способы получения 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2н)-ил)-n,4-диметилбензамида

Формула изобретения

1. Способ получения (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:

а) контактирования соединения формулы V:



с бромирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы IV:



б) контактирования соединения формулы IV с гидролазой в присутствии буферного раствора с получением соединения формулы X:



в) контактирования соединения формулы Х с активирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем контактирования

полученной смеси с метиламином с получением соединения формулы IX:



г) контактирования соединения формулы IX с 2,4-дифторбензилгалогенидом в присутствии основания и по меньшей мере одного растворителя;

где R¹ представляет собой С₁-С ₆алкил или арил.

2. Способ по п.1, где получение соединения формулы V:



включает контактирование соединения формулы VI:



с соединением формулы VII:



в присутствии по меньшей мере одного растворителя и основания, где R¹ представляет собой C₁ -С₆алкил или арил.

3. Способ по п.1, где (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметилбензамид присутствует в энантиомерном избытке 80%.

4. Способ по п.1, где галогенирующий реагент на стадии (а) представляет собой 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.

5. Способ по п.1, где растворитель на стадии (а) представляет собой ацетонитрил, уксусную кислоту или уксусную кислоту, содержащую сорастворитель, такой как вода, низшие алкиловые спирты или диоксан.

6. Способ по п.1, где гидролаза на стадии (б) представляет собой протеазу Bacillus sp.

7. Способ по п.1, где буферный раствор на стадии (б) представляет собой буферный раствор двухосновного фосфата калия или буферный раствор неорганического бикарбоната.

8. Способ по п.1, где активирующий реагент на стадии (в) представляет собой 1,1'-карбонилдиимидазол.

9. Способ по п.1, где растворитель на стадии (в) представляет собой диметилформамид, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир или толуол.

10. Способ по п.1, где растворитель на стадии (г) представляет собой N-метилпирролидинон.

11. Способ по п.1, где основание на стадии (г) представляет собой карбонат калия.

12. Соединение, выбранное из:

метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоата;

(-)-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензойной кислоты и

(-)-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметилбензамида.

Описание изобретения к патенту

Известно, что 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксо-пиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамид полезен в качестве терапевтического агента для лечения многочисленных патологических состояний, включая лечение или предупреждение воспалительных и респираторных заболеваний. Полагают, что эффективность 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида связана с его способностью ингибировать p38 киназу.

Полагают, что p38 киназа может вызывать эффекты, например, воспаления в целом; артрита; нейровоспаления; боли; лихорадки; легочных расстройств; сердечно-сосудистых заболеваний; кардиомиопатии; удара; ишемии; реперфузионного повреждения; почечного реперфузионного повреждения; отека головного мозга; нейротравмы и травмы головного мозга; нейродегенеративных расстройств; расстройств центральной нервной системы; заболевания печени и нефрита; поражений желудочно-кишечного тракта; язвенных заболеваний; офтальмологических заболеваний; офтальмологических состояний; глаукомы; острого повреждения глазной ткани и травм глаза; диабета; диабетической нефропатии; состояний, связанных с кожей; вирусных и бактериальных инфекций; миалгий из-за инфекций; гриппа; эндотоксического шока; синдрома токсического шока; аутоиммунного заболевания; заболеваний резорбции кости; рассеянного склероза; расстройств женской репродуктивной системы; таких патологических (но не злокачественных) состояний, как гемангиомы, ангиофибромы носоглотки и бессосудистого некроза кости; доброкачественных и злокачественных опухолей/новообразований, включая рак; лейкемии; лимфомы; системной красной волчанки (SLE); ангиогенеза, включая неоплазию; и метастазирование, либо вносить вклад в эти эффекты.

В WO 03/068230 А1, опубликованной 21 августа 2003 года, описаны 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметил бензамид, его получение и применение в лечении воспаления.

3-(4-(2,4-Дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамид и его близкие аналоги могут быть получены посредством либо описанного рацемического пути (Путь 1), либо хирального пути (Путь 2).

В попытке сделать предложенный путь более эффективным и крупномасштабным процессом были сделаны некоторые модификации Пути 1. Они включают не только усовершенствованные реакционные условия и процедуры обработки, но также и новые реакции. Последовательность стадий 2, 3 и 4 предложенного пути - алкилирование, гидролиз и бромирование - заменили, по ряду причин, на бромирование, алкилирование и гидролиз. Эти причины включают исключение трудоемких операций на каждой стадии, таких как многократные экстракции и процедуры концентрирования, для получения более высоких выходов. В Пути 1 избегают использования дорогостоящих материалов, где это возможно.

Путь 2 был использован для развития нового хирального пути для получения соединения формулы I для устранения необходимости в хиральной хроматографии. Был предложен эффективный и крупномасштабный хиральный синтез с применением подхода на основе селективного ферментативного гидролиза. В Пути 2 также избегают использования дорогостоящих материалов, где это возможно.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первое воплощение настоящего изобретения составляет улучшенный способ получения соединения формулы I:

включающий стадии:

а) контактирования соединения формулы V:

с галогенирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы IV:

б) контактирования соединения формулы IV с замещенным бензилгалогенидом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и основания с получением соединения формулы III:

в) контактирования соединения формулы III с основанием в присутствии по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы II:

г) контактирования соединения формулы II с активирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем контактирования полученной смеси с амином с получением соединения формулы I;

где

X¹, X², X³, X⁴, X ⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆алкил;

R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или арил;

R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил;

R³ представляет собой галогено или C₁-C₆алкил; и

R⁴ представляет собой H или C ₁-C₆алкил;

R⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо

R⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкил, C₁-C₄гидроксиалкил или галоген.

Второе воплощение настоящего изобретения составляет улучшенный способ получения соединения формулы I, включающий стадии:

а) контактирования соединения формулы V:

с галогенирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы IV:

б) контактирования соединения формулы IV с гидролазой в присутствии буферного раствора с получением соединения формулы X:

в) контактирования соединения формулы X с активирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем контактирования полученной смеси с амином с получением соединения формулы IX:

и

г) контактирования соединения формулы IX с замещенным бензилгалогенидом в присутствии основания и по меньшей мере одного растворителя с получением соединения формулы I;

где

X¹, X² , X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или С₁-С ₆алкил;

R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или арил;

R ² представляет собой H, галогено или C₁-C ₆алкил;

R³ представляют собой галогено или C₁-C₆алкил; и

R⁴ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

R⁵ представляет собой H, C ₁-C₆алкил или арил; либо

R ⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкил, C₁-C₄дигидроксиалкил или галоген.

