1,3-диалкилбензимидазолия галогениды - средства для лечения рассеянного склероза

Формула изобретения

Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза общей формулы:



где R₁, R₂=метил, этил, пропил;

X^-=F^-, Cl^-, Br^-, J^-.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известен препарат для лечения рассеянного склероза: Бетаферон - рекомбинантный человеческий интерферон бета-1b (Машковский М.Д. 2003. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, с.324-325). В настоящее время Бетаферон - единственный препарат, эффективность которого показана в длительном (5 лет) плацебоконтролируемом исследовании (Тотолян Н.А. 2005. Бетаферон в лечении рассеянного склероза: стандарт доказательства эффективности // Журнал неврологии и психиатрии. 7: с.68-71).

Недостатком данного препарата является достаточно низкая эффективность его применения - снижение частоты обострений заболевания и их тяжести лишь на 30%, наличие таких побочных эффектов, как усиление депрессивной симптоматики (Соколова Е.С., Тотолян Н.А., Клименко В.М. 2003. Психоэмоциональные изменения при лечении бетафероном пациентов с рассеянным склерозом // «Стресс и поведение» VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии, Новосибирск), а также очень высокая стоимость фармакотерапии с применение Бетаферона.

Также в последнее время при лечении рассеянного склероза весьма успешно применяется препарат Копаксон-глатирамер ацетата (Завалишин И.А., Шварц Г.Я. 2007. Копаксон в лечении рассеянного склероза (сборник статей). М.: Миклош, с.5-8). Однако несомненным недостатком является высокая стоимость фармакотерапии с применение Копаксона.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков способа и композиции того же назначения является техническое решение по патенту РФ № 2374234 "Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение" (опуб. 27.11.2009), по которому соединения указанной в патенте формулы, их фармацевтически приемлемая соль, их диастереомеры, энантиомеры или их смеси применяются в изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Однако все соединения указанной общей формулы не являются производными катиона бензимидазолия, обладающего высокой фармакологической активностью.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, обладающих высокой активностью при лечении рассеянного склероза.

Технический результат достигается обладающими активностью при лечении рассеянного склероза веществами из группы соединений галогенидов 1,3-диалкилбензимизадолия общей формулы:

где R₁, R₂=метил (Met), этил (Et), пропил (Pro)

Х^-=F ^-, Cl^-, Br^-, J^-.

Способ получения галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия для лечения рассеянного склероза является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенные средства получают следующим образом.

Пример 1. Хлорид 1,3-диметилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 50,5 г (1 М) йодистого метила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°C. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 79%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 15,7%, Cl 19,3%. Вычислено: N 15,4%, Cl 19,6%.

Пример 2. Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°C. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета. Выход 74%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 9,2%, J 43,7%. Вычислено: N 9,3%, J 42,0%.

Пример 3. Бромид 1,3-дипропилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 123 г (1 М) йодистого пропила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°C. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 76%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 10,3%, Br 28,1%. Вычислено: N 9,9%, Br 28.4%.

В качестве патоморфологической экспериментальной модели рассеянного склероза широко применяется экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross A.H., Stark J.L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1-3. P.8598).

Для развития аутоиммунного энцефаломиелита у животных готовится энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адьюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С.4-10).

Десять животных были использованы в качестве контроля, т.е. им вводилась только энцефалитогенная эмульсия. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня иммунизации ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились галогениды 1,3-диалкилбензимидазолия.

Опытная группа 1.

Животным перорально вводили по 4 мг хлорида 1,3-диметилбензимидазолия в 1 мл воды для инъекций.

Опытная группа 2.

Животным перорально вводили по 4 мг йодида 1,3-диэтилбензимидазолия в 1 мл воды для инъекций.

Опытная группа 3.

Животным перорально вводили по 4 мг бромида 1,3-дипропилбензимидазолия в 1 мл воды для инъекций.

Для выявления клинической эффективности ежедневно оценивали неврологический статус животных. Регистрировали сроки начала заболевания, тяжесть неврологических нарушений, которую оценивали в баллах по клиническому индексу, и летальные случаи.

Клинический индекс (КИ) определяли по выраженности и распространенности неврологических проявлений: мышечная слабость одной конечности - 0,5 балла, парез - 1 балл, паралич - 1,5. При поражении нескольких конечностей баллы суммировали. При наличии дополнительных симптомов (парез сфинктеров) добавляли еще по 1 баллу за каждый симптом. Отсутствие видимых нарушений принимали за 0 баллов, в случае летального исхода - 6 баллов.

Для оценки эффективности нейропротективного действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ для каждой группы животных рассчитывали следующие показатели:

1) общее число заболевших животных (в % от числа морских свинок в группе);

2) средний клинический индекс (КИ) на пике заболевания;

3) количество летальных случаев.

Все показатели сравнивали с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов).

Результаты исследований развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита представлены в таблице и свидетельствуют о высокой потенциальной клинической эффективности галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия в отношении рассеянного склероза.

В контрольной группе из десяти морских свинок признаки заболевания наступили у восьми животных (80%). Пять морских свинок пали в течение трех недель наблюдения (50%).

Таблица
Влияние галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия на клинические проявления экспериментального аллергического энцефаломиелита
	Частота развития энцефаломиелита	Средний клинический индекс на пике заболевания	Частота летального исхода
Контрольная группа (N=10)	80%	5,2	50%
Опытная группа 1. Хлорид 1,3-ди-метилбензимидазолия	30%	2,6*	20%
Опытная группа 2. Йодид 1,3-ди-этилбензимидазолия	20%	2,2*	20%
Опытная группа 3. Бромид 1,3-дипро-пилбензимидазолия	40%	2,5*	20%
* - достоверность различия с контролем при P<0,05.

В то же время в опытных группах частота развития энцефаломиелита снизилась в 2,0-4,0 раза по сравнению с контрольной группой при применении галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия. Кроме того, в каждой опытной группе отмечена гибель лишь двух морских свинок (падеж снизился в 2,5 раза).

Сравнительный анализ средних клинических индексов у животных контрольной и опытных групп показал, что применение галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия снижает показатель КИ в 2,0-2,4 раза, т.е. значимо купирует развитие клинических симтомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у морских свинок.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.

Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения рассеянного склероза в медицине.