производные пиразолиламинопиридина, пригодные в качестве ингибиторов киназы
Классы МПК: | C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | ДЕЙВИС Одри (US), ЛЭМБ Мишелл (US), ЛАЙН Пол (US), МОР Питер (US), ВАН Бинь (US), ВАН Тао (US), Ю Динвэй (US) |
Патентообладатель(и): | АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-02-01 публикация патента:
10.04.2011 |
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим формулу (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения ингибируют томпомиозин-родственные киназы (Trk) и могут найти применение при лечении злокачественного новообразования, такого как рак молочной железы, рак прямой кишки и рак предстательной железы. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, фармацевтической композиции на их основе и способам их применения. 11 н. и 7 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I):
в которой:
R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкокси, циклопропил;
R2 представляет собой водород;
X 3 или X4 представляет собой =N-, X1 и X2 и другой из X3 и X4 независимо выбраны из =CR8-, =CR9- и =CR10 -;
R3 представляет собой водород или C 1-6алкил;
R4 и R34 независимо выбраны из водорода или C1-6алкила; где R4 и R34 независимо могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими R12, где R 12 представляет собой гидроксигруппу;
А представляет собой простую связь;
кольцо С представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил;
R5 может быть одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-6алканоиламино, C1-6алкилсульфониламино или циклопропил-R37 -; где R37 представляет собой -C(O)N(R31 )-, где R31 представляет собой водород;
n равен 1 или 2;
R8, R9 и R10 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоила, С1-6алкила, C1-6алканоила, N-(С1-6алкил)амино или циклопропил-R25-; где R8, R9 и R10 независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R18;
R18 независимо выбран из гидрокси, амино, N-(С1-6алкил)амино, С1-6алканоиламино, С1-6алкилсульфониламино, карбоциклил-R27- или гетероциклил-R28-; где R18 необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими R20; и где, если указанный гетероциклил содержит -NH-часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R21;
R20 независимо выбран из галогена, амино, C1-6алкила, N,N-(С1-6алкил)2амино, С1-6алкилсульфонил-N-(С 1-6алкил)амино, карбоциклил-R35- или гетероциклил-R 36-; где R20 необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими R23;
R21 представляет собой С1-6алкилсульфонил;
R23 представляет собой диметиламино или фенил;
R25 представляет собой -NH=CH-;
R 27, R28, R35 и R36 независимо выбраны из простой связи, -C(O)N(R31)- или -SO 2N(R32)-;
где R31 и R 32 независимо выбраны из водорода или C1-6алкила; где указанный карбоциклил выбран из циклопропила или фенила, а указанный гетероциклил представляет собой 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и где группа -СН 2- необязательно может быть заменена группой -С(O)-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R3 представляет собой водород.
3. Соединение формулы (I) по п.1
в которой:
R1 представляет собой метил, трет-бутил, изопропокси или циклопропил;
R2 представляет собой водород;
X3 или X4 представляет собой =N-, X1 и X 2, и другой из X3 и X4 независимо выбраны из =CR8-, =CR9- и =CR10 -;
R3 представляет собой водород;
R4 и R34 независимо выбирают из водорода, метила или гидроксиметила;
А представляет собой простую связь;
кольцо С представляет собой фенил, пирид-2-ил, пирид-3-ил или пиримидин-2-ил;
R5 выбран из фтора, ацетиламино, мезиламино или циклопропилкарбониламино;
n представляет собой 1 или 2; где значения R5 могут быть одинаковыми или разными;
R8, R 9 и R10 независимо выбраны из водорода, фтора, хлора, йода, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоила, формила, метиламино, гидроксиметила, ацетиламинометила, (2-аминоацетил)аминометила,
(2-морфолиноацетил)аминометила,
(R)-2-оксопирролидин-5-ил-карбониламинометила,
(S)-2-оксопирролидин-5-ил-карбониламинометила,
(R,S)-2-оксопирролидин-5-ил-карбониламинометила,
изоксазол-5-ил-карбониламинометила, мезиламинометила,
морфолинометила, бензоиламинометила,
пирид-3-ил-карбониламинометила, 6-диметиламинопирид-3-ил-карбониламинометила, 6-морфолинопирид-3-ил-карбониламинометила, пирид-4-ил-карбониламинометила,
5-метилизоксазол-4-ил-карбониламинометила,
тиен-2-ил-карбониламинометила, 4-диметиламинобензилкарбониламинометила,
2-(N-(изопропил)-N-(мезил)амино)ацетиламинометала,
2-(N-(фeнeтил)-N-(мeзил)aминo)aцeтилaминoмeтилa,
1-мезилпиперидин-4-илкарбониламинометила,
2-(пирид-3-ил)ацетиламинометила,
тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-карбониламинометила,
2-(тиен-2-ил)ацетиламинометила,
2-(тиен-3-ил)ацетиламинометила,
3-фенилпропиониламинометила,
2-(N-бензол-N-метиламино)ацетиламинометила,
4-диметиламинобензоиламинометила, фенилсульфониламинометила,
2-амино-3-метилбутаноиламинометила,
циклопропилкарбониламинометила,
пиррол-2-ил-карбониламинометила,
тетрагидрофуран-2-ил-карбониламинометила,
фуран-2-ил-карбониламинометила, циклопропилсульфониламинометила, (циклопропилимино)метила, метиламинометила,
трифтормезиламинометила, изопропила, изопропиламино или метиламино;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы (I) по п.1
выбранное из:
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-4-(метиламино)никотинонитрила;
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)никотинонитрила;
(S)-5-фтор-2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)-6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-иламино)никотинонитрила;
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-4-(изопропиламино)никотинонитрила;
(S)-5-хлор-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)никотинонитрила;
6-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-{[(1S)-1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)этил]амино}-5-фторникотинонитрила;
(S)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-иламино)никотинонитрила;
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)никотинонитрила;
(R)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино)никотинонитрила; или
(R)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино)-6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-иламино)никотинонитрила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы (VI):
где L представляет собой вытесняемую группу;
с амином формулы (VII):
и затем, при необходимости:
ii) удаление любых защитных групп;
iii) образование фармацевтически приемлемой соли.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении Trk киназы.
7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для применения для ингибирования активности Trk.
8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, рака прямой кишки и рака предстательной железы.
9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия.
10. Способ ингибирования активности Trk, который включает введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.
11. Способ лечения или профилактики злокачественного новообразования, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.
12. Способ получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для ингибирования активности Trk.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения для ингибирования активности Trk.
17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, рака прямой кишки и рака предстательной железы.
18. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения для получения антипролиферативного действия.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
Класс A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства