способ местного пролонгированного химиотерапевтического лечения местнораспространенного нерезектабельного железистого рака органов малого таза
Классы МПК: | A61K31/513 содержащие оксогруппы, непосредственно связанные с гетероциклическим кольцом, например цитозин A61K31/4164 1,3-диазолы A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей A61K47/32 получаемые реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей A61K9/08 растворы A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | Ганцев Шамиль Ханафиевич (RU), Хамитова Гульшат Валеевна (RU), Аюпов Рустем Талгатович (RU), Ишмуратова Рената Шамильевна (RU), Сулейманов Наиль Маратович (RU), Шикова Юлия Витальевна (RU), Лиходед Виталий Алексеевич (RU), Шиков Николай Артемович (RU) |
Патентообладатель(и): | Ганцев Шамиль Ханафиевич (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-12-03 публикация патента:
27.12.2011 |
Предлагаемое изобретение относится к области медицины. Предложен способ местного химиотерапевтического лечения местнораспространенного нерезектабельного железистого рака органов малого таза. Производят введение лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил, метронидазол, воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, масло оливковое, лутрол F127 и кремофор RH40, по 1 мл в клетчаточные пространства, окружающие орган, связки и под серозную оболочку органов в области раковой опухоли. Однократное введение не должно превышать 5,0 г химиопрепарата. Применение изобретения обеспечивает создание пролонгированного до 4 недель местного депо противоопухолевого препарата, что вызывает снижение интоксикации и уменьшение дозы препарата.
Формула изобретения
Способ местного химиотерапевтического лечения местнораспространенного нерезектабельного железистого рака органов малого таза, включающий введение водного раствора 5-фторурацила, отличающийся тем, что в клетчаточные пространства, окружающие орган, связки и подсерозную оболочку органов в области раковой опухоли, вводят по 1,0 мл лекарственной формы, содержащей дополнительно в качестве действующего вещества метронидазол, а в качестве растворителя низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, масло оливковое, лутрол F127 и кремофор RH40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
5-Фторурацил | 0,087 |
Метронидазол | 0,5 |
Вода для инъекций | 1,841 |
Низкомолекулярный полиэтилен | 66,527 |
Эмульгатор Т-2 | 16,778 |
Лутрол F127 (Lutrol F127) | 1,677 |
Кремофор RH40 (Cremofor RH40) | 2,520 |
Масло оливковое | 10,070 |
Описание изобретения к патенту
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения заболеваний женской половой сферы, больных с местнораспространенными формами железистого рака органов малого таза.
Известен способ химиотерапии при лечении злокачественных новообразований органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства, заключающийся в том, что проводят лимфотропное курсовое введение водорастворимых химиопрепаратов (ВХП) путем следующей процедуры. На нижнюю треть бедра накладывают манжетку от аппарата Рива-Роччи и создают давление 40 мм рт.ст., через 30 мин подкожно вводят 20 мл 0,5% новокаинового раствора химотрипсина в области средней трети латеральной поверхности голени. Через 5-7 мин на 0,5 см ниже места введения химотрипсина медленно подкожно вводят ВХП в разовой дозе. Затем оставляют манжетку в раздутом положении еще 2 часа и после снятия манжетки в место предыдущего введения ВХП подкожно вводят до 50 мл 0,5% раствора новокаина, после чего производят эластичное бинтование нижней конечности. Процедуру лимфотропного введения ВХП проводят 1 раз в сутки в соответствии со стандартным курсом XT. Кроме того, на протяжении всего курса XT пациенту ежедневно вводят детралекс по 2 таблетки 3 р/сут и фраксипарин по 0,3 мл подкожно 1 р/сут (патент RU 2290184, 2006 г.). Способ не требует хирургического вмешательства и позволяет усилить противоопухолевый эффект за счет создания высокой концентрации ВХП в лимфе при уменьшении частоты общетоксических и местных осложнений XT, снизить частоту рецидивирования и метастазирования рака за счет обрастания его сохранившихся участков соединительной тканью по типу инкапсуляции.
Прототипом изобретения является способ регионарной химиотерапии 5-фторурацилом при лечении местнораспространенных форм рака органов малого таза. Однако при этом способе не всегда удается достичь высокой концентрации химиопрепарата в зоне локализации опухоли, тем самым не достигается полный эффект элиминации раковых клеток, что обуславливает неудовлетворительные результаты лечения больных местнораспространенными формами рака. Использование портов для регионарной химиотерапии таит возможности тромботических и инфекционных осложнений [Д.Т.Арыбжанов, Н.Т.Махмутов, М.Б.Якубова. Внутриартериальная полихимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки. Лечение рака в 21 веке: сборник научных трудов молодых ученых. - Челябинск. - 2006. - С.88-89]. Способ регионарной химиотерапии создает высокую концентрацию препарата на короткие сроки, не сокращает необходимого количества курсов, не снижает числа общетоксических осложнений.