Третье воплощение настоящего изобретения составляет улучшенный способ получения соединения формулы I, имеющего следующую структуру:

включающий стадии:

а) контактирования соединения формулы V, имеющего следующую структуру:

с 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии ацетонитрила с получением соединения формулы IV, имеющего следующую структуру:

б) контактирования соединения формулы IV с протеазой Bacillus sp. в присутствии буферного раствора двухосновного фосфата калия с получением соединения формулы X, имеющего следующую структуру:

в) контактирования соединения формулы X с 1,1'-карбонилдиимидазолом в присутствии диметилформамида и затем контактирования полученной смеси с NH₂CH ₃ в тетрагидрофуране с получением соединения формулы IX, имеющего следующую структуру:

и

г) контактирования соединения формулы IX с соединением, имеющим следующую структуру:

в присутствии карбоната калия и N-метилпирролидинона.

В четвертом воплощении настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения, выбранные из

метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата;

(+)-метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата;

3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида;

3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензойной кислоты;

(-)-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензойной кислоты и

(-)-1-(5-(1H-имидазол-1-карбонил)-2-метилфенил)-3-бром-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1N)-она,

или их фармацевтически приемлемая соль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение и соли по данному изобретению могут быть получены из материалов, доступных в данной области.

Термин "алкил" означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное.

Термин "арил" означает ароматическую углеводородную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Это ароматическое кольцо возможно может быть конденсировано или иным образом присоединено к другим ароматическим углеводородным кольцам или неароматическим углеводородным кольцам. Примеры арильных групп включают, например, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил и бифенил.

Термин "металл группы IA" также известен как щелочной металл и включает, например, литий, натрий и калий.

Термин "металл группы IIA" также известен как щелочноземельный металл и включает, например, кальций, барий, стронций, магний.

Термин "фармацевтически приемлемый" используется в данном описании в качестве прилагательного для указания на то, что модифицированное существительное пригодно для использования в качестве фармацевтического продукта или части фармацевтического продукта.

Что касается слов "содержат", или "содержит", или "содержащий" в данной заявке (включая формулу изобретения), то эти слова используются исходя из понимания того, что их следует толковать включительно, а не исключительно, и того, что авторы изобретения предполагают именно такое толкование этих слов при составлении данной заявки, включая формулу изобретения.

В описании использованы следующие определения для различных аббревиатур:

МГц означает Мегагерц,

Гц означает Герц,

J означает константу сочетания,

m/z означает отношение массы к заряду,

°C означает градусы Цельсия,

г означает грамм,

мг означает миллиграмм,

ммоль означает миллимоль,

мл означает миллилитр,

мкл означает микролитр,

М означает молярность,

HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию,

"DMAC" означает N,N-диметилацетамид,

"DMAP" означает диметиламинопиридин,

"DMF" означает диметилформамид,

"DMI" означает 1,3-диметилимидазолидинон,

"DMPU" означает 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон,

"DMSO" означает диметилсульфоксид,

"ее" означает энантиомерный избыток,

"HCl означает соляную кислоту,

"MTBE" означает метил-трет-бутиловый эфир,

"NMP" означает 1-метил-2-пирролидинон,

"TEA" означает триэтиламин,

"TFA" означает трифторуксусную кислоту,

"THF" означает тетрагидрофуран.

ОБЩИЙ СИНТЕЗ

Данное изобретение, в частности, касается способа получения соединения формулы I:

где X¹, X², X ³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R² представляет собой H, галогено или C ₁-C₆алкил; R³ представляет собой галогено или C₁-C₆алкил; и R⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; R ⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо R⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C₁-C₄алкил, C₁ -C₄алкокси, гидрокси, гидрокси C₁-C ₄алкил, C₁-C₄дигидроксиалкил или галоген.

Соединение формулы I может быть получено посредством описанных рацемического пути (Путь 1) или хирального пути (Путь 2).

Соединения, описанные в данном изобретении, могут существовать в виде атропоизомеров, то есть хиральных ротационных изомеров. Данное изобретение охватывает рацемические и разделенные атропоизомеры. В ряде воплощений один из атропоизомеров является более предпочтительным по сравнению с другим. В рацемическом пути предпочтительный атропоизомер может быть отделен посредством хиральной колоночной хроматографии. В хиральном пути необходимость в хиральной колоночной хроматографии была устранена в результате использования подхода на основе селективного ферментативного гидролиза.

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения рацемического соединения формулы I. Путь 1 в общем виде представлен на Схеме 1.

где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ aлкил; R² представляет собой Н, галогено или C ₁-C₆aлкил; R³ представляет собой галогено или C₁-C₆aлкил; и R⁴ представляет собой H или C₁-C₆aлкил; R ⁵ представляет собой H, C₁-C₆aлкил или арил; либо R⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C₁-C₄aлкил, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкил, C₁-C₄дигидроксиалкил или галоген.

Получение соединения Формулы V - Способ 1

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы V, включающий контактирование соединения формулы VI с соединением формулы VII в присутствии по меньшей мере одного растворителя.

где R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или арил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; и R ³ представляет собой галогено или C₁-C₆ алкил.

Обычно соединение формулы VI приводят в контакт с соединением формулы VII в присутствии по меньшей мере одного растворителя и основания.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 30°C до приблизительно 300°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 45°C до приблизительно 150°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 60°C до приблизительно 100°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 4 часов до приблизительно 60 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 2 часов до приблизительно 40 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 15 часов до приблизительно 25 часов.

