производные имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии
Классы МПК:
C07D471/04 орто-конденсированные системы A61K31/437 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P19/10 остеопороза A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) A61P35/00 Противоопухолевые средства
в которой X представляет собой одну из следующих групп: - фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила, (С3-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, NRaRb, R1 представляет собой атом водорода, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6 )алкил, (С3-С7)циклоалкил(С1- С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С 1-С6)алкокси, амино, группу NRcRd; причем алкильные и алкоксигруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидрокси, амино или (С1-С6)алкокси, R2 представляет собой одну из следующих групп: атом водорода, (С1-С6)алкильиую группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, фенильной группы, - (С1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, - (С2-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкил, - (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, - (С2-С6)алкенил, - (С1-С 6)алкинил, - группу -CO-R5, - группу -CO-NR 6R7, - группу -СО-О-R8, - группу -NR9-CO-R10, - группу -NR11R 12, - атом галогена, - цианогруппу, - фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1- С6)алкокси, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6 R7, -CO-O-R8, (С3-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими гидроксигруппами или NRaRb, R3 представляет собой атом водорода, (С1 -С6)алкил, (C1-С6)алкокси или атом галогена, R4 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси или атом фтора, R5 представляет собой атом водорода, фенильную группу или (С1-С6)алкил, R6 и R7, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, О или S, R 8 представляет собой (С1-С6)алкил, R9 и R10, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, R 11 и R12, одинаковые или различные, представляют собой (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, О или S, Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода, (С1-С 6)алкил или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, Rc представляет собой атом водорода, и Rd представляет собой (С1-С6)алкил и, по меньшей мере, один из заместителей R1, R2, R3 и R4 отличен от водорода; и когда R3 означает метил, X является незамещенным; когда R1 означает метил, X является незамещенным; когда R2 означает хлор, X не является парафторфенилом; в форме основания или соли присоединения кислоты. Изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы, к лекарственному средству, к фармацевтической композиции, а также к применению соединений формулы (I) по любому из пп.1-4. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ядерным рецептором NOT. 11 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединения, отвечающие формуле: ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-10-s.gif" BORDER="0"> в которой X представляет собой одну из следующих групп: - фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила, (С3-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, NRaRb, R1 представляет собой атом водорода, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1 -С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С 1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил(С 1-С6)алкокси, амино, группу NRcRd; причем алкильные и алкокси группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидрокси, амино или (С1-С 6)алкокси, R2 представляет собой одну из следующих групп: - атом водорода, - (С 1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, фенильной группы, - (С 1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, - (С3-С 7)циклоалкил(С1-С6)алкил, - (С3-С7)циклоалкил(С1-С 6)алкокси, - (С1-С6)алкенил, - (С2-С6)алкинил, - группу -CO-R5, - группу -CO-NR6R7 , - группу -CO-O-R8, - группу -NR 9-CO-R10, - группу -NR11R 12, - атом галогена, - цианогруппу, - фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1-С6)алкокси, NRaRb, -CO-R 5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8 , (С3-С7)циклоалкил(С1-С 6)алкила, (С3-С7)циклоалкил(С 1-С6)алкокси, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими гидроксигруппами или NRaRb, R3 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, (С1-С6 )алкокси или атом галогена, R4 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкил, (С 1-С4)алкокси или атом фтора, R5 представляет собой атом водорода, фенильную группу или (С 1-С6)алкил, R6 и R7 , одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, О или S, R8 представляет собой (С1-С6)алкил, R9 и R 10, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, R11 и R12, одинаковые или различные, представляют собой (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, О или S, Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода, (С1 -С6)алкил или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, Rc представляет собой атом водорода, и Rd представляет собой (С1-С6)алкил и, по меньшей мере, один из заместителей R1, R2, R 3 и R4 отличен от водорода; и когда R3 означает метил, X является незамещенным; когда R1 означает метил, X является незамещенным; когда R2 означает хлор, X не является пара-фторфенилом; в форме основания или соли присоединения кислоты.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) X представляет собой фенил, и его основание или соль присоединения кислоты.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) R 1, R3 и R4 представляют собой атомы водорода, и его основание или соль присоединения кислоты.
4. Соединения 6-хлор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 8-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(4-фторфенил)-6-изопропенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-хлор-N-(2-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N,6-дифенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-фенил-6-винилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-этил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-формил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-этинил-N[-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[гидрокси(фенил)метил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид гидрохлорид (1:1) 6-ацетил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]-2-карбоксамид 6-изопропил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(1-гидроксиэтил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-ацетамидо-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 7-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-бром-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-фтор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6,8-дифтор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-бром-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-иодо-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-циано-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(гидроксиметил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-метокси-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(4-фторфенил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-бензоил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-изопропенил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-хлор-N-(3-фторфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-хлор-N-(3-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-хлор-N-(3-метоксифенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-хлор-N-[4-(диметиламино)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-хлор-N-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[2-(гидроксиметил)фенил)]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[3-(гидроксиметил)фенил)]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[4-(гидроксиметил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(2-формилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(3-формилфенил)-N[-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 5,6-диметил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид метил 3-[2-(анилинкарбонил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-6-ил]бензоат 6-(3-ацетилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(3-фторфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(4-метилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(3-метоксифенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[3-(аминометил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(3-хлорфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(3-карбамоилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(3-метилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диэтиламино)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1) 6-[3-(метилкарбамоил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1) 6-карбамоил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-N-(3-фторфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2,5-дифторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2,3-дифторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-N-(2-фторфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3,5-дифторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2-хлорфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-[3-(гидроксиметил)фенил]-N-(3-метилфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2,5-дифторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2,3-дифторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(5-хлор-2-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-морфолин-4-ил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1) 6-азетидин-1-ил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-иодо-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3,5-дифторфенил)-6-иодимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3-хлорфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3,5-дифторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(2-хлорфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-N-[3-(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3-хлор-2-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-N-(3-метилфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3-хлорфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(5-хлор-2-фторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид N-[3-(дифторметокси)фенил]-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид 6-(диметиламино)-N-[3-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441002/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид в форме основания или соли присоединения кислоты.
