новые соединения, действующие как ингибиторы erk

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2. В формуле (1.0):

значения радикалов Q, R¹, R² приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к применению соединений формулы (1.0) для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. 3 н. и 62 з.п. ф-лы, 27 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы 1.0



или его фармацевтически приемлемые соли и изомеры, где

Q представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из



каждый Q¹ представляет собой кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из фенила и С₅ -С₆-гетероарила, содержащего гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов, при условии, что атомы углерода в месте соприкосновения колец не замещены;

Z ¹ представляет собой -С(R²⁴)₂-, причем каждый R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н или С₁-алкила;

Z² выбран из группы, состоящей из -NH-, -О- и -С(R⁴⁶)₂ -;

n равно от 1 до 4;

р равно от 0 до 6;

t равно 0 или 2;

R¹ выбран из группы, состоящей из

(1) -CN,

(5) -N(R¹⁰)₂ ,

(6) R¹⁰,

(8) -(С(R³⁰) ₂)_n-NH-С(O)-R¹⁰,

(10) -(С(R ³⁰)₂)_n-NH-С(O)-NH-R¹⁰,

(11)

,

(12) -CF₃,

(13) -С(O)OR ¹⁰,

(15) С₂-С₄-алкенила,

(16) -NH-С(O)-R¹⁴,

(17)

,

где каждый R¹⁰ выбран независимо,

(18)



причем каждый R¹⁰ выбран независимо,

(19)



(20) -С(O)-NH-(C(R³⁰)₂) _p-OR¹⁰,

(21) -С(О)N(R¹⁰) ₂, причем каждый R¹⁰ выбран независимо,

(23) -С(O)-NH-(C(R³⁰)₂)_n-С(O)-N(R ¹⁰)₂,

(25)



(26) фенил-С₂-С₄-алкенила-;

R² выбран из группы, состоящей из

(1) Н,

(2) -CN,

(3) галогена,

(4) С₁ -С₄-алкила,

(5) замещенного С₁-С ₄-алкила, причем указанный замещенный алкил замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) -ОН, (с) -O-С₁-С₄-алкила, замещенного 1-3 атомами F, и (d) -N(R⁴⁰)₂, причем каждый R ⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из (ii) С ₁-С₃ алкила и (е) галогена,

(6) С ₂-С₄-алкинила,

(7) С₂-С ₄-алкенила,

(8) -CH₂R¹¹,

(9) -N(R²⁶)₂,

(10) -OR ²³,

(11) -N(R²⁶)C(O)R⁴²,

(14) ,

(16) -S(O)_t-С₁-С₄ -алкила,

(17) -С(O)-С₁-С₄-алкила,

(18)



причем каждый алкил выбран независимо из С ₁-С₄-алкила,

(19)

,

причем каждый алкил выбран независимо из С ₁-С₄-алкила,

(20)

,

причем каждый алкил выбран независимо из С ₁-С₄-алкила,

(21)



причем каждый алкил выбран независимо из С ₁-С₄-алкила,

(22) -N(R⁴⁸)-С(O)-R ⁴⁸, причем каждый R⁴⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;

каждый из R³, R⁴, R⁵, R ⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из

(1) Н,

(2) С₂-С₄-алкенила,

(4) С₁-С₄-алкила,

(5) замещенного С₁-С₄-алкила,

(14) -С(O)R¹⁰ ,

(15) фенил-С₅-С₆-гетероарила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,

(17) С₅-С₆-гетероарилфенила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О атомов,

(18) замещенного С₅-С ₆-гетероарилфенила-, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О атомов,

(20) замещенного фенила,

(21) С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,

(22) замещенного С₅-С ₆-гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,

(23) С₅ -С₆-гетероарил-С₅-С₆-гетероарила-, каждый из которых может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,

(25) фениламино-С ₅-С₆-гетероарила-, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О атомов,

(26) замещенного фениламино-С₅-С₆-гетероарила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О атомов,

(27) фенил-С₂-С₄ -алкинила-,

(29) С₅-С₆-гетероарил-С ₂-С₄-алкинила-, содержащего 1 или 2 N атома в качестве гетероатомов,

причем указанные замещенные R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ группы (18), (20), (22) и (26) замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NH₂ , С₁-С₄-алкила, С₂-С₄ -алкенила, галогена, -С(O)-NH-R²⁸, -С(O)OR²⁸ и -С(O)R²⁸,

причем указанная замещенная R ³, R⁴, R⁵, R⁶ и R ⁷ группа (5) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NH₂, галогена и -С(O)-NH-R ²⁸,

R^5A выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-С₁-С₄-алкила;

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, фенила, С₅ -С₆-гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О атомов, С₃ -С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкил-С ₁-С₄-алкила, С₃-С₆-гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О атомов, С₅-С₆-гетероциклоалкенила, содержащего 2 N атома в качестве гетероатомов, замещенного фенила, замещенного С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, С₅-С₆-гетероарил-С ₁-С₄-алкила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, фенил-С₁-С₄-алкила, замещенного фенил-С₁-С₄-алкила и замещенного С ₅-С₆-гетероциклоалкила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, и причем