Растворитель представляет собой полярный растворитель или неполярный растворитель. Примеры пригодных полярных растворителей включают этиленгликоль и трифторэтанол. Примеры пригодных неполярных растворителей включают дихлорбензол, ксилолы и дифениловый эфир. В одном воплощении растворитель представляет собой дихлорбензол, ксилолы, дифениловый эфир, этиленгликоль или трифторэтанол. В другом воплощении растворитель представляет собой трифторэтанол или этиленгликоль. В другом воплощении растворитель представляет собой этиленгликоль.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание или органическое основание. В одном воплощении основание представляет собой карбонат, бикарбонат или алкоксид металла группы IA или группы IIA, например карбонат калия, трет-бутоксид калия или бикарбонат натрия. В одном воплощении основание представляет собой, например, затрудненный третичный амин, такой как N,-диизопропилэтиламин, триэтиламин (TEA) или диметиламинопиридин (DMAP). В одном воплощении основание представляет собой карбонат калия.

Получение соединения формулы V - Способ 2

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы V, включающий контактирование соединения формулы VII с соединением формулы VIII.

где R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или арил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; и R ³ представляет собой галогено или C₁-C₆ алкил.

Обычно соединение формулы VII приводят в контакт с соединением формулы VIII в присутствии по меньшей мере одного растворителя и кислоты.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 250°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 5°C до приблизительно 100°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 15°C до приблизительно 60°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,01 часа до приблизительно 10 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 7 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 7 часов.

Растворитель представляет собой полярный растворитель или неполярный растворитель. Примеры пригодных полярных растворителей включают уксусную кислоту, низший алкил-карбоновую кислоту и диметилформамид. Примеры пригодных неполярных растворителей включают диоксан, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, толуол и дихлорметан. В одном воплощении растворитель представляет собой диоксан, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, уксусную кислоту или низший алкил-карбоновую кислоту, дихлорметан или диметилформамид. В одном воплощении растворитель представляет собой диоксан, тетрагидрофуран, уксусную кислоту или дихлорметан. В одном воплощении растворитель представляет собой диоксан.

В одном воплощении кислота представляет собой органическую кислоту. В другом воплощении органическая кислота представляет собой низший алкил- или замещенный низший алкил-карбоновую кислоту либо сульфоновую кислоту, такую как п-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота. В одном воплощении сульфоновая кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.

Синтез соединения Формулы VIII

Способ получения соединения формулы VIII включает контактирование кислоты Мелдрума (Meldrum) с дикетеном в присутствии основания и по меньшей мере одного растворителя.

Следующая процедура сходна с процедурой, описанной в литературе (Kang, J.; Kim, Y.; Park, M.; Lee, C; Kim, W. Synthetic Communications (1984), 14 (3), 265-9).

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 5°C до приблизительно 50°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 25°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,01 часа до приблизительно 25 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 10 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 5 часов.

В одном воплощении основание представляет собой органическое или неорганическое основание. Примеры пригодных неорганических оснований включают карбонаты, бикарбонаты или алкоксиды металлов группы IA или IIA, такие как карбонат калия, трет-бутоксид калия и бикарбонат натрия. Примеры пригодных органических оснований включают триэтиламин (TEA), диметиламинопиридин (DMAP) и N,N-диизопропилэтиламин. В одном воплощении основание представляет собой карбонат калия, TEA или DMAP. В другом воплощении основание представляет собой TEA.

Стадия 1 - Галогенирование

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы IV, включающий контактирование соединения формулы V с галогенирующим реагентом.

где R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или арил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; и R ³ представляет собой галогено или C₁-C₆ алкил.

Обычно соединение формулы V приводят в контакт с галогенирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно - 40°C до приблизительно 50°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно -15°C до приблизительно 20°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно -10°C до приблизительно 10°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 10 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 1,5 часов до приблизительно 5 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов.

В одном воплощении растворитель представляет собой полярный растворитель. Пригодные примеры включают ацетонитрил, уксусную кислоту или уксусную кислоту, содержащую сорастворитель, такой как вода или низшие алкиловые спирты. В одном воплощении растворитель представляет собой, например, ацетонитрил, уксусную кислоту или уксусную кислоту, содержащую сорастворитель, такой как вода или низшие алкиловые спирты. В одном воплощении растворитель представляет собой раствор уксусная кислота/вода. В другом воплощении растворитель представляет собой ацетонитрил.

Галогенирующий реагент может представлять собой чистое вещество или раствор. В одном воплощении галогенирующий реагент представляет собой бромирующий или хлорирующий реагент. В одном воплощении бромирующий или хлорирующий реагент представляет собой, например, фенилтриэтиламмония трибромид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, N-бромсукцинимид, пиридиния бромид, пербромид, бром, дибромтрифенилфосфоран, хлорид брома, N-бромгидантоин, N-бромкапролактам, N-хлорсукцинимид, гипохлорит натрия, хлор, сульфурилхлорид, бромид меди (II), пентахлорид фосфора или трет-бутилгипохлорит. В одном воплощении бромирующий или хлорирующий реагент представляет собой 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, бром, хлорид брома или хлор. В другом воплощении бромирующий реагент представляет собой бром. В другом воплощении бромирующий реагент представляет собой 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.

Галогенирование может быть осуществлено в присутствии кислоты. В одном воплощении кислота является органической или неорганической кислотой. Примеры пригодных кислот включают тетрафторборную кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, фтористофодородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой тетрафторборную кислоту.

Стадия 2 - Бензилирование

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы III, включающий контактирование соединения формулы IV с замещенным бензилгалогенидом.

где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил алкил или арил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; и R³ представляет собой галогено или C₁-C₆алкил.

Обычно соединение формулы IV приводят в контакт с замещенным бензилгалогенидом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и основания.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 15°C до приблизительно 100°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 25°C до приблизительно 75°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 40 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 10 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 5 часов.

В одном воплощении замещенный бензилгалогенид представляет собой:

где halo представляет собой хлорид, бромид или иодид; и X², X³, X⁴, X ⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆алкил. В одном воплощении галогено-замещенный бензилгалогенид представляет собой, например, 2,4-дифторбензилбромид, 2,3-дифторбензилбромид, 2,5-дифторбензилбромид, 2,4-дифторбензилхлорид, 2,3-дифторбензилхлорид или 2,5-дифторбензилхлорид. В другом воплощении галогено-замещенный бензилгалогенид представляет собой 2,4-дифторбензилхлорид. В другом воплощении галогено-замещенный бензилгалогенид представляет собой 2,4-дифторбензилбромид.

В одном воплощении растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. В одном воплощении полярный апротонный растворитель представляет собой, например, N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMAC), N-метилпирролидинон (NMP), 1,3-диметилимидазолидинон (DMI) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU). В другом воплощении полярный апротонный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. В другом воплощении растворитель представляет собой N-метилпирролидинон.

В одном воплощении основание представляет собой органическое или неорганическое основание. Примеры пригодных неорганических оснований включают карбонаты, бикарбонаты или алкоксиды металлов группы IA или IIA, такие как карбонат калия, трет-бутоксид калия и бикарбонат натрия. Примеры пригодных органических оснований включают триэтиламин (TEA), диметиламинопиридин (DMAP) и N,N-диизопропилэтиламин. В одном воплощении основание представляет собой карбонат калия, трет-бутоксид калия или бикарбонат натрия. В другом воплощении основание представляет собой карбонат калия.

Стадия 3 - Гидролиз

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы II, включающий контактирование соединения формулы III с основанием.

где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил или арил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; и R³ представляют собой галогено или C₁-C₆алкил.

Обычно соединение формулы III приводят в контакт с основанием в присутствии по меньшей мере одного растворителя.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 10°C до приблизительно 100°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 80°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 40°C до приблизительно 75°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 40 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до 10 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 5 часов.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание. Пригодные примеры неорганических оснований включают основание в виде гидроксида металла группы IA или IIA или основание в виде карбоната, такое как гидроксид калия, лития, цезия и натрия. В одном воплощении основание представляет собой гидроксид калия, лития, цезия или натрия. В одном воплощении основание представляет собой гидроксид натрия.

В одном воплощении растворитель представляет собой единственный растворитель. В другом воплощении растворитель содержит смесь двух или более растворителей. В одном воплощении растворитель представляет собой, например, воду со смешивающимся с водой органическим сорастворителем, таким как низшие алкиловые спирты, тетрагидрофуран (THF), ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид (DMSO), или без него. В одном воплощении растворитель представляет собой воду. В одном воплощении растворитель содержит ацетонитрил и воду.

В другом воплощении соединение формулы III может быть подвергнуто гидролизу посредством протеолитического фермента или нуклеофила в неводных условиях.

Стадия 4 - Амидирование

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие соединения формулы II с соответствующим активирующим агентом и затем контактирование полученной смеси с соответствующим первичным или вторичным амином с получением соединения формулы I.

где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R² представляет собой H, галогено или C ₁-C₆алкил; R³ представляет собой галогено или C₁-C₆алкил; и R⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; R ⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо R⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, гидрокси C₁-C₄алкил, C₁-C₄дигидроксиалкил или галоген.

Обычно соединение формулы II приводят в контакт с активирующим агентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем полученную смесь приводят в контакт с амином.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 1°С до приблизительно 25°С. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,01 часа до приблизительно 35 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 10 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 часов.

Активирующий агент представляет собой реагент, который активирует карбоновую кислоту. Активирование означает увеличение электрофильности карбоновой кислоты и тем самым увеличение ее реакционноспособности в отношении нуклеофильной атаки. В одном воплощении активирующий агент представляет собой карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, фенилтриэтиламмонйя трибромид, пиридиния бромид, пербромид, бром, дибромтрифенилфосфоран, хлорид брома, N-бромгидантоин или N-бромкапролактам. В одном воплощении активирующий агент представляет собой карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора. В одном воплощении активирующий реагент представляет собой оксалилхлорид. В другом воплощении активирующий реагент представляет собой карбонилдиимидазол.

Растворитель представляет собой полярный растворитель или неполярный растворитель. Пригодные примеры полярных растворителей включают диметилформамид, уксусную кислоту и низший алкил-карбоновую кислоту. Примеры пригодных неполярных растворителей включают дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир и толуол. В одном воплощении растворитель представляет собой, например, диметилформамид, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир или толуол. В одном воплощении растворитель представляет собой диметилформамид, дихлорэтан, тетрагидрофуран или диоксан. В другом воплощении растворитель представляет собой дихлорэтан. В одном воплощении растворитель представляет собой диметилформамид.

В одном воплощении амин представляет собой HNR ⁴R⁵, где R⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; и R⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо R ⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C ₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, гидрокси, гидрокси C₁-C₄алкил, C₁ -C₄дигидроксиалкил или галоген. В одном воплощении R⁴ представляет собой H. В одном воплощении R ⁵ представляет собой C₁-C₆алкил. В одном воплощении амин представляет собой метиламин. Обычно амин перед добавлением объединяют с растворителем. В одном воплощении растворитель представляет собой метанол, этанол, тетрагидрофуран или воду. В другом воплощении растворитель представляет собой метанол, тетрагидрофуран или воду. В одном воплощении растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В одном воплощении амин представляет собой раствор метиламина в тетрагидрофуране.

Для содействия реакции возможно может быть использована кислота. В одном воплощении кислота представляет собой органическую или неорганическую кислоту. Примеры пригодных кислот включают уксусную кислоту, лимонную кислоту, HCl и серную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой уксусную кислоту, лимонную кислоту, HCl или серную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой HCl, уксусную кислоту или серную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой HCl.

Соединения формулы I могут быть выделены посредством фильтрования либо стандартными методами экстракции или выпаривания.

Специалисты в данной области могут принимать во внимание альтернативу для получения этого продукта с использованием промежуточного соединения, представляющего собой смешанный ангидрид, такого как промежуточное соединение, представляющее собой ангидрид низший алкил-карбоновой кислоты, или промежуточное соединение в виде ацилимидазола вместо промежуточного соединения в виде хлорангидрида кислоты. Промежуточное соединение в виде смешанного ангидрида может быть синтезировано с использованием типичного алкилхлорформиата в присутствии типичного затрудненного аминного основания. Промежуточное соединение в виде ацилимидазола может быть синтезировано с использованием такого реагента, как карбонилдиимидазол.

Последовательность стадий может быть перегруппирована несколькими возможными путями. В одном воплощении перед стадией бензилирования могут быть проведены гидролиз и амидирование.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения энантимерно обогащенной смеси или исключительно единственного энантиомера соединения формулы I, следуя Пути 2. Путь 2 в общем виде представлен на Схеме 2.

