новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



где R¹ представляет собой С _1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het¹, N(R^5a)R ⁶, -OR^5c, -S(O)₂N(R^9b)R ^9c и -N(R^9b)S(O)₂R^9d)

R^5a представляет собой Н;

R^5c представляет собой С_1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил;

R⁶ представляет собой Н или -C(O)OR ^10b;

R^10b представляет собой С_1-6 алкил;

R^9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или С_1-6 алкил;

R^9c и R^9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het ⁷, либо R^9c представляет собой Н;

R ² представляет собой Н или OR¹³;

R ³ представляет собой Н;

R¹³ представляет собой Н;

Het¹ и Het⁷ независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и С_1-6алкила;

А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)₂ N(R^19b)- или -J-N(R^19c)S(O)₂ -(причем в последних двух группах -J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца);

В представляет собой Z-{[С(O)]_aC(Н)(R ^20a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^20b )-, -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂ N(R^20d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R ² и R³), -N(R^20e)-Z-, -N(R^20f )S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^20g)-Z- или -N(R^20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R⁴);

J представляет собой C_1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)₂N(R^19d )- или -N(R^19e)S(O)₂- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН;

Z представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- или -S(O)₂ N(R^20j)-;

a, b и с независимо представляют собой 0 или 1;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R^19b-R^19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

R^20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R⁴ по положению фенильной группы, являющемуся ортоположением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С_2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(C_1-6алкил);

R^20b представляет собой Н или С_1-6алкил;

R ^20c-R^20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C _1-6алкил; или R^20g и R²⁰ⁱ независимо представляют собой C_1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом;

G представляет собой СН;

R⁴ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С_1-4алкила и С_1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено,

и заместитель R⁴ по положению фенильной группы, являющемуся ортоположением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R^20a представлять собой С_2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С _1-6алкил);

R⁴¹-R⁴⁶ независимо представляют собой Н;

где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, С_1-6алкила и С_1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена);

при условии, что

(а) имеет место по меньшей мере одно из следующего:

(1) R¹ представляет собой С_1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)₂N(R^9b)R^9c и/или -N(R^9b)S(O)₂R^9d);

(2) А представляет собой -J-S(O)₂N(R^19b)- или -J-N(R^19c)S(O)₂,

(3) J прерван группой -S(O)₂N(R^19d)- или -N(R^19e )S(O)₂-,

(4) В представляет собой -Z-N(R ^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d )-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- или -S(O)₂ N(R^20g)-Z-, и/или

(5) Z прерван группой -N(R ²⁰ⁱ)S(O)₂- или -S(O)₂N(R^20j )-;

(б) когда А представляет собой -J-N(R^19c )S(O)₂-, тогда

(1) J не является С₁ алкиленом или 1,1-С_2-6алкиленом; и

(2) В не представляет собой -N(R^20b)-, -N(R^20c)S(O) ₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^20f)S(O) ₂-Z- или -N(R^20h)C(O)O-Z-; и

(в) когда R² представляет собой -OR¹³, тогда

(1) А не представляет собой -J-N(R^19c)S(O)₂ -; и

(2) В не представляет собой -N(R^20b)-, -N(R^20c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -О-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- или -N(R^20h )C(O)O-Z-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой С_1-8алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила (который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, С _1-4алкила, С_1-4алкокси (причем последние две группы замещены одним или более атомами галогена), Het¹ , -N(R^5a)R⁶, -OR^5c, -S(O) ₂N(R^9b)R^9c и -N(H)S(O)₂ R^9d).

3. Соединение по п.1, где R^5с представляет собой C_1-6алкил (который замещен возможно замещенным фенилом) или фенил (который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, С _1-5алкила и С_1-5алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена).

4. Соединение по п.1, где R^10b представляет собой С_1-5алкил.

5. Соединение по п.1, где R^9b представляет собой Н или С_1-3алкил.

6. Соединение по п.1, где R^9c и R^9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой С _1-5алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и возможно замещенного фенила), возможно замещенный фенил или Het⁷, либо R^9c представляет собой Н.

7. Соединение по п.1, где Het¹ и Het ⁷ независимо представляют собой четырех-десятичленные гетероциклические группы, содержащие от одного до двух гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и С_1-4 алкила.

8. Соединение по п.1, где А представляет собой С_1-4алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из ОН, группу -С_1-3-н-алкилен-S(O)₂N(H)- или -С_2-3-н-алкилен-N(Н)S(O)₂- (причем в последних двух группах алкилен присоединен к азоту оксабиспидинового кольца).