5. Лекарственное средство для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ядерным рецептором NOT, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты данного соединения.
6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ядерным рецептором NOT, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль данного соединения наряду с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики рассеянного склероза; черепно-мозговых травм и эпилепсии.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики психиатрических заболеваний.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики остеопороза и раков.
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики болезни Паркинсона, Альцгеймера, тауопатий.
13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики шизофрении, депрессии, зависимости от вещества, нарушений, связанных с дефицитом внимания и гиперактивностью.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к производным имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамидов, к их применению в терапии для лечения или профилактики заболеваний, связанных с нуклеарными рецепторами Nurr-1, называемыми также NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 и HZF3.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I):
- фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1-С 6)алкокси, (С1-С6)алкила, (С 3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6 )алкокси, NRaRb,
R1 представляет собой атом водорода, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил, (С3-С7 )циклоалкил(С1-С6)алкил, (С3 -С7)циклоалкил(С1-С6)алкокси, амино, группу NRcRd; причем алкильные и алкоксигруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидрокси, амино или (С1-С6)алкокси,
R2 представляет собой одну из следующих групп:
- атом водорода,
- (С1-С 6)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb, фенильной группы,
- (С1 -С6)алкокси, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, группы NRaRb,
- (С3-С7)циклоалкил(С 1-С6)алкил,
- (С3-С 7)циклоалкил(С1-С6)алкокси,
- (С2-С6)алкенил,
- (С 2-С6)алкинил,
- группу -CO-R 5,
- группу -CO-NR6R7 ,
- группу -CO-O-R8,
- группу -NR9-CO-R10,
- группу -NR11R12,
- атом галогена,
- цианогруппу,
- фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих атомов или групп: галогена, (С1-С6)алкокси, NRaRb, -CO-R5 , -CO-NR6R7, -CO-O-R8, (С 3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6 )алкокси, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одной или несколькими гидроксигруппами или NRaRb,
R3 представляет собой атом водорода, (С 1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или атом галогена,
R4 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкил, (С 1-С4)алкокси или атом фтора,
R5 представляет собой атом водорода, фенильную группу или (С1-С6)алкил,
R 6 и R7, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, O или S,
R8 представляет собой (С1-С6 )алкил,
R9 и R10, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1 -С6)алкил,
R11 и R12 , одинаковые или различные, представляют собой (С1 -С6)алкил, или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл, необязательно включающий другой гетероатом, выбранный из N, O или S,
Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С6)алкил или вместе с атомом азота образуют 4-7-членный цикл,
Rc представляет собой водород, и Rd представляет собой (С1-С6 )алкил,
и, по меньшей мере, один из заместителей R1, R2, R3 и R4 отличен от водорода;
и когда R3 означает метил, Х является незамещенным;
когда R1 означает метил, Х является незамещенным;
когда R2 означает хлор, Х не является парафторфенилом;
в форме основания или соли присоединения кислоты.
Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут быть, таким образом, в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Данные энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения кислот. Данные соли присоединения составляют часть настоящего изобретения.
Упомянутые соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Данные гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения.
В рамках настоящего изобретения подразумевают:
- под атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод;
- под алкильной группой: алифатическую насыщенную группу, линейную, разветвленную или циклическую. В качестве примеров можно назвать группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;
- под алкенильной группой: алифатическую моно- или полиненасыщенную группу, линейную или разветвленную, содержащую, например, одну или несколько этиленовоненасыщенных связей;
- под алкоксигруппой: радикал -О-алкил, где алкильная группа, определена ранее;
- под алкинильной группой: алифатическую моно- или полиненасыщенную группу, линейную или разветвленную, содержащую, например, одну или несколько ацетиленовоненасыщенных связей.
Среди соединений формулы (I), составляющих объект настоящего изобретения, первая группа состоит из соединений, где Х означает фенильную группу.
Среди соединений формулы (I), составляющих объект настоящего изобретения, вторая группа состоит из соединений, где R1, R3 и R4 означают атомы водорода.
Среди соединений формулы (I), составляющих объект настоящего изобретения, можно, в частности, назвать следующие:
6-хлор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
8-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(4-фторфенил)-6-изопропенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-хлор-N-(2-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N,6-дифенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-фенил-6-винилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-этил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-формил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-этинил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[гидрокси(фенил)метил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
гидрохлорид (1:1) 6-ацетил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида
6-изопропил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-ацетамидо-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
7-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-бром-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-фтор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6,8-дифтор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-бром-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-иод-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-циано-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(гидроксиметил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-метокси-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(4-фторфенил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-бензоил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-изопропенил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-хлор-N-(3-фторфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-хлор-N-(3-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-хлор-N-(3-метоксифенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-хлор-N-[4-(диметиламино)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-хлор-N-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[2-(гидроксиметил)фенил)]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[3-(гидроксиметил)фенил)]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[4-(гидроксиметил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(2-формилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(3-формилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
5,6-диметил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
метил 3-[2-(анилинкарбонил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-6-ил]бензоат
6-(3-ацетилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(3-фторфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(4-метилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(3-метоксифенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[3-(аминометил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(3-хлорфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(3-карбамоилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(3-метилфенил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диэтиламино)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1)
6-[3-(метилкарбамоил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1)
6-карбамоил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-N-(3-фторфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2,5-дифторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2,3-дифторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-N-(2-фторфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3,5-дифторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2-хлорфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-[3-(гидроксиметил)фенил]-N-(3-метилфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2,5-дифторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2,3-дифторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(5-хлор-2-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-морфолин-4-ил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1)
6-азетидин-1-ил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-йод-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3,5-дифторфенил)-6-йодимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3-хлорфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3,5-дифторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(2-хлорфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-N-[3-(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3-хлор-2-фторфенил)-6-[3-(гидроксиметил)фенил]имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-N-(3-метилфенил)мидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3-хлорфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(5-хлор-2-фторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
N-[3-(дифторметокси)фенил]-6-(диметиламино)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-N-[3-(трифторметил)фенил]мидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
В соответствии с изобретением можно получить соединения общей формулы (I) способом, представленным на схеме 1.
Путь А состоит в получении 2-аминопиридинов формулы (II) способами, известными специалисту в данной области, и в образовании цикла имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридина конденсацией с производным 2-оксо-N-арилпропионамида (III), где Hal представляет собой атом хлора, брома или йода, и Х определен ранее аналогично методикам, описанным, например, J-J. Bourguignon et coll. в Aust. J. Chem. 1997, 50, 719-725 и J.G. Lombardino, J. Org. Chem. (1965), 30(7), 2403. Галогенированные производные 2-оксо-N-арилпропионамида (III) могут быть получены согласно методике, описанной Kluger et coll. Dans J.Am.Chem.Soc., (1984) 106(14), 4017.
Второй путь синтеза В, C состоит во взаимодействии имидазопиридин-2-карбоновой кислоты или одного из ее производных, общей формулы (IV), где Y означает ОН или галоген или (С1-С6)алкокси, с ариламином X-NH2 (VI), где Х определен ранее согласно методикам, известным специалисту в данной области. Так, кислота может быть предварительно преобразована в свои реакционно-способные производные, такие как галогенид кислоты, ангидрид, смешанный ангидрид или активный эфир, затем подвергнута взаимодействию с амином (VI) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин или пиридин, в инертном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или дихлорметан. Сочетание можно проводить также в присутствии связывающего агента, такого как CDI, EDCI, HATU или HBTU в тех же условиях без отделения реакционно-способного промежуточного соединения. Альтернативным образом можно подвергнуть взаимодействию амин (VI) с эфиром кислоты формулы (IV) в присутствии катализатора, такого как триметилалюминий, согласно методике Weinreb, S. et coll (Tet. Lett. (1977), 18, 4171) или третбутилат циркония. Имидазопиридин-2-карбоновые кислоты и их производные формулы (IV) могут быть получены конденсацией соответствующих 2-аминопиридинов со сложным эфиром 3-галогено-2-оксо-пропионовой кислоты согласно методике, описанной J.G. Lombardino в J. Org. Chem.., 30 (7), 2403 (1965), с последующим превращением эфира в кислоту и, в случае необходимости, превращением кислоты в одно из производных.
Для получения продуктов формулы (I), продукты формулы (I) и их предшественники формул (II) или (IV) могут быть, по желанию или в случае необходимости, превращены в другие продукты формулы (I) с помощью одного или нескольких следующих превращений в любом порядке:
а) этерификация или амидирование кислотной группы,
в) амидирование аминной группы,
с) гидролиз эфирной группы в кислотную группу,
d) превращение гидроксильной группы в алкоксигруппу,
е) окисление спиртовой группы в альдегидную или кетонную группы,
f) превращение альдегидной или кетонной групп в спиртовую группу восстановлением или действием металлорганического соединения, такого как магнийорганическое,
g) превращение нитрильного радикала в альдегидную группу,
h) превращение нитрильного радикала в кетонную группу,
i) окисление алкенильной группы в альдегидную или кетонную группу,
j) олефинирование альдегидной или кетонной группы в алкенильную группу,
k) дегидратация гидроксиалькильной группы в алкенильную группу,
l) полное или частичное гидрирование алкенильной или алкинильных групп в алкенильную или алкильную группу,
m) каталитическое сочетание галогенсодержащего производного и металлорганического производного, такого как производное бора, олова или кремния, для введения алкильного, алкенильного, алкинильного или арильного заместителя,
n) восстановление нитрогруппы в первичную аминогруппу,
o) превращение первичной или вторичной аминогруппы в первичную или третичную аминогруппу восстановительным аминированием или алкилированием,
p) защита реакционно-способных групп,
q) элиминирование защитных групп, которые могут защищать реакционно-способные группы,
r) солеобразование посредством минеральной или органической кислоты или основания для получения соответствующей соли,
s) разделение рацемических смесей на энантиомеры,
причем указанные продукты формулы (I), полученные таким образом, находятся по необходимости в любых возможных изомерных рацемических формах, в формах энантиомеров и диастереоизомеров.
Исходные соединения и реактивы, способ получения которых не представлен на схеме 1, являются коммерчески доступными, или описаны в литературе, или могут быть получены по методикам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области.
Следующие примеры раскрывают получение некоторых соединений по изобретению. Данные примеры не носят ограничительного характера и лишь иллюстрируют настоящее изобретение. Номера соединений из примеров соответствуют номерам, приведенным в нижеследующих таблицах, иллюстрирующих химические структуры и физические свойства нескольких соединений по изобретению.
Пример 1: 6-хлор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 0,196 г 6-хлоримидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоновой кислоты в 3 мл дихлорметана и 0,146 мл тионилхлорида добавляют 1 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляют 0,273 мл анилина и перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Добавляют 20 мл дихлорметана и 10 мл воды. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают досуха при пониженном давлении, затем очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 0,204 г 6-хлор-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 2: 8-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 0,176 г 8-метилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоновой кислоты в 12 мл дихлорметана добавляют 1,67 мл триэтиламина, 1,53 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,08 г гидроксибензотриазола. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Добавляют 0,090 мл анилина. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляют 60 мл дихлорметана и 30 мл воды. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают досуха при пониженном давлении. После очищения флэш-хроматографией (силикагель, элюент дихлорметан/этилацетат 98/02 по объему) получают 0,193 г 8-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 3: 6-(диметиламино)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 60,8 мкл анилина в 3 мл толуола, охлажденному до 0°С, добавляют по каплям 0,46 мл раствора триметилалюминия 2М в толуоле, затем при 20°С 76 мг этил-6-диметиламиноимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-этилкарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С, затем добавляют 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют на целите, упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на патроне с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 36 мг 6-(диметиламино)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде порошка серого цвета.
Пример 4: 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 100 мг 2-(6-аминопиридин-3-ил)пропан-2-ола в 10 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 190 мг 3-бром-2-оксо-N-фенилпропионамида, затем перемешивают в течение 15 часов при 25°С и нагревают с обратным холодильником 3 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток извлекают 40 мл этилацетата и 40 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Водную фазу дважды промывают 40 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат досуха и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на патроне с 40 г силикагеля, используя в качестве элюента дихлорметан, затем смеси дихлорметана и метанола 97/3, затем 95/5. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют досуха, получают 63 мг 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 5: N-(4-фторфенил)-6-изопропенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 110 мг N-(4-фторфенил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида и 3,3 мг паратолуолсульфоновой кислоты в 5 мл ксилола кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток извлекают 200 мл дихлорметана и 20 мл воды. Органическую фазу сушат и концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата (95/5). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют досуха. Остаток растирают и промывают в этиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 68 мг N-(4-фторфенил)-6-изопропенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета.
Пример 6: 6-хлор-N-(2-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 100 мг 6-хлоримидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоновой кислоты в 1 мл N,N-диметилформамида добавляют 54 мкл 2-хлоранилина, 211 мг HATU, 75 мг 1-гидроксиаминотриазола и 237 мкл N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 16 часов, разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат 70/30, получая 62 мг 6-хлор-N-(2-хлорфенил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 7: N,6-дифенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
В пробирку для микроволнового излучения добавляют 0,391 г 6-йод-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида, 0,237 г фенилбороновой кислоты, 45 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия, 4 мл водного раствора 2М карбоната натрия, 6 мл ацетонитрила и 6 мл толуола. Смесь нагревают 20 минут в микроволновом аппарате, настроенном на 150°С. После охлаждения органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Остаток извлекают из смеси дихлорметана и пентана. Твердое вещество фильтруют и затем очищают растиранием в метаноле, получают 0,22 г N,6-дифенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества цвета небеленого полотна.
Пример 8: N-фенил-6-винилимидазо [1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 0,73 г 6-иод-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида, 209 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 587 мкл трибутилвинилолова и 17 мл ДМФ нагревают в течение 10 минут при 130°С в микроволновом аппарате, затем концентрируют досуха. Остаток извлекают 100 мл воды и дважды экстрагируют 70 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении. Твердое вещество растирают в этилацетате, отжимают и промывают этилацетатом, затем изопропиловым эфиром, извлекают смесью метанола и дихлорметана. Нерастворившуюся часть фильтруют и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 0,29 г N-фенил-6-винилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 9: 6-этил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 60 мг N-фенил-6-винилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в 15 мл метанола гидрируют в течение 45 минут при 25°С при давлении водорода в 1 бар (10 5 Па) в присутствии 24 мг 10% палладия на угле. При неполном протекании реакции продукт рециркулируется при тех же условиях. После фильтрации реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток извлекают 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, декантируют, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 60 мг 6-этил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 10: 6-формил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Суспензию 150 мг N-фенил-6-винилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида, 232 мкл тетроксида осмия и 167,5 мг перйодата натрия в смеси 6 мл ТГФ, 3 мл трет-бутанола и 3 мл воды перемешивают 20 часов при 20°С, затем еще 48 часов, прибавляя за 4 повтора 100 мкл тетроксида осмия и 80 мг перйодата натрия. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь циклогексана и этилацетата (градиент 0-50%), получая 100 мг 6-формил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого белого вещества.