,

где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил или арил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; R³ представляет собой галогено или C₁-C₆алкил; и R ⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; R⁵ представляет собой H, C₁-C₆ алкил или арил; либо R⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, гидрокси C₁-C₄алкил, C₁-C₄дигидрокси-алкил или галоген.

Соединения формулы V и IV могут быть получены, как описано ранее в Пути 1.

Стадия 1 - протеазная реакция

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы X, включающий контактирование соединения формулы IV с гидролазой.

где R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или арил, R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил, и R ³ представляет собой галогено или C₁-C₆ алкил.

Обычно соединение формулы IV приводят в контакт с гидролазой в присутствии буферного раствора.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 5°C до приблизительно 80°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 10°C до приблизительно 60°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 40°С.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 5 часов до приблизительно 100 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 25 часов до приблизительно 75 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 30 часов до приблизительно 60 часов.

Способ обычно осуществляют при pH от приблизительно 6 до приблизительно 12. В одном воплощении pH составляет от приблизительно 8 до приблизительно 11. В другом воплощении pH составляет от приблизительно 9 до приблизительно 10. В другом воплощении pH составляет приблизительно 9.

В одном воплощении буферный раствор представляет собой неорганический буферный раствор. В другом воплощении этот буферный раствор представляет собой, например, буферный раствор фосфата калия или неорганический бикарбонатный буфер. В одном воплощении этот буферный раствор представляет собой буферный раствор двухосновного фосфата калия. Обычно молярность буферного раствора составляет приблизительно 1 М.

В одном воплощении соответствующий ферментный раствор представляет собой гидролазу, такую как липаза или протеаза. В одном воплощении гидролаза продуцирует в избытке (-)-энантиомер соединения формулы X. В одном воплощении особенно полезными гидролазами являются те, которые продуцируют (-)-энантиомер в по меньшей мере 80%-ном энантиомерном избытке. В другом воплощении особенно полезными гидролазами являются те, которые продуцируют (-)-энантиомер в по меньшей мере 85%-ном энантиомерном избытке. В другом воплощении особенно полезными гидролазами являются те, которые продуцируют (-)-энантиомер в по меньшей мере 90%-ном энантиомерном избытке. В другом воплощении особенно полезными гидролазами являются те, которые продуцируют (-)-энантиомер в по меньшей мере 95%-ном энантиомерном избытке. В другом воплощении особенно полезными гидролазами являются те, которые продуцируют (-)-энантиомер в по меньшей мере 99%-ном энантиомерном избытке. В одном воплощении гидролаза представляет собой раствор протеазы Bacillus sp. (Savinase®, Novozyme, Bagsvaerd, Denmark).

В одном воплощении гидролаза продуцирует соединение формулы X в виде рацемической смеси. В другом воплощении гидролаза продуцирует в избытке (+)-энантиомер соединения формулы X.

В одном воплощении предпочтительным является (-)-энантиомер соединения формулы X. (+)-Энантиомер соединения формулы IV может быть выделен и удален.

(+)-Энантиомер может быть использован повторно посредством термической изомеризации в рацемическую смесь в обычном апротонном органическом растворителе при температуре в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 300°C.

Обычно (+)-энантиомер соединения формулы IV приводят в контакт с высококипящим апротонным растворителем, галогенированным или замещенным ароматическим или алифатическим растворителем.

Высококипящий апротонный растворитель, галогенированный или замещенный ароматический или алифатический растворитель может представлять собой хлорбензол, анизол, диоксан, NMP, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 75°C до приблизительно 150°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 100°C до приблизительно 140°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 30 часов до приблизительно 200 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 20 часов до приблизительно 100 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 50 часов до приблизительно 75 часов.

Стадия 3 - Амидирование

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы IX, включающий взаимодействие соединения формулы X с подходящим активирующим агентом и затем контактирование полученной смеси с соответствующим первичным или вторичным амином с получением соединения формулы IX.

где X¹ представляет собой H, галогено или C₁-C₆алкил; R² представляет собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R³ представляет собой галогено или C₁ -C₆алкил; и R⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; R⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо R ⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C ₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, гидрокси, гидрокси C₁-C₄алкил, C₁ -C₄дигидроксиалкил или галоген.

В одном воплощении соединения формулы X и IX являются (-)-энантиомерами.

Обычно соединение формулы X приводят в контакт с активирующим реагентом в присутствии по меньшей мере одного растворителя и затем полученную смесь приводят в контакт с амином.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 50°С. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,1 часа до приблизительно 10 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 5 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов.

В одном воплощении активирующий реагент представляет собой карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, тионилхлорид,

оксалилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, фенилтриэтиламмония трибромид, пиридиния бромид, пербромид, бром, дибромтрифенилфосфоран, хлорид брома, N-бромгидантоин или N-бромкапролактам. В одном воплощении активирующий реагент представляет собой карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора или пентахлорид фосфора. В одном воплощении активирующий реагент представляет собой оксалилхлорид. В другом воплощении активирующий реагент представляет собой карбонилдиимидазол.

Растворитель представляет собой полярный растворитель или неполярный растворитель. Пригодные примеры полярных растворителей включают диметилформамид, уксусную кислоту и низший алкил-карбоновую кислоту. Примеры пригодных неполярных растворителей включают дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир и толуол. В одном воплощении растворитель представляет собой, например, диметилформамид, дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир или толуол. В одном воплощении растворитель представляет собой диметилформамид, дихлорэтан, тетрагидрофуран или диоксан. В другом воплощении растворитель представляет собой дихлорэтан. В одном воплощении растворитель представляет собой диметилформамид.

В одном воплощении амин представляет собой HNR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; R⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо R ⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C ₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкил, C₁ -C₄дигидроксиалкил или галоген. В одном воплощении R⁴ представляет собой H. В одном воплощении R ⁵ представляет собой C₁-C₆алкил. В одном воплощении амин представляет собой метиламин. Обычно амин перед добавлением объединяют с растворителем. В одном воплощении растворитель представляет собой метанол, этанол, тетрагидрофуран или воду. В другом воплощении растворитель представляет собой метанол, тетрагидрофуран или воду. В одном воплощении растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В одном воплощении амин представляет собой раствор метиламина в тетрагидрофуране.