9. Соединение по п.1, где В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-C(O)N(R^20b)-, -Z-N(R^20c )S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -Z-S(O) ₂-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R² и R³).

10. Соединение по п.1, где Z представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен.

11. Соединение по п.1, где R^20b представляет собой Н или С_1-4алкил.

12. Соединение по п.1, где R^20c и R^20d независимо представляют собой Н или C_1-3алкил.

13. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой один или более чем один заместитель, выбранный из циано и галогено.

14. Соединение по п.1, где алкильные группы и группы алкокси могут, если не указано иное,

(1) иметь прямую или разветвленную цепь;

(2) быть насыщенными; и/или

(3) быть замещенными одним или более атомами фтора.

15. Соединение по п.1, представляющее собой

(1) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)пропан-2-сульфонамид;

(2) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;

(3) N-(трет-бутил)-3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропан-1-сульфонамид;

(4) трет-бутил-{2-[7-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил)карбамат;

(5) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфонамид;

(6) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;

(7) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нон-3-ил}этил)пропан-2-сульфонамид;

(8) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-цианобензолсульфонамид;

(9) N-[2-(7-{2-[3,4-бис(дифторметокси)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-цианобензолсульфонамид;

(10) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(11) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;

(12) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;

(13) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;

(14) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;

(15) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;

(16) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(17) 1-(3-хлорфенил)-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;

(18) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(19) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;

(20) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;

(21) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;

(22) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бутан-1-сульфонамид;

(23) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;

(24) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;

(25) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(26) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-метансульфонамид;

(27) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(28) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

(29) 1-(3-хлорфенил)-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;

(30) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(31) 4-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(32) 4-циано-N-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(33) 4-циано-N-(2-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(34) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(35) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(36) 4-циано-N(2-{7-[3-(4-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(37) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;

(38) 5-хлор-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-сульфонамид;

(39) 2-циано-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(40) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-метоксибензолсульфонамид;

(41) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;

(42) 5-хлор-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид;

(43) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-метоксибензолсульфонамид;

(44) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(45) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2,5-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(46) 4-циано-N-(2-{7-[3-(3,4-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(47) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(48) 4-циано-N-(2-(7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(49) 4-циано-N-[2-(7-{2-[(4-фторбензил)окси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]бензолсульфонамид;

(50) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(51) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(52) 4-циано-N-{2-[7-(2-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(53) 4-циано-N-(2-{7-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(54) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3-фторбензолсульфонамид;

(55) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3-фторбензолсульфонамид;

(56) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-5-метилизоксазол-4-сульфонамид;

(57) N-{2-[7-(1-бензофуран-3-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-цианобензолсульфонамид;

(58) 4-циано-N-{2-[7-(1Н-индол-3-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(59) 4-циано-N-(2-{7-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(60) 4-циано-N-(2-{7-[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(61) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-4-фторбензолсульфонамид;

(62) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;

(63) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(64) N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-1-фенилметансульфонамид;

(65) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-1-фенилметансульфонамид;

(66) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(67) 4-циано-N-(2-{7-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(68) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(69) 4-циано-N-(2-{7-[3-(3-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(70) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-циано-2-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(71) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-циано-2,6-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(72) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(73) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)пропан-2-сульфонамид;

(74) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-1-фенилметансульфонамид;

(75) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(76) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(77) N-{3-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(78) N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(79) N-{2-[7-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-цианобензолсульфонамид;

(80) 3-циано-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(81) 3-циано-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(82) 3-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(83) 2-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(84) 2-циано-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(85) N-(4-цианобензил)-2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этансульфонамид;

(86) N-(4-цианобензил)-2-[7-(2-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этансульфонамид;

(87) N-(4-цианобензил)-N-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-2-{7-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;

(88) 4-циано-N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(89) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-4-фторбензолсульфонамид;

(90) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-2-фторбензолсульфонамид;

(91) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2-фторбензолсульфонамид;

(92) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;

(93) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(94) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;

(95) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3-фторбензолсульфонамид;

(96) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;

(97) 3-циано-N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(98) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(99) N-(2-{7-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-цианобензолсульфонамид;

(100) 4-циано-N-[2-(7-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]бензолсульфонамид;

(101) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(102) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(103) 4-циано-N-{2-[7-(2-фенилэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(104) 4-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;

(105) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-циано-N-метилбензолсульфонамид;

(106) 4-циано-N-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;

(107) 4-циано-N-метил-N-{2-[7-(2-фенилэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(108) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(109) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(110) N-(4-цианобензил)-2-{7-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;

(111) N-(4-цианобензил)-2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;

(112) N-(4-цианобензил)-2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;

(113) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N,3,5-триметилизоксазол-4-сульфонамид;

(114) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;

(115) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;

(116) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;

(117) N-(2-{7-[2-(4-циaнo-2-фтopфeнoкcи)этил]-9-oкca-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;

(118) N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-фторбензолсульфонамид;

(119) 4-фтор-N-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(120) N-(2-{7-[2-(4-цианофенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;

(121) 4-фтор-N-(2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(122) 4-циано-N-[2-(7-{2-[4-(дифторметокси)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]бензолсульфонамид;

(123) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифтор-N-метилбензолсульфонамид;

(124) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(125) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(126) N-(2-{7-[2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-цианобензолсульфонамид;

(127) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-N-метилбензолсульфонамид;

(128) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;

(129) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;

(130) 4-циано-N-{2-[7-(4-циано-2-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(131) 4-циано-N-{2-[7-(4-циано-2-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;

(132) 4-циано-N-[2-(7-{2-[4-(дифторметокси)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-N-метилбензолсульфонамид;

(133) 4-фтор-N-(2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(134) 4-фтор-N-(2-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(135) 4-фтор-N-{2-[7-(2-фенилэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;

(136) N-{2-[7-(1,2-бензизоксазол-3-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-цианобензолсульфонамид;

(137) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(138) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(139) 4-циано-N-{3-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}бензолсульфонамид;

(140) 4-циано-N-{3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}бензолсульфонамид;

(141) 4-циано-N-(3-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(142) 4-циано-N-(3-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(143) 4-циано-N-(3-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(144) 4-циано-N-(3-{7-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(145) 4-циано-N-(3-{7-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(146) N-[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]-4-цианобензолсульфонамид;

(147) 4-циано-N-(3-{7-[3-(4-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(148) 4-циано-N-(3-{7-[2-(2,6-дифторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;

(149) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(150) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

(151) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(152) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;

(153) N-(2-{7-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-циано-N-метилбензолсульфонамид; или

(154) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение трет-бутиловый эфир (2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)-этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-карбаминовой кислоты.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокаторов HERG-каналов, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп.1-15, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

18. Способ получения соединения формулы I, как оно определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II,



где R², R³, R⁴ , R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п.1, с соединением формулы III,



где L¹ представляет собой уходящую группу; и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

19. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой С_1-12алкил, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R¹, причем заместитель представляет собой/включает группу -N(R^9b)S(O)₂R ^9d, включающий взаимодействие соединения формулы IV



где R^1a представляет собой С _1-12алкилен, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R¹, и R², R³ , R⁴, R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п. 1, с соединением формулы V



где L² представляет собой уходящую группу;

и возможно превращение одного заместителя R ⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

20. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой С_1-12алкил, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R¹, причем заместитель представляет собой/включает группу -S(O)₂N(R^9b )R^9c, включающий взаимодействие соединения формулы II, как оно определено в п. 18, с соединением формулы VA



где L¹ представляет собой уходящую группу, R^1a представляет собой С_1-12алкилен, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R ¹, и R^9b и R^9c такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

21. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы IX



где R¹ и R⁴¹-R⁴⁶ такие, как определено в п.1, с соединением формулы X,



где L³ представляет собой уходящую группу, и R², R³, R⁴, А, В и G такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

22. Способ получения соединения формулы I по п.1, где А представляет собой СН₂, а R² представляет собой -ОН, включающий взаимодействие соединения формулы IX, как оно определено в п.21, с соединением формулы XI



где Y представляет собой О, и R³, R ⁴, В и G такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

23. Способ получения соединения формулы I по п.1, где В представляет собой -Z-O-, включающий взаимодействие соединения формулы XII



где R¹, R², R³ , R⁴¹-R⁴⁶, А и Z такие, как определено в п.1, с соединением формулы XIII



где R⁴ и G такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

24. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой Н или -ОН, и R³ представляет собой Н, включающий восстановление соединения формулы I, где R² и R³ вместе представляют собой = О; и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

25. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой С_1-12алкил, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R¹, включающий взаимодействие соединения формулы II



где R², R³, R⁴ , R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п.1,

с соответствующим альдегидом, например, в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, при комнатной температуре, такой как 15-30°С) в присутствии восстановителя (такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или аналогичных соединений) и соответствующего растворителя (такого как 1,2-дихлорэтан, дихлорэтан, метанол, этанол или их смеси); и возможно превращение одного заместителя R⁴ в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R⁴ в ароматическое кольцо.

