способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой

Формула изобретения

Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой, отличающийся тем, что в качестве факторов неблагоприятного прогноза используются: уровень ₂-микроглобулина в сыворотке крови 5,7 мг/л, что соответствует 2 баллам по предложенной балловой шкале, уровень креатинина в сыворотке крови 110 мкмоль/л соответствует 1 баллу, женский пол пациента соответствует 1 баллу, IgA иммунохимический вариант множественной миеломы соответствует 1 баллу; отсутствие каждого из названных факторов оценивается как 0 баллов; в группе низкого риска при сумме баллов 0-1 прогнозируют общую выживаемость в течение 46 мес., в группе промежуточного риска при сумме баллов 2-3 балла - 27 мес., в группе высокого риска по сумме баллов 4-5 - 9 мес.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии, и может быть использовано в процессе диагностики и лечения больных множественной миеломой.

Множественная миелома (MM) - клональное заболевание плазматических клеток костного мозга, которое является одной из наиболее распространенных неоплазий системы крови и составляет 10% от всех гемобластозов. Заболеваемость ММ в разных странах мира колеблется от 1 до 10 случаев на 100 тыс.населения в год [Kyle R., Rajkumar V., Blood, 2008; Jemal A. Et al., Cancer Statistics, 2007].

Естественное течение болезни варьирует от доброкачественного, с медленным нарастанием симптомов заболевания в течение многих лет (индолентная или «тлеющая» миелома), до быстрого прогрессирования с появлением выраженного костно-деструктивного синдрома, тяжелой анемии, почечной недостаточности и экстрамедуллярного поражения (агрессивная миелома), приводящего к гибели больных, от инфекционных, геморрагических осложнений, опухолевой интоксикации и полиорганной недостаточности. Поэтому ММ - это гетерогенное заболевание продолжительностью жизни больных от нескольких недель до 20 и более лет [Fonseca R., San Miguel J., Hematol Oncol Clin N Am, 2007].

За последние 5 лет расширились возможности лечения больных ММ. Появились новые, высокоэффективные противоопухолевые препараты из группы таргетных лекарственных средств, в частности бортезомиб - ингибитор протеосом. При применении велкейда доля полных и частичных ремиссий на этапе индукционной терапии значительно возросла по сравнению с таковой при традиционном лечении алкилирующими агентами [Mateos М., Blood, 2008; San Miguel J., N Engi J Med, 2008]. Наряду с этим результаты общей выживаемости (OВ) больных, получивших лечение таргетными препаратами, на сегодняшний день однозначно не определены, что требует продолжения наблюдения и анализа данной когорты больных. До сих пор не разработана стратификация больных в зависимости от факторов прогноза, идентифицирующих группы высокого и низкого риска, которая позволила бы определить показания к различным протоколам лечения ММ с целью повышения их клинической эффективности. Поскольку большинство используемых прогностических систем созданы в эру традиционной терапии алкилирующими агентами, их прогностическое значение на сегодняшний день нуждается в пересмотре. Немаловажное значение имеют также этнические различия среди больных ММ при создании и использовании различных прогностических моделей. В связи с этим поиск новых наиболее значимых комбинаций факторов прогноза является актуальным.

В качестве прототипа использовали прогностическую систему ISS (International Staging System, 2005 г.). Данная система прогноза является одной из последних и общепринятой классификацией ММ во всем мире [Philip R. Greipp, Jesus San Migel, Brian G.M. Durie et al., N Engi J Med, 2005]. Однако со времени разработки классификации прошло уже более 5 лет, что в современных условиях патоморфоза ММ и применения новой терапии требует пересмотра ее значимости. Поэтому представляется важным изучение особенностей течения заболевания и продолжительности жизни больных в зависимости от прогностических факторов на современном уровне лечения больных, что и определило цель настоящего изобретения.

Цель изобретения - повысить эффективность прогнозирования течения множественной миеломы.

Поставленная цель достигается применением новой балловой прогностической системы с целью улучшения прогноза OВ пациентов, содержащей такие конституциональные и клинико-лабораторные факторы, как: возраст, пол, иммунохимический вариант, уровень гемоглобина крови, уровень ₂-микроглобулина в сыворотке крови, уровень креатинина в сыворотке крови.

Способ осуществляют следующим образом.

При постановке диагноза ММ на основании общепринятых международных критериев (The International Myeloma Working Group, British Journal of Haematology, 2003, 121, 749-757) у пациента учитываются следующие конституциональные и клинико-лабораторные факторы: пол, иммунохимический вариант, уровень гемоглобина крови, уровень ₂-микроглобулина в сыворотке крови, уровень креатинина в сыворотке крови.

Согласно проведенному нами пошаговому многофакторному регрессионному анализу с дихотомическим распределением вариант установили, что OВ больных ММ зависит от вышеперечисленных показателей. Уравнение регрессионной модели имеет следующий вид:

В этом уравнении, согласно дихотомическому распределению, варианты имеют равенство 2, если их значение соответствует неблагоприятному прогнозу, и равенство 1, если благоприятному. Неблагоприятное или благоприятное значение названных критериев первоначально определили следующим образом. Женский пол и IgA иммунохимический вариант ММ являлись независимыми неблагоприятными факторами прогноза в однофакторном анализе OВ больных ММ (р=0,006 и р=0,02 соответственно). Для вычисления порогового значения уровня ₂-микроглобулина в сыворотке и уровня креатинина в сыворотке крови, по величине которого определяли группу риска, использовали метод построения ROC-кривых. Такой же метод применили при определении порогового значения других лабораторных параметров, которые в дальнейшем оценивались в многофакторном регрессионном анализе. ROC-кривая показывает зависимость количества верно классифицируемых положительных примеров от количества неверно классифицируемых отрицательных примеров. При применении данного метода статистического анализа за классифицирующий вариант приняли медиану ОВ во всей группе пациентов (29 мес). Таким образом, пороговым значением изучаемых факторов признавался оптимальный порог отсечения, при котором чувствительность (Se) и специфичность (Sp) модели были максимальными. Достоверность модели оценивалась по расчету площади под ROC-кривой (AUC), величина которой в идеальной модели равняется 1 (рисунки 1 и 2).

Таким образом, прогностическое значение факторов, используемых в модели, определили следующим образом (таблица 1)

Таблица 1
Прогностическое значение факторов, используемых в модели ОВ больных ММ
Фактор	Неблагоприятный прогноз	Благоприятный прогноз
Пол	Женский	Мужской
Иммунохимический вариант	IgA	Остальные варианты
2-микроглобулин	5,7 мг/л	<5,7 мг/л
Креатинин	110 мкмоль/л	<110 мкмоль/л

Для удобства практического применения модели ввели балловую систему оценки прогноза. Наличие каждого неблагоприятного фактора прогноза соответствовало 1 баллу, его отсутствие - 0 баллов. Исключение составил ₂-микроглобулин. При уровне ₂-микроглобулина 5,7 мг/л и более к прогностической шкале добавлялись 2 балла, при уровне менее 5,7 мг/л - 0 баллов. Это обусловлено тем, что относительный риск смерти при наличии данного неблагоприятного фактора при многофакторном регрессионном анализе превышал все относительные риски смерти от других значимых факторов прогноза почти в 2 раза. Поэтому для симметрии модели балловую величину неблагоприятного значения уровня ₂-микроглобулина увеличили в 2 раза по сравнению с другими факторами (таблица 2).

Таблица 2
Балловая шкала оценки прогноза OВ больных ММ
Фактор прогноза	Баллы
Фактор присутствует	Фактор отсутствует
2-микроглобулин в сыворотке крови 5,7 мг/л и выше	2	0
Женский пол	1	0
IgA миелома	1	0
Креатинин в сыворотке крови 110 мкмоль/л и выше	1	0

Группу низкого риска составили больные ММ с суммой баллов 0-1, группу промежуточного риска - с суммой баллов 2-3, группу высокого риска - с суммой баллов 4-5.

ПРИМЕР

По предлагаемому способу прогнозирования провели ретроспективный анализ ОВ 360 больных ММ, наблюдавшихся в период с 1994 по 2009 годы (рисунок 3). Медиана OВ в группе низкого риска (39% больных) равнялась 46 мес, в группе промежуточного риска (44% больных) - 27 мес, в группе высокого риска (17% больных) - 9 мес. Различия были достоверны, ²=68, р<0,0001.

По прототипу также провели ретроспективный анализ ОВ 360 больных ММ, наблюдавшихся в период с 1994 по 2009 годы (рисунок 4).

Медиана OВ больных ММ в группе низкого риска по ISS (10% больных) равнялась 54 мес, в группе промежуточного риска (46% больных) - 38 мес, в группе высокого риска (44% больных) - 19 мес. Различия были достоверны, ²=32,5, р<0,0001.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что предлагаемый способ прогнозирования OВ больных ММ по своей эффективности превосходит прототип ( ²=68 (новая система прогноза) против ² - 32,5 (ISS)). Кроме этого, в предложенной нами системе прогноза доля больных высокой группы риска меньше количества пациентов, составляющих группы с низким и промежуточным риском. В прототипе имеется обратная зависимость. Высокая группа риска в предложенной системе прогноза обладает большей предсказательной способностью ранней летальности пациентов ММ (в течение 12 месяцев от момента постановки диагноза) по сравнению с прототипом. В предложенной системе прогноза в группе высокого риска относительный риск ранней летальности больных ММ в сравнении с группой высокого риска по системе ISS равнялся 1,6 (95% ДИ 1,17-2,11). Частота больных ММ, умерших в течение первого года болезни, превышала аналогичный показатель в прототипе (60% против 38%, ²=7,3, р=0,007).

Таким образом, предложенная новая прогностическая система может быть использована при ММ на этапе первичного обследования пациента, что позволит определить его группу риска. С нашей точки зрения, более строгие критерии высокого риска позволят выделить больных, которые имеют достоверно большую вероятность ранней летальности и в отношении которых оправдана агрессивная терапия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На рисунке 1 изображена ROC-кривая для определения порогового прогностического значения ₂-М в сыворотке крови, которое определили как величину 5,7 мг/л, Se=59,5, Sp=74,4, AUC=0,69 (95% ДИ 0,639-0,737), p=0,0001.

На рисунке 2 изображена ROC-кривая для определения порогового прогностического значения креатинина в сыворотке крови, которое определили как величину >109 мкмоль/л, Se=44,9, Sp=76,9, AUC=0,613 (95% ДИ 0,558-0,666), р=0,0003.

На рисунке 3 изображены кривые типа Каплан-Мейера анализа OВ больных ММ в различных группах риска, разделенных согласно предлагаемому способу прогнозирования.

На рисунке 4 изображены кривые типа Каплан-Мейера анализа OВ больных ММ в различных группах риска, разделенных согласно прототипу.