конденсированные гетероциклические модуляторы киназ

Формула изобретения

1. Соединение формулы:



где L¹ и L² независимо означают связь,

R¹ обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил означает ароматический углеводородный заместитель, представляющий собой одно кольцо или два конденсированных кольца, а гетероарил содержит в циклической системе от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, а заместители выбраны из следующих групп: галоген, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)NR'R", где R' и R" независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный алкил и алкил, замещенный атомами галогена,

R² обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил и гетероарил определены выше, а заместители выбраны из следующих групп: -R', -OR', -NR'R", галоген, -C(O)R', -COOH, -C(O)NR'R", -SO₂R', число заместителей составляет от нуля до числа, равного числу свободных валентностей в ароматической системе, где R', R" независимо выбирают из группы, содержащей:

водород,

незамещенный гетероалкил, где гетероалкил содержит в цепи 1 или 2 гетероатома в цепи, независимо выбранных из N и О;

С₃-С₇циклоалкил;

замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из =NH или 3-7-членного гетероциклоалкила, который, в свою очередь, может быть замещен алкилом или гетероалкилом, где гетероциклоалкил содержит в кольце от 1 до 4 атомов, выбранных из N и О;

замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, где заместители выбраны из алкила, гетероалкила и гетероарила, где алкил и гетероалкил могут быть, в свою очередь, замещены оксо-группой, 3-7-членным гетероциклоалкилом, гетероалкилом или гетероарилом,

при условии, что R¹ не означает замещенный или незамещенный пирролил и L¹ не означает незамещенный 2-5-членный гетероалкилен, если R¹ и R² оба означают незамещенный фенил, и что L¹ не означает -S(O)₂-, если R² означает незамещенный пиперазинил, и что R¹ не означает замещенный или незамещенный изоксазолил, если R² означает незамещенный пиридинил.

2. Соединение по п.1, где R¹ означает замещенный или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный арил.

3. Соединение по п.1, где R¹ означает замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный арил.

4. Соединение по п.1, где R¹ означает (3) незамещенный гетероарил, (4) незамещенный арил, (7) замещенный арил или (8) замещенный гетероарил, где группы (7) и (8) содержат в качестве заместителей -ОН, -СF ₃, галоген.

5. Соединение по п.4, где R¹ означает замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил или замещенный или незамещенный арил.

6. Соединение по п.5, где R¹ означает группы (7) или (8), причем группы (7) или (8) содержат в качестве заместителей -ОН, -СF₃ , галоген или незамещенный C₁-С₁₀алкил.

7. Соединение по п.5, где R¹ означает группу (7) или (8), причем группы (7) и (8) содержат в качестве заместителя группы -ОСН₃, -ОСF₃, -СН₃, -СF ₃, -ОСН₂СН₃ или галоген.

8. Соединение по п.1 или 7, где R² означает: (3) незамещенный гетероарил, (4) незамещенный арил, (7) замещенный арил или (8) замещенный гетероарил, причем группы (7) и (8) содержат в качестве заместителей -ОН, -СF₃, -СООН, галоген.

9. Соединение по п.8, где R² означает (7) или (8).

10. Соединение по п.9, где (7) или (8) содержат в качестве заместителя группы -C(O)R', -OR', -NR'R" или -S(O)₂R'.

11. Соединение по п.8, где R² означает группы (7) или (8), причем группы (7) и (8) содержат в качестве заместителей группы -ОН, -СF₃, -СООН, амино, галоген, незамещенный 2-10-членный гетероалкил, незамещенный С₃-С₇ циклоалкил, незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил или -C(O)R'.

12. Соединение по п.11, где R² означает группы (7) или (8), где группы (7) и (8) содержат в качестве заместителей незамещенный 2-10-членный гетероалкил или -C(O)R'.

13. Соединение по п.1, где R¹ или R² независимо означают замещенный или незамещенный конденсированный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

14. Соединение по п.8, где R¹ и R² независимо означают замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный фуранил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиразил, замещенный или незамещенный пиримидил, замещенный или незамещенный пиридазинил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный изотиазолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный триазинил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или замещенный или незамещенный тетразолил.

15. Соединение формулы



где L¹ означает связь и L² означает связь или -NH-,

R¹ обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил означает ароматический углеводородный заместитель, представляющий собой одно кольцо или два конденсированных кольца, а гетероарил содержит в циклической системе от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, а заместители выбраны из следующих групп: галоген, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)NR'R", где R' и R" независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный алкил и алкил, замещенный атомами галогена,

R² обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил и гетероарил определены выше, а заместители выбраны из следующих групп: -R', -OR', -NR'R", галоген, -C(O)R', -COOH, -C(O)NR'R", -SO₂R', число заместителей составляет от нуля до числа, равного числу свободных валентностей в ароматической системе, где R', R" независимо выбирают из группы, содержащей:

водород,

незамещенный гетероалкил, где гетероалкил содержит в цепи 1 или 2 гетероатома в цепи, независимо выбранных из N и О;

С₃-С₇циклоалкил;

замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из =NH или 3-7-членного гетероциклоалкила, который, в свою очередь, может быть замещен алкилом или гетероалкилом, где гетероциклоалкил содержит в кольце от 1 до 4 атомов, выбранных из N и О;

замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, где заместители выбраны из алкила, гетероалкила и гетероарила, где алкил и гетероалкил могут быть, в свою очередь, замещены оксо-группой, 3-7-членным гетероциклоалкилом, гетероалкилом или гетероарилом.