Пример 11: 6-этинил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
В пробирку для микроволнового излучения емкостью 20 мл помещают 0,2 г 6-иод-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида, 156 мкл триметилсилилацетилена, 20 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия и 2 мл пиперидина. Смесь нагревают 15 минут в микроволновом аппарате, настроенном на температуру 130°С. После охлаждения смесь выливают в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Дважды экстрагируют 70 мл этилового эфира. Объединенные органические фазы декантируют, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток извлекают 4 мл раствора 1М фторида тетрабутиламмония в ТГФ и перемешивают в течение 16 часов при 25°С. После упаривания досуха реакционной смеси, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь циклогексана и этилацетата (градиент 0-35%), получают 30 мг 6-этинил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета.
Пример 12: 6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии 87 мг метил 3-[2-(анилинкарбонил)имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-6-ил]бензоата в 5 мл ТГФ, помещенной в атмосферу аргона и охлажденной до 10°С, медленно добавляют 781 мкл раствора 3М метилмагнийхлорида в ТГФ. Смесь перемешивают в течение 16 часов, давая возможность температуре повыситься до 20°С, затем выливают в 30 мл водного насыщенного раствора аммонийхлорида. Экстрагируют 100 мл этилацетата. Органическую фазу декантируют, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата (75/25), получают 22 мг 6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества цвета небеленого полотна.
Пример 13: 6-[гидрокси(фенил)метил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии 157 мг 6-бензоил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в 10 мл метанола, охлажденной до 0°С, добавляют 17,4 мг боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов, давая возможность температуре повыситься до 20°С. Добавляют 20 мг боргидрида натрия и перемешивают еще 1,5 часа при 20°С. После упаривания досуха остаток извлекают 50 мл воды и 200 мл этилацетата. Органическую фазу декантируют, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 122 мг 6-[гидрокси(фенил)метил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 14: гидрохлорид (1:1) 6-ацетил-N-фенилимидазо [1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 90 мг 6-(1-этоксивинил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в 2 мл дихлорметана перемешивают в течение 18 часов при 20°С с 1 мл 2N соляной кислоты. Твердое вещество фильтруют, промывают дихлорметаном, затем диизопропиловым эфиром и сушат, получая 67 мг гидрохлорида (1:1) 6-ацетил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 15: 6-изопропил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
15.1 Этил 6-изопропилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилат
Этил 6-изопропилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилат получают конденсацией 2-амино-5-изопропилпиридина (PCT Int. Appl. WO 2005028444) c этил 3-бромпируватом согласно методике, описанной J.G. Lombardino, J. Org. Chem.. (1965), 30(7), 2403.
1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 1,24 (д, J=7,0 Гц, 6Н); 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3Н); 2,91 (м, 1Н); 4,30 (кв, J=7,0 Гц, 2Н); 7,33 (дд, J=1,5 и 9,5 Гц, 1Н); 7,54 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 8,39 (с широкий, 1Н); 8,45 (с, 1Н).
15.2 6-Изопропил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 344 мг этил 6-изопропилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата, 152 мг анилина, 40 мг 1-гидркоси-7-азабензотриазола (HOAt) и 316 мг третбутилата циркония в 5 мл толуола перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в пробирке для микроволнового излучения. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток хроматографируют на патроне с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата 50/50. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 63 мг 6-изопропил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 16: 6-[(RS)-1-гидроксиэтил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Суспензию 150 мг 6-формил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в 10 мл тетрагидрофурана охлаждают до 5°С. Добавляют по каплям 1,9 мл раствора 3М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 5°С, затем растирают в 20 мл насыщенного раствора аммонийхлорида, перемешивают, затем разбавляют 30 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, концентрируют досуха при пониженном давлении. Хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан, затем смеси дихлорметана и этилацетата 85/15, затем 60/40, фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении, получая 59 мг 6-[(RS)-1-гидроксиэтил]-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Пример 17: 6-ацетамидо-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
65.1 Этил-6-ацетамидоимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилат
Суспензию 0,2 г этил-6-аминоимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата (Heterocycles 38(7), 1527 (1994)) в 1 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении; остаток извлекают водой и подщелачивают добавлением раствора 1N гидроксида натрия. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 150 мг этил-6-ацетамидоимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата в виде твердого вещества цвета небеленого полотна.
1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3Н); 2,09 (с, 3Н); 4,30 (кв, J=7,0 Гц, 2Н); 7,24 (дд, J=1,5 и 9,5 Гц, 1Н); 7,59 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 9,23 (с широкий, 1Н); 10,1 (с, 1Н).
Масс-спектр (IE): m/z=246 [M-H]-, m/z=248 [M+H]+.
65.2 6-Ацетамидо-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Действуя аналогично примеру 3, из 150 мг этил-6-ацетамидоимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата получают 53 мг 6-ацетамидо-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества цвета небеленого полотна.
Пример 18: 6-диметиламино-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
69.1 Этил-6-диметиламино-5-метилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилат
К раствору 235 мг этил-6-амино-5-метилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата (Heterocycles 38(7), 1527 (1994)) в 4 мл муравьиной кислоты добавляют 1 мл водного раствора формальдегида (формалин), затем нагревают на бане при 100°С в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют добавлением раствора 5N гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на патроне с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата 75/52. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении, получают 113 мг этил-6-диметиламино-5-метилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата в виде твердого вещества цвета небеленого полотна.
1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3Н); 2,61 (с, 3Н); 2,64 (с, 6Н); 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2Н); 7,49 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 7,52 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 8,32 (с, 1Н).
69.2 6-Диметиламино-5-метил-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Действуя аналогично примеру 3, из 112 мг этил-6-диметиламино-5-метилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата получают 86 мг 5-метил-6-нитро-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества цвета небеленого полотна.
Приведенные ниже промежуточные соединения подходят для получения соединений по настоящему изобретению.
2-Аминопиридины общей формулы (II)
2-(6-Аминопиридин-3-ил)-пропан-2-ол
К раствору 0,7 г метил 6-аминоникотината в 65 мл ТГФ, охлажденному до 10°С в атмосфере аргона, добавляют по каплям 15 мл раствора 3М метилмагнийхлорида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов, давая возможность температуре повыситься до 20°С, затем снова охлаждают на ледяной бане. Медленно добавляют 100 мл насыщенного раствора аммонийхлорида, затем 200 мл этилацетата. Органическую фазу сушат и концентрируют досуха. Остаток извлекают этилацетатом. Осадок отжимают и сушат, получая 0,4 г 2-(6-Аминопиридин-3-ил)-пропан-2-ола в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 1,36 (с, 6Н); 4,82 (с, 1Н); 5,67 (с широкий, 2Н); 6,37 (д, J=9,0 Гц, 1Н); 7,42 (дд, J=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н).
К раствору 1 г 5-бром-2-нитропиридина в 5 мл этанола добавляют 6 мл раствора 2М диметиламина в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают в течение 2 часов при 140°С в микроволновом аппарате. После охлаждения образовавшееся твердое вещество отделяют и промывают этиловым эфиром, получают 850 мг диметил-6-нитропиридин-3-амина в виде желтого твердого вещества.
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 3,12 (с, 6Н); 7,21 (дд, J=3,0 и 9,5 Гц, 1Н); 8,02 (д, J=3,0 Гц, 1Н); 8,15 (д, J=9,5 Гц, 1Н).
Диметил-6-нитропиридин-3-амин, полученный по вышеприведенной методике, извлекают 25 мл этанола. После добавления 4,8 г хлорида олова реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут, затем концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (40-63 мкм), используя в качестве элюента смесь дихлорметана и аммиачного раствора метанола 90/10. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют, получая 750 мг 5-диметиламинопиридин-2-амина в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР-спектр: (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,80 (с, 6Н); 6,94 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 7,18 (д, J=3,0 Гц, 1Н); 7,32 (с широкий, 2Н); 7,83 (дд, J=3,0 и 9,5 Гц, 1Н).
В пробирку для микроволнового излучения помещают 1 г 5-бром-2-нитропиридина, 3,5 г карбоната цезия, 825 мг бис(дифенилфосфино)ферроцена, 110 мг ацетата палладия и 15 мл толуола, затем добавляют 424 мг азетидина. Содержимое пробирки перемешивают и нагревают на бане до 105°С, затем оставляют на 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток хроматографируют на патроне с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 550 мг 5-азетидин-1-ил-6-нитропиридина в виде желтого твердого вещества.
5-(Азетидин-1-ил)пиридин-2-амин
5-(Азетидин-1-ил)-6-нитропиридин, полученный по вышеприведенной методике, извлекают 10 мл этанола и гидрируют в присутствии 65 мг палладия (10%) на угле под давлением в 1 бар (105 Па) и при 30°С. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат разбавляют 7N аммиачным раствором метанола, затем концентрируют досуха при 30°С при пониженном давлении. Остаток извлекают дихлорметаном, нерастворившееся вещество удаляют, и остаток, полученный после упаривания досуха, хроматографируют на патроне с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и 7N аммиачного раствора метанола 90/10. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют, получая 185 мг 5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-амина в виде масла красного цвета.
1H ЯМР-спектр: (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,23 (м, 2Н); 3,65 (т, J=7,5 Гц, 4Н); 5,12 (с широкий, 2Н); 6,37 (д, J=9,0 Гц, 1Н); 6,68 (дд, J=3,0 и 9,0 Гц, 1Н); 7,21 (д, J=3,0 Гц, 1Н).
Масс-спектр (IE): m/z 226[M+].
Производные имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоновых кислот общей формулы (IV)
Этил-6-диметиламиноимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилат
К суспензии 0,2 г 5-диметиламинопиридин-2-амина в 3 мл DME добавляют 215 мкл этилбромпирувата. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 16 часов, затем после добавления 3 мл этанола кипятят в течение 16 часов с обратным холодильником и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют на патроне с 15 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метанола (98/2). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 76 мг этил-6-диметиламиноимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилата в виде зеленого масла, используемого в следующем синтезе.
Действуя аналогичным образом, получают этил-6,8-дифтор-имидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксилат.
1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3Н); 4,36 (кв, J=7,5 Гц, 2Н); 7,66 (ддд, J=2,0-9,0 и 11,5 Гц, 1Н); 8,65 (д, J=3,0 Гц, 1Н); 8,70 (м, 1Н).
6-(1-Этоксивинил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид
Действуя аналогично примеру 8, заменив трибутилвинилолово на трибутил(1-этоксивинил)олово, получают 6-(1-этоксивинил)-N-фенилимидазо[1,2- ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-2.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]пиридин-2-карбоксамид в виде бежевого твердого вещества.
Следующие таблицы иллюстрируют химические структуры (таблица 1) и спектроскопические характеристики (таблица 2) некоторых примеров соединений по изобретению.
1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,87 (с, 6H); 6,90 (тт, J=2,5 и 9,5 Гц, 1H); 7,35 (дд, J=2,5 и 10,0 Гц, 1H); 7,51 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,72 (м, 2H); 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,37 (с, 1H); 10,6 (с широкий, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 317 [M+H] +.
75
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,88 (с, 6H); 7,18 (дт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 7,32-7,43 (м, 2H); 7,57 (м, 2H); 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 8,40 (дд, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H); 9,86 (с, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 315 [M+H]+, присутствие 1 Cl.
76
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,87 (с, 6H); 7,04 (дм, J=8,0 Гц, 1H); 7,37 (дд, J=2,5 и 10,0 Гц, 1H); 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,51 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,89 (м, 2H); 8,09 (с широкий, 1H); 8,36 (с, 1H); 10,5 (с, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 365 [M+H] +.
77
1H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 4,61 (д, J=6,0 Гц, 2H); 5,29 (т, J=6,0 Гц, 1H); 7,27 (дт; J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 7,35-7,44 (м, 2H); 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,61 (д широкий, J=8,0 Гц, 1H); 7,69 (с широкий, 1H); 7,78 (м, 2H); 7,94 (дт, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,99 (с широкий, 1H); 10,05 (с, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 394 [M+H]-; m/z 396 [M+H]+, присутствие 1 Cl.
78
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,30 (с, 3H); 2,87 (с, 6H); 6,89 (д широкий, J=7,5 Гц, 1H); 7,21 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,33 (дд, J=2,5 и 10,0 Гц, 1H); 7,50 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,63 (д широкий, J=7,5 Гц, 1H); 7,71 (с широкий, 1H); 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,31 (с,1H); 9,94 (с,1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [M+H]+.
79
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,87 (с, 6H); 7,12 (ддд, J=1,0-2,0 и 8,0 Гц, 1H); 7,35 (м, 2H); 7,51 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,83 (ддд, J=1,0-2,0 и 8,0 Гц, 1H); 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,11 (т, J=2,0 Гц, 1H); 8,35 (с, 1H); 10,35 (с, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 315 [M+H]+, присутствие 1 Cl.
80
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,88 (с, 6H); 7,24 (ддд, J=2,5-4,5 и 9,0 Гц, 1H); 7,29 (м, 2H); 7,54 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,23 (дд, J=2,5 и 6,5 Гц, 1H); 8,39 (с, 1H); 9,75 (д, J=2,0 Гц, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 333 [M+H] +, присутствие 1 Cl.
81
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,88 (с, 6H); 7,25 (дт, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 7,38 (м, 2H); 7,54 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,00 (дт, J=1,5 и 8,0 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 9,88 (с широкий, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 333 [M+H] +, присутствие 1 Cl.
82
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,87 (с, 6H); 6,88 (дд, J=2,5 и 8,0 Гц, 1H); 7,21 (т, J=74,0 Гц, 1H); 7,38 (м, 2H); 7,51 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,74 (дм, J=8,0 Гц, 1H); 7,89 (м, 2H); 8,34 (с, 1H); 10,3 (с, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 347 [M+H] +.
83
1 H ЯМР-спектр (ДМСО-d6, ]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> в м.д.): 2,88 (с, 6H); 7,36 (дд, J=2,5 и 10,0 Гц, 1H); 7,41 (д широкий, J=8,0 Гц, 1H); 7,52 (д, J=10,0 Гц, 1H); 7,58 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,13 (д широкий, J=8,0 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 8,42 (с широкий, 1H); 10,55 (с, 1H). Масс-спектр (UPLC-MS-DAD-ELSD): m/z 349 [M+H]+ .
Соединения по изобретению составляют объект фармакологических исследований, позволяющих определить их модулирующее действие на NOT.
Оценка активности in vitro на клетках N2A
Исследования состояли в определении активности in vitro соединений по изобретению на клеточной линии (N2A), выделенной путем извлечения эндогенным образом рецептора мыши Nurr1 и стабильно трансфицированной со связующим элементом ответа NOT (NBRE), связанным с геном рапортером люциферазой. Значения ЕС50 составляли 0,01-1000 нМ. Испытания проводили согласно процедуре, описанной ниже.
Клеточная линия Neuro-2A была получена из коммерческого стандартного источника (АТСС). Клон Neuro-2A, полученный из спонтанной опухоли, выделен из штамма мыши А альбиноса, R.J. Klebe et col. Данная линия Neuro-2A далее стабильно трансфицирована с 8NBRE-люциферазой. Клетки N2A-8NBRE культивировали до достижения конфлюентности в чашках для культивирования площадью 75 см2, содержащих среду DMEM с добавлением 10% сыворотки бычьего эмбриона, 4,5 г/л глюкозы и 0,4 мг/мл генетицина. Через неделю культивирования клетки рекуперировали трипсином (0,25%) в течение 30 секунд, затем переводили в суспензию в DMEM без фенолового красного, содержащую 4,5 г/л глюкозы, 10% делипидированной сыворотки Hyclone, и помещали в белые 96-луночные планшеты с прозрачным дном. Клетки помещали в расчете 60000 в 75 мкл на лунку на 24 часа до добавления продуктов. Продукты были внесены в объеме 25 мкл, и инкубация продолжалась еще 24 часа. В день измерения в каждую лунку добавляли эквивалентный объем (100 мкл) Steadylite, затем оставляли на 30 минут, чтобы добиться полного лизиса клеток и получения максимального сигнала. Затем образцы в планшетах, закрепленных клейкой пленкой, анализировали с помощью люминесцентного счетчика для микропланшет. Продукты готовили в виде основного раствора в концентрации 10 -2 М, затем разбавляли в 100% ДМСО. Продукты каждой концентрации перед инкубацией с клетками предварительно разбавляли в культурной среде, содержащей в конечном итоге 0,625% ДМСО.