26. Соединение формулы II



где R², R³, R⁴ , R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п.1, при условии, что

(1) А представляет собой -J-S(O) ₂N(R^19b)- или -J-N(R^19c)S(O) ₂-,

(2) J прерван группой -S(O)₂N(R ^19d)- или -N(R^19e)S(O)₂-,

(3) В представляет собой -Z-N(R^20c)S(O)₂ -, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f )S(O)₂-Z- или

-S(O)₂N(R^20g )-Z-, и/или

(4) Z прерван группой -N(R²⁰ⁱ)S(O) ₂- или -S(O)₂N(R^20j)-,

где R^19b-R^19e, R^20c, R^20d , R^20f, R^20g, R²⁰ⁱ и R^20j такие, как определено в п.1.

27. Соединение формулы IV



где R^1a представляет собой С _1-12алкилен, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R¹, и R², R³ , R⁴, R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п.1, при условии, что

(1) А представляет собой -J-S(O)₂N(R^19b)- или -J-N(R^19c )S(O)₂-,

(2) J прерван группой -S(O)₂ N(R^19d)- или -N(R^19e)S(O)₂-,

(3) В представляет собой -Z-N(R^20c)S(O)₂ -, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f )S(O)₂-Z- или

-S(O)₂N(R^20g )-Z-, и/или

(4) Z прерван группой -N(R²⁰ⁱ)S(O) ₂- или -S(O)₂N(R^20j)-,

где R^19b-R^19e, R^20c, R^20d , R^20f, R^20g, R²⁰ⁱ и R^20j такие, как определено в п.1.

28. Соединение формулы VI



где R², R³, R⁴ , R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п.1, и L¹ представляет собой уходящую группу, при условии, что

(1) А представляет собой -J-S(O)₂ N(R^19b)- или -J-N(R^19c)S(O)₂ -,

(2) J прерван группой -S(O)₂N(R^19d )- или -N(R^19e)S(O)₂-,

(3) В представляет собой -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂ N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- или

-S(O)₂N(R^20g)-Z-, и/или

(4) Z прерван группой -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- или -S(O)₂N(R^20j)-,

где R^19b -R^19e, R^20c, R^20d, R^20f , R^20g, R²⁰ⁱ и R^20j такие, как определено в п.1.

29. Соединение формулы IX



где R¹ и R⁴¹-R⁴⁶ такие, как определено в п.1, при условии, что R¹ представляет собой С_1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)₂N(R^9b)R ^9c или -N(R^9b)S(O)₂R^9d ),

где R^9b, R^9c и R^9d такие, как определено в п.1.

30. Соединение формулы XII



где R¹, R², R³ , R⁴¹-R⁴⁶, А и Z такие, как определено в п.1, при условии, что

(1) R¹ представляет собой С_1-12алкил (который замещен группой S(O) ₂N(R^9b)R^9c или -N(R^9b)S(O) ₂R^9d),

(2) А представляет собой -J-S(O) ₂N(R^19b)- или -J-N(R^19c)S(O) ₂-, и/или

(3) J прерван группой -S(O)₂ N(R^19d)- или -N(R^19e)S(O)₂-,

где R^9b-R^9d и R^19b-R ^19e такие, как определено в п.1.

31. Соединение формулы XVII



где R¹, R³, R⁴ , R⁴¹-R⁴⁶, А, В и G такие, как определено в п.1, и Е представляет собой связь или С_1-4алкилен; при условии, что

(1) R¹ представляет собой С_1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)₂N(R^9b)R^9c или -N(R^9b)S(O)₂R^9d),

(2) А представляет собой -J-S(O)₂N(R^19b)- или -J-N(R^19c)S(O)₂-,

(3) J прерван группой -S(O)₂N(R^19d)- или -N(R^19e )S(O)₂-,

(4) В представляет собой -Z-N(R ^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d )-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- или

-S(O) ₂N(R^20g)-Z-, и/или

(5) Z прерван группой -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- или -S(O)₂N(R ^20j)-,

где R^9b-R^9d, R ^19b-R^19e, R^20c, R^20d, R^20f, R^20g, R²⁰ⁱ и R^20j такие, как определено в п.1.

32. Соединение формулы XXII



где R¹, R^20e, R ⁴¹-R⁴⁶ и J такие, как определено в п.1, при условии, что

(1) R¹ представляет собой С _1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)₂N(R^9b)R^9c или -N(R ^9b)S(O)₂R^9d), и/или

(2) J прерван группой -S(O)₂N(R^19d)- или -N(R ^19e)S(O)₂-,

где R^9b-R ^9d, R^19d и R^19e такие, как определено в п.1.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.