тиазолилдигидроиндазолы
Классы МПК: | C07D513/04 орто-конденсированные системы C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D277/82 атомы азота A61K31/429 конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | БЕТЦЕМАЙР Бодо (AT), БРАНДЛЬ Трикси (CH), БРАЙТФЕЛЬДЕР Штеффен (DE), БРЮКНЕР Ральф (AT), ГЕРШТБЕРГЕР Томас (AT), ГМАХЛЬ Михаэль (AT), ГРАУЕРТ Маттиас (DE), ХИЛЬБЕРГ Франк (AT), ХЁНКЕ Кристоф (DE), ХОФФМАНН Маттиас (DE), ИМПАНЬЯТЕЛЛО Мария (AT), КЕССЛЕР Дирк (AT), КЛАЙН Кристиан (AT), КРИСТ Бернд (DE), МАЙЕР Удо (DE), МАККОННЕЛЛ Даррил (AT), РАЙТНЕР Шарлотта (AT), ШОЙЕРЕР Штефан (DE), ШОП Андреас (AT), ШВАЙФЕР Норберт (AT), ЗИМОН Оливер (AT), ШТЕГМАЙЕР Мартин (DE), ШТОЙРЕР Штеффен (AT), ВАЙЦЕНЕГГЕР Ирене (AT), ВЕЙЕР-ЧЕРНИЛОВСКИ Ульрике (AT), ЦЁФЕЛЬ Андреас (AT) |
Патентообладатель(и): | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2005-10-05 публикация патента:
10.11.2010 |
Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении РI3-киназы общей формулы (1)
где R1 выбран из группы, включающей -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc , -NHC(O)NRcRc и -NHC(O)SRc, R2 обозначает остаток, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R4, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, фенил, бензил и 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 атома азота, R3 обозначает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Rе и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R4 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Ra, Rb, и замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями R c и/или Rb, Ra в каждом случае независимо выбран из группы, включающей C1-С6алкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 9-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома, Rb в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORс, -NRc Rc, галоген, -СF3, -CN, -S(O)Rc , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRc Rc, -C(O)N(Rg)NRcRc , -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)S(O) 2Rc, -N(Rg)S(O)2NR cRc, -N(Rg) C(O)ORc и -N(Rg)C(O)NRcRc, Rc в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rd и/или Re остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С 8циклоалкил, С6-C9арил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, Rd в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Re и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-10-членный гетероарил с одним атомом азота, Re в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORf, -SRf, -NRfRf, -CN, -S(O) 2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf , -С(O)NRfRf и -OC(O)Rf, R f в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rg остаток, выбранный из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил и 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, Rg в каждом случае независимо обозначает водород, C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил с одним азотом в качестве гетероатома, а также к их фармакологически безвредным кислотно-аддитивным солям. Изобретение также относится к соединениям, используемым в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (1), фармацевтической композиции и применению соединений для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы (1)
где R1 выбран из группы, включающей -NHRс, -NHC(O)Rс, -NHC(O)ORс , -NHC(O)NRcRc и -NHC(O)SRc,
R2 обозначает остаток, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R4, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, С3-С 8циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, фенил, бензил и 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 атома азота,
R3 обозначает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Re и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода,
R4 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Ra, R b, и замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями Rc и/или Rb,
R a в каждом случае независимо выбран из группы, включающей С1-С6алкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 9-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома,
Rb в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORс, -NRcRc, галоген, -СF 3, -CN, -S(O)Rc, -C(O)Rc, -C(O)OR c, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg )NRcRc,
-N(Rg)C(O)OR c, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(R g)S(O)2NRcRc, -N(R g) C(O)ORc и -N(Rg)C(O)NRc Rc,
Rc в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rd и/или R e остаток, выбранный из группы, включающей C1 -С6алкил, С3-С8циклоалкил, С 6-C9арил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, Rd в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Re и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-10-членный гетероарил с одним атомом азота,
Re в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORf , -SRf,
-NRfRf, -CN, -S(O)2Rf, -C(O)Rf, -C(O)OR f, -С(O)NRfRf и -OC(O)Rf ,
Rf в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rg остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил, фенил и 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы,
Rе в каждом случае независимо обозначает водород, C1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил с одним азотом в качестве гетероатома, а также их фармакологически безвредные кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения по п.1, где R3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей фенил, фурил, пиридил, пиримидинил и пиразинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Rе и/или R f.
3. Соединения по п.2, где R3 обозначает пиридил.
4. Соединения по п.1 или 2, где R1 обозначает -NHC(O)Rc.
5. Соединения по п.4, где R1 обозначает -NHС(O)СН3.
6. Соединения формулы (А)
в которой Х обозначает -СН3, -OR 4 или -SR4,
Y обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, или группу -С(O)O и
Ry обозначает водород, -NO2 или C1-С6алкил, а
R4 обозначает C1-С6алкил.
7. Соединения общей формулы (А) по п.6, используемые в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (1) по п.1.
8. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли в качестве лекарственных средств, обладающих свойствами ингибитора РI3-киназы.
9. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли, используемые для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора РI3-киназы, содержащая в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (1) по одному из пп.1-5 или одну, либо несколько их физиологически совместимых солей необязательно в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.
11. Применение соединений общей формулы (1) по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D513/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс A61K31/429 конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства