применение 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2н-хромен-4,8-диола в качестве анальгезирующего средства

Формула изобретения

Применение 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1:



в качестве анальгезирующего средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию являются ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота и анальгин [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED₅₀), острой токсичности (LD₅₀ ) и широте терапевтического действия (IS₅₀ = LD ₅₀/ED₅₀) этих лекарственных средств представлены в [2]. Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

В качестве прототипа нами выбран диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [1], данные о его фармакологической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 взаимодействием эпоксида вербенола 2 или 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 с кротоновым альдегидом в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины [1].

Схема 1

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединений 2 и 3, в том числе и обладающие оптической активностью.

Эпоксид вербенола 2 и соединение 3, в свою очередь, могут быть синтезированы в соответствии со схемой 2, исходя из монотерпена -пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].

Схема 2

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD₅₀ превышает 1000 мг/кг.

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 1, 5 и 10 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Для предлагаемого агента обнаружен дозозависимый эффект и на модели «уксусные корчи» была определена ED₅₀ . Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

По данным таблицы 1 видно, что на модели «уксусные корчи» соединение 1 в дозах 5 и 10 мг/кг проявляет высокую анальгетическую активность, сравнимую с диклофенаком натрия. Следует заметить, что и диклофенак натрия, и заявляемое соединение не проявили активность на модели термического раздражения.

Установлено, что ED₅₀ соединения 1 в тесте «уксусные корчи» составляет 4.2 мг/кг (табл.2), а широта терапевтического действия (IS₅₀=LD₅₀/ED₅₀) этого вещества превышает 238, значительно превосходя аналогичный индекс препаратов сравнения. В таблице 2 представлены данные по анальгетическому действию известных препаратов [2] и предлагаемого соединения.

Таким образом, соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для использования его в качестве эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1 исходя из эпоксида вербенола 2

К суспензии 1.5 г глины асканит-бентонит, прокаленной в течение 3 ч при 120°С, в 15 мл CH₂ Cl₂ прибавили раствор 0.4 г кротонового альдегида в 5 мл CH₂Cl₂, затем прибавили по каплям раствор 0.400 г эпоксида вербенола 2 в 5 мл CH₂Cl ₂, перемешивали 60 минут при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 50%). Выделили 0.043 г (14%) 4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1.

Пример 2. Синтез (2S,4R,4aR,8R,8aR,E)-4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1 на глине К10

К суспензии 3.5 г глины К10, прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 20 мл CH₂Cl₂ прибавили при перемешивании раствор 1.0 г (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 и 1.2 г кротонового альдегида в 10 мл CH₂Cl ₂. Растворитель отогнали, остаток выдержали 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили 50 мл ацетона, катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. К полученному остатку добавили 10 мл этилацетата, выпал белый осадок. Осадок отфильтровали, промыли этилацетатом. Фильтрат упарили, к остатку добавили этилацетат, выпавший осадок отфильтровали. Операцию повторили несколько раз. Получили 0.56 г (40%) (2S,4R,4aR,8R,8aR,E)-4,7-диметил-2-(проп-1-енил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола 1.

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи»

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемое соединение 1 в дозах 1, 5 и 10 мг/кг вводилось однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Эталонами сравнения служил диклофенак натрия. Установлено, что соединение 1 на модели «уксусные корчи» в дозах 5 и 10 мг/кг проявляет высокий анальгетический эффект, сравнимый с диклофенаком натрия (табл.1). Следует отметить, что ED₅₀ заявляемого соединения 1 превосходит таковой показатель известных лекарственных препаратов от 3 до 20 раз и составляет 4.2 мг/кг. Результаты представлены в таблице 2.

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка»

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемое соединение 1 вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозах 1, 5 и 10 мг/кг. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Анальгетическая активность предлагаемого агента
Препарат	Доза, мг/кг	«Уксусные корчи» (кол-во)	«Горячая пластинка» (с)
Соединение 1	1	5.9±1.2	28.6±4.4
5	0.62±0.3*	18.4±2.2
10	1.0±0.1*	22.0±2.6
Диклофенак натрия	10	0.75±0.41*	33.4±2.3
Контроль		6.8±0.84	31.4±2.2
*Р<0,001 по отношению к контролю

Таблица 2
Токсико-фармакологические характеристики известных препаратов и предлагаемого соединения
Препарат	ED 50, мг/кг	LD50, мг/кг	IS50 (LD50/ED50)
Ацетилсалициловая кислота [3]	155	1600	10.3
Анальгин [3]	55	3300	60.0
Диклофенак натрия	5	370	74.0
Соединение 1	4.2	>1000	>238

Установлено, что соединение 1 на модели «уксусные корчи» проявляет высокую анальгетическую активность, сравнимую с диклофенаком натрия, и значительно превосходит последний по терапевтическому индексу.

На модели «горячая пластинка», также как и диклофенак натрия, соединение 1 не проявило анальгетической активности.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. № 1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.

4. Il'ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta. 2007. V.90. № 2. P.353-368.

5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.