Например, соединения № 4, 7, 19, 29, 32, 43, 58, 67 и 70 показали величины ЕС 50, равные, соответственно, 0,66 нМ, 0,9 нМ, 0,6 нМ, 1,3 нМ, 0,06 нМ, 0,3 нМ, 1,3 нМ, 0,7 нМ и 0,16 нМ.
Оценка связи с рецептором NOT человека
Прямая связь между соединениями по изобретению и рецептором NOT человека была определена с помощью технологии SPR (surface plasmon resonance). В этом исследовании белок ковалентно иммобилизировали на матрице, и изучаемую молекулу впрыскивали в камеру, содержащую сенсорный чип. Сигнал прямо пропорционален количеству продукта, зафиксированного на белке. Исследования связи проводили на приборе BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). Полный белок GST-NOT (NOT-FL) был поставлен фирмой Invitrogen (PV3265). Домен связи с лигандом NOT (His-Thr-NOT 329-598) был выделен и очищен, как описано в Nature 423, 555-560. Два белка, разбавленные до концентрации 20 мкг/мл в ацетатном буфере с рН 5,0, содержащем 5 мМ DTT, были иммобилизированы на поверхности карбоксиметил 5' декстрана (СМ5 сенсорный чип, Biacor Incor.) взаимодействием с аминной частью согласно рецептуре, рекомендованной Biacore, элюируя буфером HBS-N (10 мМ HEPES, 0,15 М NaCl, 3 мМ EDTA, pH 7,4). Количество белков, захваченных на поверхности сенсорного чипа СМ5, составляло примерно 10000-15000 единиц резонанса (RU). Основные растворы изучаемых соединений, 1,5 мМ в ДМСО, разбавляли порциями в элюирующем буфере (50 мМ HEPES pH 8; 150 мМ NaCl; 10 мМ MgCl2 ; 2% ДМСО, 1 мМ DTT) до концентраций, составляющих от 3,75 до 0,1 мкМ. Продукт каждой концентрации впрыскивали при 4°С в течение 1 минуты со скоростью 30 мкл/мин. Диссоциация была зарегистрирована в течение 5 минут в отсутствие другой процедуры регенерации поверхности. Полученные сигналы корректировались в результате анализа продукта каждой концентрации на поверхности немодифицированного декстрана (белый). Сигнал, полученный от миграционного буфера, вычитался из общего сигнала («двойная ссылка»), так же как сигнал от ДМСО. Анализ сигналов проводили с помощью программного обеспечения для анализа Biacore S51 (версия 1.2.1). Затем соединения классифицировали в зависимости от их уровня максимальной фиксации и кинетических параметров связи с иммобилизированным белком.
Например, соединения № 19 и 7 обладали соответственно слабым и средним сродством.
Представляется ясным, что соединения по изобретению обладают модулирующим действием на NOT.
Таким образом, соединения по изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств для их применения в терапии для лечения или профилактики заболеваний, связанных с рецепторами NOT.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом, объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Названные лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, тауопатии (точнее, прогрессирующий надъядерный паралич), рассеянный склероз; церебральных повреждений, таких как ишемия, черепно-мозговые травмы и эпилепсия; психиатрических заболеваний, таких как шизофрения, депрессия, зависимость от вещества, нарушения, связанные с дефицитом внимания и гиперактивностью; воспалительных заболеваний, таких как сосудистые патологии, атеросклероз, воспаления суставов, артроз, ревматоидный артрит, остеоартрит; заболеваний, связанных с аллергическим воспалением, таких как астма, и, наконец, для лечения остеопороза, раков.
Данные соединения могут быть также использованы для обработок, связанных с пересадками и/или трансплантациями клеточных штаммов.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение по изобретению. Данные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения по изобретению или одной фармацевтически приемлемой соли названного соединения, наряду с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Названные эксципиенты выбраны, в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения, из обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению при оральном, подъязычном, подкожном, внутримышечном, внутривенном, местном, локальном, внутритрахеальном, внутриносовом, трансдермальном или ректальном способах введения действующее начало вышеприведенной формулы (I) или его соль можно вводить животным и людям в единичной форме, в смеси с классическими фармацевтическими экспициентами для профилактики или лечения вышеназванных нарушений или заболеваний.
Соответствующие единичные формы введения включают формы для орального введения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, мягкие или твердые, порошки, гранулы и растворы или оральные суспензии, формы для подъязычного, защечного, внутритрахельного, внутриглазного, внутриносового введения, введения путем ингаляции, формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения по изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера, единичная форма введения соединения по изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение по изобретению
50,0 мг
Маннит
223,75 мг
Кроскармеллоза натриевая
6,0 мг
Амидон кукурузы
15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
2,25 мг
Стеарат магния
3,0 мг
Могут иметь место особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике доза, подходящая каждому пациенту, определяется врачом в зависимости от способа введения, веса и ответа данного пациента.
Настоящее изобретение, в соответствии с другим аспектом, относится также к способу лечения вышеупомянутых патологий, который заключается во введении пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-11-s.gif" BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="/images/patents/17/2441003/2441003-4.gif" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и применение в терапии, патент № 2441003" SRC="" height=100 BORDER="0"> 