Для содействия реакции может быть использована кислота. В одном воплощении кислота представляет собой органическую или неорганическую кислоту. Примеры пригодных кислот включают уксусную кислоту, лимонную кислоту, HCl и серную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой уксусную кислоту, лимонную кислоту, HCl или серную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой HCl, уксусную кислоту или серную кислоту. В одном воплощении кислота представляет собой HCl.

Стадия 4 - Бензилирование

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие соединения формулы IX с замещенным бензилгалогенидом.

,

где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆ алкил; R² представляет собой H, галогено или C ₁-C₆алкил; R³ представляет собой галогено или C₁-C₆алкил; и R⁴ представляет собой H или C₁-C₆алкил; R ⁵ представляет собой H, C₁-C₆алкил или арил; либо R⁴, R⁵ и атом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, гидрокси C₁-C₄алкил, C₁-C₄дигидроксиалкил или галоген.

В одном воплощении соединения формулы IX и I представляют собой (-)-энантиомеры.

Обычно соединение формулы IX приводят в контакт с замещенным бензилгалогенидом в присутствии основания и по меньшей мере одного растворителя.

Способ обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C. В одном воплощении температура составляет от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C. В другом воплощении температура составляет от приблизительно 50°C до приблизительно 75°C.

Способ обычно осуществляют в течение периода времени от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 20 часов. В одном воплощении период времени составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 10 часов. В другом воплощении период времени составляет от приблизительно 2 часов до приблизительно 4 часов.

В одном воплощении замещенный бензилгалогенид представляет собой:

где halo представляет собой хлорид, бромид или иодид; и X², X³, X⁴, X ⁵ и X⁶ независимо представляют собой H, галогено или C₁-C₆алкил. В одном воплощении замещенный бензилгалогенид представляет собой, например, 2,4-дифторбензилбромид, 2,3-дифторбензилбромид, 2,5-дифторбензилбромид, 2,4-дифторбензилхлорид, 2,3-дифторбензилхлорид или 2,5-дифторбензилхлорид. В другом воплощении галогено-замещенный бензилгалогенид представляет собой 2,4-дифторбензилхлорид. В другом воплощении замещенный бензилгалогенид представляет собой 2,4-дифторбензилбромид.

В одном воплощении основание представляет собой органическое или неорганическое основание. Примеры пригодных неорганических оснований включают карбонаты, бикарбонаты или алкоксиды металлов группы IA или IIА, такие как карбонат калия, трет-бутоксид калия и бикарбонат натрия. Примеры пригодных органических оснований включают триэтиламин (TEA) или диметиламинопиридин (DMAP); и затрудненный амин, такой как N,N-диизопропилэтиламин. В одном воплощении основание представляет собой карбонат калия, трет-бутоксид калия или бикарбонат натрия. В другом воплощении основание представляет собой карбонат калия.

В одном воплощении растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. В одном воплощении полярный апротонный растворитель представляет собой, например, N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMAC) или N-метилпирролидинон (NMP), 1,3-диметилимидазолидинон (DMI), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU). В другом воплощении полярный апротонный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. В другом воплощении растворитель представляет собой N-метилпирролидинон.

В одном воплощении продукт очищают посредством растирания или осаждения с использованием соответствующего растворителя и/или системы сорастворителей. В одном воплощении растворитель представляет собой метанол, 1-бутанол, этанол, этилацетат или 2-пропанол. В одном воплощении растворитель представляет собой метанол, этанол или этилацетат. В одном воплощении растворитель представляет собой метанол.

Специалист в данной области должен понимать, что последовательность стадий может иметь альтернативный порядок. На Схеме 6 представлен ряд возможных последовательностей стадий.

Последовательность 1: галогенирование, гидролиз, амидирование. Последовательность 2: гидролиз, галогенирование, амидирование. Последовательность 3: гидролиз, амидирование, галогенирование. Последовательность 4: начало с 3-амино-4-метил-бензойной кислоты, амидирование, галогенирование. Следует иметь в виду, что заключительной стадией во всех этих подходах является стадия бензилирования.

В одном воплощении настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения. В одном воплощении это соединение выбрано из

метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата;

(+)-метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата;

3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида;

3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензойной кислоты;

(-)-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензойной кислоты и

(-)-1-(5-(1H-имидазол-1-карбонил)-2-метилфенил)-3-бром-4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1H)-она;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль этого соединения может обладать преимуществами благодаря одному или более физическим свойствам соли, таким как повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может быть использована для облегчения выделения, очистки и/или разделения соединения.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь ими, соли неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная, и соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, не ограничиваясь ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Для специалиста в данной области будет очевидно широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

Соединения, раскрытые в данном изобретении, могут существовать в виде атропоизомеров, то есть хиральных ротационных изомеров. Эти соединения могут представлять собой, например, рацематы, хиральные нерацемические соединения или диастереомеры. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или посредством разделения рацематов. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента; хроматография с использованием, например, хиральной HPLC колонки; термальное или кинетическое разделение; либо посредством дериватизации рацемической смеси с помощью разделяющего реагента с получением диастереомеров, разделения диастереомеров посредством хроматографии или селективной кристаллизации, и удаления разделяющего агента с получением исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любая из вышеописанных процедур может быть повторена или скомбинирована для повышения энантиомерной чистоты соединения.

Соединения, раскрытые в данном изобретении, могут существовать в виде атропоизомеров, то есть хиральных ротационных изомеров. Изобретение охватывает рацемические и разделенные атропоизомеры. Следующая далее иллюстрация демонстрирует в общем виде соединение (Z), которое может существовать в виде атропоизомеров, а также в виде его двух возможных атропоизомеров (A) и (B). Эта иллюстрация также демонстрирует каждый из атропоизомеров (A) и (B) в проекции Фишера (Fischer). На данной иллюстрации R³ и X¹ имеют те же определения, что и указанные для формулы I, R_p' - представляет собой заместитель с определением R², R_p представляет собой заместитель с определением CONR⁴R⁵ , и D представляет собой замещенный бензилокси.