Технический результат - создание пролонгированного до 4 недель местного депо противоопухолевого, противомикробного и противовоспалительного инъекционного препарата, содержащего действующие вещества 5-фторурацил и метронидазол, по периферии опухоли.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе местного химиотерапевтического лечения местнораспространенного нерезектабельного железистого рака органов малого таза, включающем введение водного раствора 5-фторурацила, согласно изобретению в клетчаточные пространства, окружающие орган, связки и под серозную оболочку органов в области раковой опухоли вводят по 1,0 мл лекарственной формы, содержащей дополнительно в качестве действующего вещества метронидазол, а в качестве растворителя низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, масло оливковое, лутрол F127 и кремофор RH40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
5-фторурацил | 0,087 |
Метронидазол | 0,5 |
Вода для инъекций | 1,841 |
Низкомолекулярный полиэтилен | 66,527 |
Эмульгатор Т-2 | 16,778 |
Лутрол F127 (Lutrol F127) | 1,677 |
Кремофор RH40 (Cremofor RH40) | 2,520 |
Масло оливковое | 10,070 |
Предлагаемый способ лечения местнораспространенного рака органов малого таза осуществляется следующим образом: во время операции по поводу рака матки, яичников и др. (чувствительных к 5-фторурацилу) после установления нерезектабельности опухоли или неполной циторедукции производят зональное введение по 1 мл лекарственной формы (ЛФ) в клетчаточные пространства, окружающие орган, связки и под серозную оболочку органов в области раковой опухоли с помощью 5,0 г шприца и стандартной иглы G-19-20 для внутримышечной инъекции. Однократное введение не должно превышать 5,0 г химиопрепарата. Лекарственная инъекционная форма, содержащая 5-фторурацил и метронидазол в качестве действующих веществ и в качестве растворителя воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, масло оливковое, лутрол F127 и кремофор RH40, обладает высокой вязкостью, поэтому после введения в ткани принимает форму органа или анатомической области. Из-за малой текучести инъекционный раствор не вытекает через зону пункции. ЛФ высвобождает 5-фторурацил и метронидазол в течение 4 недель, что установлено на основании экспериментальных исследований.
Для мониторирования эффективности лечения необходимо маркировать опухоль по периферии рентгеноконтрастными скобками. Затем выполняют контрольное ультразвуковое исследование, которое позволяет документировать размеры опухоли и локализацию расположения депо лекарственной формы. Для удобства используют принцип циферблата и выполняют инъекции в проекции 12, 16, 20 часов. Контрольные исследования выполняют через 7 дней, а затем через 1 месяц. Через 1,5 месяца 5-фторурацил и метронидазол полностью выводятся из организма, поэтому именно в эти сроки можно определить эффект проведенной терапии. После снятия швов лечение больных амбулаторное.
Повторные курсы местной пролонгированной химиотерапии не исключаются.
В доступной научно-медицинской и патентной литературе не было обнаружено сведений об известности предлагаемого метода лечения, включающего введение в клетчаточные пространства, окружающие орган, связки и под серозную оболочку органов в области раковой опухоли по 1,0 мл лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил и метронидазол в качестве действующих веществ, а в качестве растворителя воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, масло оливковое, лутрол F127 и кремофор RH40. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».
Исследованиями авторов установлено, что введение в клетчаточные пространства, окружающие орган, связки и под серозную оболочку органов в области раковой опухоли по 1,0 мл лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил и метронидазол в качестве действующих веществ, а в качестве растворителя воду для инъекций, низкомолекулярный полиэтилен, эмульгатор Т-2, масло оливковое, лутрол F127 и кремофор RH40, вызывает выраженный пролонгированный противоопухолевый эффект, снижение интоксикации, уменьшение дозы препарата. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».
Пример 1. Больной Т. 68 лет. Поступил в Республиканский клинический онкологический диспансер с жалобами на примесь крови в каловых массах, боли при дефекации. Считает себя больным в течение 1 года. Пациент обследован - в верхнем ампулярном отделе прямой кишки опухолевидное образование, на 1/3 перекрывающее просвет, на протяжении 4 см. Проведена биопсия опухоли, заключение: низкодифференцированная аденокарцинома. При дальнейшем обследовании данных за отдаленные метастазы не выявлено. Больному выставлен диагноз: Рак прямой кишки. После соответствующей предоперационной подготовки под наркозом больному произвели лапаротомию, при ревизии выявлена опухоль прямой кишки, прорастающая в клетчаточное пространство вплоть до крестца. С техническими трудностями удалось произвести циторедуктивную экстирпацию прямой кишки. При этом часть опухоли по задней стенке в области крестца нерезектабельна. Произведено введение в клетчаточные пространства вокруг опухоли, связки прямой кишки и под серозную оболочку прямой кишки по 1 мл лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил и метронидазол. Послеоперационный период без особенностей. Пациент наблюдается в течение 6 месяцев, данные за продолжение роста опухоли не определяются, новых очагов не выявлено.
Пример 2. Больная М., 71 лет, поступила в Республиканский клинический онкологический диспансер с жалобами на кровотечение из половых путей, слабость, боли внизу живота. При обследовании у пациентки выявлена опухоль тела матки, морфологически светлоклеточная аденокарцинома. После соответствующей предоперационной подготовки под наркозом больной произвели лапаротомию, при ревизии выявлена опухоль матки, прорастающая в мочевой пузырь, прямую кишку, окружающие клетчаточные пространства. Случай признан нерезектабельным. Произведено введение в клетчаточные пространства вокруг опухоли, маточные связки и под серозную оболочку матки по 1 мл лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил и метронидазол. Послеоперационный период без осложнений. Пациентка наблюдается в течение 4 месяцев, по данным ультразвукового исследования данных за увеличения размеров опухоли нет.
Данным способом пролечено 3 больных. Во всех случаях был достигнут положительный результат. Предлагаемый способ легко воспроизводим в условиях стационара. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».
Класс A61K31/513 содержащие оксогруппы, непосредственно связанные с гетероциклическим кольцом, например цитозин
Класс A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
Класс A61K47/32 получаемые реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства