH OMe85-86
2.20 HF HF 103-105
2.21F HH F122-124
2.22 HPh HH 111-113
2.23H FH C1111-112
2.24 FF HF 92-94
2.26 F HF H116-117
2.27 HF HOMe 111-113
2.28H ClF H84-86
2.29 HH ОСF3 Hмасло
2.30 HH OMeH 84-86
2.31 СF3 HСF3 H масло
2.32 H FH Br116-118
2.33 HF HMe масло
2.34 H HC1 Hмасло
2.35 C1H C1H масло
2.36 H MeC1 H91-93
2.37 FF HBr 117-119
2.38H ClH F98-100
2.39 HCl HH 86-88

R5 R6 R7 R8 tпл (°C)
2.40 H Cl H OMe масло
2.41 Cl Н H Cl 151-153
2.42 H Br H F 97-100
2.43 H Cl H Me 114-117
2.44 H H H F 121-122
2.45 H F F F 95-97
2.46 F F F H 97-100
2.47 СF3 Н H Cl 105-107
2.48 Н Br СF3 H 86-87
2.50 Н OMe СF3 H 103-105
2.51 Н Сl H Cl 105-107
2.52 Н Сl NO2 H 136-137
2.53 F H СF3 H 50-54
2.54 Н Br Br H 110-115
2.55 Н Н CN H 96-98
2.56 Н Me СF3 H 68-70
2.57 Н Br H H 65-67
2.58 Н CN СF3 H масло
2.60 Н CN Cl H 145-147
2.61 Cl H Cl Cl 150-152
2.62 H Cl Cl Cl применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
2.63 H CN F H 120-122
2.64 H H Cl Cl 127-128
2.65 Cl Cl Cl H 127-129
2.66 H H C(O)Me H 103-106
2.67 Br F Br H 138-140
2.68 H Me NO2 H 119-121
2.69 F H Cl H 47-49
2.70 Н H SO2Me H 130-132
2.71 NO2 H СF3 H 100-101
2.73 Br Me Br H 131-133
Таблица 3
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
R4/R9 R5/R10 R6/R11 R7/R12 R8/R13 tпл (°C)
3.1 F H F H Fприменение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
3.2 F F F F F133-136

Таблица 4
применение пиримидиновых соединений для получения антипаразитарных   средств, патент № 2379296
X1 R3 R6 R9R 10R11 R12 R13 tпл (°C)
4.1NH HF HСF3 F HH 141-146
4.2NMe HF HСF3 F HH 100-101
4.3NH HF HH СF3H H 44-49
4.4 NH C(O)MeF HH СF3H H 197-199
4.5SO2 H FH СF3Cl H H95-97
4.6 NHС(O)Ме FH СF3F H H210-212
4.7 NC(O)MeС(O)Ме F HСF3 F HH 173-175
4.8O HCl HCl HCl H126-128
4.9 OH ClH FF HH 112-114
4.10O HCl HMe FH Hмасло
4.11 OCHO FH СF3Cl H H167-169
4.12 OCHO FH NO2Cl H H142-145
4.13 OH FF HF HF 136-138
4.14O HF FF FF Fмасло

Биологические примеры

1. Действие in vitro против Dermanyssus gallinae (птичьего кровососущего клеща)

На соответствующим образом подготовленный 96-луночный планшет с тестируемыми веществами для оценки их противопаразитарной активности помещают состоящую только из женских особей популяцию клещей. Каждое соединение для определения его минимальной эффективной дозы (МИД) тестируют методом серийных разведении. Клещей оставляют в контакте с тестируемым соединением на 10 мин, после чего инкубируют при 25°С и 60%-ной относительной влажности в течение 5 дней, на протяжении которых контролируют действие тестируемого соединения на клещей. Тестируемое соединение проявляет акарицидную активность в том случае, если клещи гибнут, не откладывая яйца. В ходе опыта для определения возможной ростовой активности тестируемых соединений регистрируют также поведение откладывающих яйца и вылупляющихся из них клещей.