При наличии энантиомерного обогащения один энантиомер присутствует в больших количествах, чем другой изомер, и степень обогащения может быть определена величиной энантиомерного избытка ("ее"), которая определяется как 100 (2x-1), где x представляет собой мольную долю доминантного энантиомера в энантиомерной смеси (например, ее, равный 20%, соответствует соотношению энантиомеров 60:40).

Подробные примеры

Следующие примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не ограничивают остальную часть данного описания.

Пример 1

Схемы 7 и 8 отражают общие синтезы, которые описаны в Примере 1.

Рацемический способ получения (-)-3-[3-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил]-N,4-диметилбензамида (1) описывается следующим образом.

Синтез метил-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата (5) с помощью пирона 6

4-Гидрокси-6-метилпиранон (6) (1,18 кг, 9,34 моль), метил-3-амино-4-метил-бензоат (7) (1,0 кг, 6,21 моль), K₂CO₃ в качестве катализатора (102 г, 0,74 моль) и 2 л трифторэтанола смешивали и нагревали до 80-87°C под азотом в течение 22 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до 65°C и добавляли 11,3 л этилацетата и раствор постепенно охлаждали до 5-10°C. Продукт собирали, промывали 2 л этилацетата с получением приблизительно 55%-ного выхода выделенного метил-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата.

Альтернативно метил-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоат (5) может быть получен с использованием 5-(1-гидрокси-3-оксобутилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (8) следующим образом.

Смесь метил-3-амино-4-метилбензоата (7) (2,0 г, 12,1 ммоль) и 5-(1-гидрокси-3-оксобутилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (8) (3,86 г, 16,94 ммоль, 1,4 экв.) в диоксане (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 минут и охлаждали до 50°C. Затем смесь обрабатывали 1,16 г метансульфоновой кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение пяти минут. Жидкостная хроматография показала, что реакция (циклизация) была по существу завершена. Смесь выливали в 60 мл смеси лед-вода и перемешивали в течение 1,5 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали воздушной сушке с получением 2,47 г (75%-ный выход) продукта.

Вышеописанная процедура представляет собой модификацию способа, описанного в литературе в Kang, J; Kim, Y; Park, M; Lee, C; Kim, W. Synthetic Communications (1984), 14 (3), 265-9. В общем, кислоту Мелдрума (Meldrum) подвергали взаимодействию с дикетеном в дихлорметане в присутствии TEA при 20-25°С в течение 2 часов с получением 80% 5-(1-гидрокси-3-оксобутилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (8).

Синтез метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоата (4)

Суспензию метил-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоата (5) (1,6 кг, 5,85 моль) в смеси 6,4 л уксусная кислота/1,6 л вода охлаждали до 15°C. Готовили раствор 973 г брома в 1,6 л уксусной кислоты и медленно добавляли к реакционной смеси посредством капельной воронки. В процессе добавления брома смесь становилась гомогенной с последующим образованием белого осадка. После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще 15 минут. Смесь разбавляли 16 л воды и продукт отфильтровывали и промывали 12 л воды, а затем 9,6 л холодного ацетонитрила (0-5°C). Твердое вещество сушили с получением 1,85 кг (90%) продукта. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) 1.80 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 7.59 (d, J=8,1 Гц), 7.73 (s, 1H), 7.98 (d, J=8,1, 1H), 11.6 (bs, 1H). Аналит. рассч. для C₁₅H₁₄BrNO ₄: C 51,16; H 4,01; N 3,98. Найдено: C 50,83; H 4,02; N 4,00.

Синтез метил-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоата (3)

Метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоат (4) (1,9 кг, 5,4 моль), N,N-диметилформамид (4,8 л) и порошкообразный K₂CO₃ (1,1 кг, 8,1 моль) смешивали вместе и нагревали под азотом до 55°C. Добавляли 2,4-дифторбензилхлорид (964 г, 5,9 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 65°C. После завершения добавления смесь нагревали при 65°C в течение 3,5 часов. Через 3 часа реакция была завершена и реакционную смесь охлаждали до 20-25°C путем добавления 19 л воды. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 15 л воды. Сырой продукт затем очищали посредством растирания в метаноле, кипящем с обратным холодильником (4 л). Смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали с получением 2,32 кг (90%) продукта. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 1.90 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.88 (dt, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 6.96 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=6 Гц, 1H), 7.59 (q, J=4,8 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.02 (d, J=6 Гц, 1H). Аналит. рассчит. для C₂₂H ₁₈BrF₂NO₄: C 55,25; H 3,79; N 2,93. Найдено: C 55,34; H 3,83; N 3,14.

Получение 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензойной кислоты (2)

Метил-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоат (3) (3,4 кг, 7,1 моль), 2,5 М NaOH (3,1 л, 7,8 моль), CH ₃CN (12 л) и 8,6 л воды смешивали вместе и нагревали под азотом до 60°C. Как только смесь становилась гомогенной, ее перемешивали в течение еще одного часа. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и затем обрабатывали 865 мл концентрированной HCl с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 25°C. После завершения добавления HCl смесь перемешивали в течение еще одного часа. Продукт отфильтровывали и промывали 12 л CH₃CN, сушили с получением 2,87 кг (87%) аддукта. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7.87 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7.82 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7.69 (q, J=8,1 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.09 (dt, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) (d, J=2,4 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). ES-HRMS (масс-спектрометрия высокого разрешения с электрораспылительной ионизацией) m/z 464,0275 (M+H рассч. для C₂₁H ₁₇ BrF₂NO₄ требует 464,0304). Аналит. рассчит. для С₂₁Н₁₆ BrF₂NO ₄: C 54,33; H 3,47; N 3,02. Найдено: C 54,40; H 3,42; N 3,17.