16. Способ модулирования активности протеинкиназы, включающий контактирование упомянутой протеинкиназы с соединением по п.1 или 15.

17. Применение соединения по п.1 или 15 при изготовлении лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов протеинкиназы, для лечения заболеваний, включающих рак, аллергию, астму, воспаление, обструктивное заболевание дыхательных путей, аутоиммунные заболевания, нарушение обмена веществ, инфекции, заболевания ЦНС, опухоли мозга, ожирение, гематологические заболевания, дегенеративные невралгические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания, связанные с ангиогенезом, реваскуляризацией и развитием сосудов.

18. Способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование упомянутой протеинкиназы с соединением формулы



где L¹ и L² означают связь,

R¹ обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил означает ароматический углеводородный заместитель, представляющий собой одно кольцо или два конденсированных кольца, а гетероарил содержит в циклической системе от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, а заместители выбраны из следующих групп: галоген, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)NR'R", где R' и R" независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный алкил и алкил, замещенный атомами галогена,

R² обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил и гетероарил определены выше, а заместители выбраны из следующих групп: -R', -OR', -NR'R", галоген, -C(O)R', -COOH, -C(O)NR'R", -SO₂R', число заместителей составляет от нуля до числа, равного числу свободных валентностей в ароматической системе, где R', R" независимо выбирают из группы, содержащей:

водород,

незамещенный гетероалкил, где гетероалкил содержит в цепи 1 или 2 гетероатома в цепи, независимо выбранных из N и О;

С₃-С₇циклоалкил;

замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из =NH или 3-7-членного гетероциклоалкила, который, в свою очередь, может быть замещен алкилом или гетероалкилом, где гетероциклоалкил содержит в кольце от 1 до 4 атомов, выбранных из N и О;

замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, где заместители выбраны из алкила, гетероалкила и гетероарила, где алкил и гетероалкил могут быть, в свою очередь, замещены оксо-группой, 3-7-членным гетероциклоалкилом, гетероалкилом или гетероарилом.

19. Способ по п.18, где указанной протеинкиназой является тирозинкиназа Абельсона, рецепторная тирозинкиназа Ron, рецепторная тирозинкиназа Met, Fms-подобная тирозинкиназа-3, киназа Aurora, p21-активированная киназа-4 или 3-фосфоинозит-зависимая киназа-1.

20. Способ по п.18, где указанной протеинкиназой является киназа Всr-Аb1, включающая мутации, выбранные из группы, включающей M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, Е255К, E255V, D276G, F311L, T315I, T315N, Т315А, F317V, F317L, М343Т, М351Т, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, Н396Р, H396R, S417Y, Е459К и F486S.

21. Способ по п.20, где указанной протеинкиназой является мутант T315I.

22. Применение соединения по п.1 или 15 при изготовлении лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов протеинкиназы, для лечения заболеваний, включающих рак, аллергию, астму, воспаление, обструктивное заболевание дыхательных путей, аутоиммунные заболевания, нарушение обмена веществ, инфекции, заболевания ЦНС, опухоли мозга, ожирение, гематологические заболевания, дегенеративные невралгические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания, связанные с ангиогенезом, реваскуляризацией и развитием сосудов.

23. Способ по п.22, где указанный рак выбирают из лейкоза или миелопролиферативного нарушения.

24. Фармацевтическая композиция для ингибирования протеинкиназ, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по п.1 или 15, или соединение формулы



где L¹ и L² означают связь,

R¹ обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил означает ароматический углеводородный заместитель, представляющий собой одно кольцо или два конденсированных кольца, а гетероарил содержит в циклической системе от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, а заместители выбраны из следующих групп: галоген, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)NR'R", где R' и R" независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный алкил и алкил, замещенный атомами галогена,

R² обозначает замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный арил, где арил и гетероарил определены выше, а заместители выбраны из следующих групп: -R', -OR', -NR'R", галоген, -C(O)R', -COOH, -C(O)NR'R", -SO₂R', число заместителей составляет от нуля до числа, равного числу свободных валентностей в ароматической системе, где R', R" независимо выбирают из группы, содержащей:

водород,

незамещенный гетероалкил, где гетероалкил содержит в цепи 1 или 2 гетероатома в цепи, независимо выбранных из N и О;

С₃-С₇циклоалкил;

замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из =NH или 3-7-членного гетероциклоалкила, который, в свою очередь, может быть замещен алкилом или гетероалкилом, где гетероциклоалкил содержит в кольце от 1 до 4 атомов, выбранных из N и О;

замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, где заместители выбраны из алкила, гетероалкила и гетероарила, где алкил и гетероалкил могут быть, в свою очередь, замещены оксо-группой, 3-7-членным гетероциклоалкилом, гетероалкилом или гетероарилом.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.