2. Действие in vitro против Rhipicephalus sanguineus (собачьего клеща)

На соответствующим образом подготовленный 96-луночный планшет с тестируемыми веществами для оценки их противопаразитарной активности помещают состоящую только из взрослых особей популяцию клещей. Каждое соединение для определения его МИД тестируют методом серийных разведений. Клещей оставляют в контакте с тестируемым соединением на 10 мин, после чего инкубируют при 28°С и 80%-ной относительной влажности в течение 7 дней, на протяжении которых контролируют действие тестируемого соединения на клещей. Тестируемое соединение проявляет акарицидную активность в том случае, если клещи гибнут.

3. Действие in vitro против Ctenocephalides felis (кошачьих блох)

На соответствующим образом подготовленный 96-луночный планшет помещают смешанную популяцию взрослых особей блох, имеющих доступ к обработанной тестируемыми веществами крови, подаваемой через систему искусственного питания. Каждое соединение для определения его МИД тестируют методом серийных разведений. Блох кормят обработанной тестируемыми веществами кровью в течение 24 ч, после чего регистрируют действие тестируемых соединений на блох. Инсектицидную активность определяют на основании количества погибших блох, извлеченных из системы искусственного питания.

Инсектицидная или акарицидная эффективность соединений № 1.2, 1.3, 1.7, 1.9, 1.22, 1.36, 2.1, 2.2, 2.5, 2.11, 2.13, 2.14 и 2.17 в HTS превышает 80%. Так, в частности, эффективность соединений № 1.7, 1.9, 1.22 при их использовании в концентрации 100 част./млн при борьбе с Ctenocephalides felis превышает 80%.

Класс C07D239/46 два или более атомов кислорода, серы или азота

2,6-замещенные-4-монозамещенные аминопиримидины как антагонисты рецепторов простагландина d2 -  патент 2431631 (20.10.2011)
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2 -  патент 2417990 (10.05.2011)
бициклические амиды как ингибиторы киназы -  патент 2416611 (20.04.2011)
соединения трехзамещенного амина и их применение в качестве ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (сетр) -  патент 2412937 (27.02.2011)
средство, представляющее собой 5-амино-6-метилурацил, проявляющее антиоксидантную активность, и способ его получения -  патент 2398767 (10.09.2010)
новые способы получения 2н-хромена -  патент 2397980 (27.08.2010)
пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр -  патент 2350617 (27.03.2009)
моноциклические гетероциклы, ингибирующие киназу -  патент 2350603 (27.03.2009)
пиримидинсульфамиды и их использование в качестве антагонистов эндотелиальных рецепторов -  патент 2329255 (20.07.2008)
ариланилиновые агонисты 2 адренергических рецепторов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ модуляции 2 адренергических рецепторов -  патент 2298545 (10.05.2007)

Класс C07D239/50 три атома азота

Класс A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы -  патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)

Класс A61P33/14 эктопаразитоциды, например против возбудителей чесотки

системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
способ лечения телят больных симулиидотоксикозом -  патент 2524633 (27.07.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
способ лечения и профилактики псороптоза овец -  патент 2495673 (20.10.2013)
средство для лечения нотоедроза кроликов -  патент 2490021 (20.08.2013)
изоксазолиновые композиции и их применение в качестве противопаразитарных средств -  патент 2481837 (20.05.2013)
способы борьбы с паразитами животных с применением регуляторов роста насекомых -  патент 2480216 (27.04.2013)

Класс A61D7/00 Способы или устройства для введения твердых, жидких или газообразных медикаментов и других веществ в организм животных или для нанесения их на кожу животных

способ усиления воспроизводительной функции петухов родительского стада -  патент 2523290 (20.07.2014)
способ лечения острого гепатоза у кошек -  патент 2522224 (10.07.2014)
способ лечения эндометритов у высокопродуктивных коров -  патент 2518732 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
способ лечения животных с хирургическим сепсисом -  патент 2517053 (27.05.2014)
способ лечения системных заболеваний, снижающих вероятность возникновения вторичных офтальмологических патологий у мелких продуктивных животных -  патент 2513143 (20.04.2014)
способ коррекции продуктивности получения молозива у коров -  патент 2508072 (27.02.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний печени у животных -  патент 2504347 (20.01.2014)
способ получения диуреза у лабораторных животных -  патент 2494703 (10.10.2013)
способ борьбы с псороптозом кроликов -  патент 2492836 (20.09.2013)
Наверх