указанный R¹⁰ замещенный фенил, замещенный С₅-С₆-гетероарил, замещенный фенил-С₁-С₄-алкил и замещенный С₅-С₆-гетероциклоалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (2) -NO₂ , (3) -CN, (4) -ОН, (5) -OR²⁰, (6) -OCF₃ , (7) С₁-С₄-алкила, замещенного 1-3 независимо выбранными атомами галогена, (8) -С(O)R³⁸, (9) С ₁-С₄-алкила, (11) галогена, (13) -С(O)OR ³⁸, (14) -С(O)-NH-(C(R³⁰)₂)_n -N(R³⁸)₂, (15) -S(O)_tR³⁸ , (16) -С(O)-NH-R³⁸, (17) -NH-С(O)-R³⁸, (19) -NHR²⁰, (20) С₃-циклоалкила и (21) -С(O)R²⁶;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из F, -ОН, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰ и С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1-3 N атома в качестве гетероатомов;

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, фенила и С₃-циклоалкила;

R²⁰ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R²³ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄ -алкила и фенила;

каждый R²⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;

R²⁸ представляет собой С₁-С₄ -алкил;

каждый R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;

R³⁶ выбран из группы, состоящей из Н, С₁ -С₄-алкила и -O-С₁-С₄-алкила;

каждый R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;

R⁴² представляет собой С₁-С₄-алкил;

каждый R⁴⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой, выбранной из группы, состоящей из

; и

.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.6 и 2.7.

4. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Q представляет собой 2.17.

5. Соединение по п.1, в котором Z¹ представляет собой -СН₂-.

6. Соединение по п.3, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.1; 2.2 и 2.3.

7. Соединение по п.6, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из

, и .

8. Соединение по любому из пп.1 или 7, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R ⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁ -С₄-алкила.

9. Соединение по п.8, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R ⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.

10. Соединение по п.9, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

11. Соединение по п.3, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.6 и 2.7.

12. Соединение по п.11, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из

, и .

13. Соединение по любому из пп.1, 7 или 12, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R ⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁ -С₄-алкила.

14. Соединение по п.13, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R ⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.

15. Соединение по п.14, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.1.

17. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.3В.

18. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.6.

19. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.7А.

20. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.7В.

21. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17.

22. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17, причем каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.

23. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17, причем каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ представляет собой Н.

24. Соединение по любому из пп.16-19 или 20, причем соединение формулы 1.0 представляет собой

.

25. Соединение по п.2, причем соединение формулы 1.0 представляет собой соединение формулы 1.3, а Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из

, и .

и каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

26. Соединение по п.25, в котором R³, R⁴, R⁶ и R⁷ выбраны из группы, состоящей из Н и метила.

27. Соединение по п.26, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1 и 2.3В.

28. Соединение по п.27, в котором Q представляет собой 2.1, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

29. Соединение по п.2, причем соединение формулы 1.0 представляет собой соединение формулы 1.3, а Q выбран из группы, состоящей из 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из

, и ,

и каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

30. Соединение по п.29, в котором R³, R⁴, R⁶ и R⁷ выбраны из группы, состоящей из Н и метила.

31. Соединение по п.30, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.6, 2.7А и 2.7В.

32. Соединение по п.31, в котором Q представляет собой 2.6, а каждый из R³, R⁴ , R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

33. Соединение по п.32, в котором Q представляет собой 2.7А, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

34. Соединение по п.33, в котором Q представляет собой 2.7В, а каждый из R³, R⁴ , R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

35. Соединение по п.1, в котором Q выбран из группы, состоящей из

(А)



(В)

;

замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящими из групп R³ , при условии, что указанные один или два заместителя не являются Н;

(С)

,

замещенного одной или двумя С₁-С ₄-алкильными группами;

(D)

,

замещенного одной или двумя метильными группами;

(Е)

,

замещенного одной метильной группой; и

(F)

36. Соединение по п.1, в котором Q выбран из группы, состоящей из

(А)

,

замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящими из групп R³ , при условии, что указанные один или два заместителя не являются Н;

(В)

,

замещенного одной или двумя С₁-С ₄-алкильными группами;

(С)

,

замещенного одной или двумя метильными группами;

(D)

,

замещенного одной метильной группой.

37. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из

38. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой фенил.

39. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой С₅-С₆-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О атомов, или замещенный С₅-С₆ -гетероарил, содержащий 1 N атом в качестве гетероатома.

40. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R⁵ выбран из группы, состоящей из

41. Соединение по любому из пп.1 или 7, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из



R⁵ выбран из группы, состоящей из

42. Соединение по п.41, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из

, и .

43. Соединение по п.1, в котором R² выбран из группы, состоящей из

-С СН, -ОСН₃ и -CH₂OCH₃

44. Соединение по п.41, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из

, и ,

а каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

45. Соединение по п.44, в котором каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ представляет собой Н.

46. Соединение по п.45, в котором Q представляет собой 2.1.

47. Соединение по п.41, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из

, и ,

а каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

48. Соединение по п.47, в котором каждый из R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ представляет собой Н.

49. Соединение по п.48, в котором Q представляет собой 2.6.

50. Соединение по п.48, в котором Q представляет собой 2.7В.

51. Соединение по п.41, в котором Q представляет собой 2.17, а каждый из R ³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄ -алкила.

52. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой

.

53. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

54. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

55. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

56. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

57. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

58. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

59. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

60. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

61. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

.

62. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

63. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

64. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ERK2, содержащая в терапевтическом количестве, по меньшей мере, одно соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

65. Применение, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-63 для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.