Получение (-)3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-N,4-диметилбензамид (1)

3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензойную кислоту (2) (1,4 кг, 3,0 моль) суспендировали в 7 л тетрагидрофурана с 28 мл N,N-диметилформамида и охлаждали до 5°C. В реактор добавляли оксалилхлорид (368 мл, 4,22 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 10°C и выделение газа находилось под контролем. После того как оксалилхлорид был добавлен, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакция была завершена, когда смесь становилась гомогенной. Реакционную смесь выливали в отдельный контейнер и сохраняли. В реактор добавляли 40%-ный метиламин (4,4 л, 50,3 моль) и 2,6 л воды и охлаждали ниже 5°C. К охлажденному раствору метиламина затем добавляли реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 15°C. После завершения добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 минут. К смеси добавляли 12,6 л воды и перемешивание продолжали еще в течение часа. Продукт отфильтровывали и промывали 10 л воды с получением 1,25 кг (90%). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d ₆) 7.95 (bs, 1H), 7.88 (dd, J=1,2, 5,7 Гц, 1H), 7.68 (q, J=5,1 Гц, 1H), 7.64 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7.46 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.29 (dt, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7.16 (dt, J=1,8, 76,0 Гц, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). Аналит. рассчит. для C ₂₁H₁₇BrF₂N₂)₃ +0,66 EtOH+0,1 H₂O: C 54,11; H 4,30; N 5,65. Найдено: C 54,03; H 4,59; N 5,79.

Полученный рацемический продукт, 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамид (1), затем хроматографировали с использованием хиральной стационарной фазы, такой как Chiralcel OJ или Chiralpak® AD (Daicel Chemical Industries, Japan), с этанолом или метанолом в качестве подвижной фазы с выделением соответствующего (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида (1).

Пример 2

Схема 9 отражает общий синтез, который раскрыт в Примере 2.

После разработки способа для рацемического 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида был разработан способ для прямого получения (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида, описываемый следующим образом.

4-Гидрокси-6-метилпиранон (6) (6,71 кг, 53,2 моль), метил-3-амино-4-метил-бензоат (7) (4,50 кг, 27,2 моль), K₂CO₃ в качестве катализатора (0,54 кг, 3,91 моль), ацетонитрил (6,14 л) и этиленгликоль (6,14 л) смешивали под азотом и ацетонитрил удаляли посредством вакуумной перегонки. Реакционную смесь перемешивали в течение 18-24 часов при 65°C. После этого реакционную смесь охлаждали до 25°C. К смеси добавляли раствор 1:1 ацетонитрил/вода (по 6,14 л каждого). Смесь перемешивали в течение 90 минут и охлаждали до 0°C. Продукт собирали, промывали раствором 1:1 ацетонитрил/вода (по 3,4 л каждого) и сушили с получением 60%-ного выхода выделенного метил-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата (5).

Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (1,375 кг, 4,81 моль) в ацетонитриле (11,5 л) добавляли к раствору метил-3-(4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата (5) (2,50 кг, 9,15 моль) в ацетонитриле (4,8 л). Этот раствор добавляли с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже чем -10°C в течение промежутка времени от 90 до 180 минут. После завершения реакции часть ацетонитрила (приблизительно 6 л) удаляли посредством перегонки. Продукт осаждали посредством добавления воды (7,9 л) и отфильтровывали с получением 2,90 кг (90%) метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоата (4).

(+/-)Метил-3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензоат (4) (1 кг, 2,84 моль) смешивали с 1 М буферным раствором двухосновного фосфата калия (двухосновный фосфат калия (3,05 кг, 17,5 моль) и вода (16,4 л)) и нагревали до 25°C. Величину pH раствора доводили до 9,1 с помощью 10%-ного раствора NaOH (приблизительно 4,2 л) с последующим добавлением фермента Savinase® (Novozyme, Bagsvaerd, Denmark) и нагревали до 30°С. После перемешивания в течение приблизительно 40-45 часов величину рН раствора доводили до 6,0 с помощью 6 н. HCl (2,3 л) и перемешивали в течение 30 минут. Полученный осадок представлял собой непрореагировавший энантиомер сложного эфира, метил-(+)3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метилбензоат (423 г), который выделяли фильтрованием и промывали водой. Водный фильтрат промывали 5,0 л метиленхлорида. Затем его дополнительно подкисляли до pH 3,6 с помощью 2,1 л 6 н. HCl с выпадением осадка и выделяли оптически обогащенную кислоту, (-)3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1 (2H)-ил)-4-метилбензойную кислоту (10), посредством фильтрования. После сушки получали 1,3 кг (80% от теоретического) продукта.

(-)3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилбензойную кислоту (10) (1,50 кг, 4,44 моль), 1,1'-карбонилдиимидазол (1,08 кг, 6,66 моль) и N.N-диметилформамид (3 мл) смешивали вместе при температуре окружающей среды. Как только активация реакции считалась завершенной, добавляли 2 М раствор метиламина в тетрагидрофуране (5,5 л, 11,1 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 30°C. Смесь становилась гомогенной, как только реакция достигала завершения. Добавляли раствор 1 н. соляной кислоты (15,4 кг) для доведения величины pH до 3 или ниже. В результате подкисления продукт выпадал в осадок. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 60°C в течение ночи с получением (-)3-(3-бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида (9) (1,56 кг, 4,44 моль, 97% чистоты).

3-(3-Бром-4-гидрокси-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметил-бензамид (9) (1 кг, 2,85 моль), карбонат калия (0,43 кг, 3,11 моль), 1-метил-2-пирролидинон (4,0 л) и 2,4-дифторбензилбромид (0,71 кг, 3,42 моль) смешивали вместе и нагревали при 30°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (12,5 л) в течение промежутка времени от 30 до 60 минут и затем перемешивали в течение промежутка времени от 30 до 60 минут. Продукт отфильтровывали и промывали водой. Получали (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметил-бензамид (1) (1,36 кг, 95% чистоты, более чем 99% ее).

Затем продукт очищали. (-)-3-(4-(2,4-Дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N,4-диметилбензамид (1) (4,0 кг, 8,4 моль) и метанол (13 л) смешивали вместе и доводили до 60°C и перемешивали в течение 1 часа. Продукт отфильтровывали и промывали при температуре окружающей среды метанолом (3,0 л) с получением (-)-3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N,4-диметилбензамида (1) (2,9 кг, 6,1 моль, 98,4% чистоты).

Приведенное выше подробное описание воплощений предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с изобретением, его принципами и практическим приложением так, чтобы другие специалисты могли адаптировать и применить данное изобретении в его разнообразных формах, насколько они могут наилучшим образом соответствовать требованиям практического использования. Таким образом, данное изобретение не ограничено раскрытыми выше воплощениями и может быть различным образом модифицировано.