ингибиторы гистоновой деацетилазы

Классы МПК:	C07D267/20 [b, f]-конденсированные C07D281/16 [b, f]-конденсированные A61K31/553 содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом кислорода в качестве гетероатомов, например локсапин, стауроспорин A61K31/554 содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом серы в качестве гетероатомов, например, клотиапин, дилтиазем A61P25/14 для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии
Автор(ы):	ДИЗИЛ Роберт (CA), ЛЕЙТ Сильвана (CA), БОЛЬЕ Патрик (CA), ШАНТИНЬИ Ив Андре (CA), МАНКЮЗО Джон (CA), ТЕССЬЕ Пьер (CA), ШАПИРО Гидеон (US), ЧЕСУОРТ Ричард (US), СМИЛ Дэвид (CA)
Патентообладатель(и):	МЕТИЛДЖЕН ИНК. (CA), ЭНВИВО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
Приоритеты:	подача заявки: 2007-10-26 публикация патента: 27.08.2012

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IV), или его фармацевтически приемлемым солям:

где R¹⁴⁰ выбран из группы, состоящей из Н и гало; ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2; R¹⁵⁰ и R¹⁶⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -O-С₂-С₆алкил-O-R⁵³, -OR⁵³, -С₀ -С₆алкил-S(O)_0-2-R⁵³, -С₀-С₆алкил-С(O)NR⁵⁰R⁵¹, -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов, и один или два атома независимо выбраны из О и N; R⁵⁰,и R⁵¹ ,и R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из -C₁-С₆алкила. Также в изобретении рассматриваются фармацевтические композиции, способ ингибирования гистоновой деацетилазы и способ лечения болезни с полиглутаминовой экспансией, где болезнь с полиглутаминовой экспансией представляет собой болезнь Хантингтона, 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 332 пр., 10 табл., 91 сx.

ингибиторы гистоновой деацетилазы, патент № 2459811

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:

где R¹⁴⁰ выбран из группы, состоящей из: Н и гало;

ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2;

R¹⁵⁰ и R¹⁶⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -O-С₂-С₆алкил-O-R⁵³, -OR⁵³ , -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2-R⁵³, -С₀-С₆алкил-С(O)NR⁵⁰ R⁵¹, -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N; R⁵⁰ и R⁵¹ и R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из -C₁-С₆алкила.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представленная формулой V:

где хс равен 0 или 1; и

R¹⁵⁰ , R¹⁶⁰ и R¹⁷⁰ выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁ -С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -О-С₂-С₆алкил-О-R⁵³, -OR⁵³, -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2 -R⁵³, -С₀-С₆алкил-С(О)NR⁵⁰R⁵¹ и -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представленная формулой (VI):

где R¹⁷⁰ выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁ -С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -О-С₂-С₆алкил-О-R⁵³, -OR⁵³, -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2 -R⁵³, -C₀-C₆алкил-C(O)NR⁵⁰R⁵¹ и -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

(2)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

4-(10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

N-гидрокси-4-(10-метил-10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(2-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(2-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(2-(2-(диметиламино)этокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-2-фтор-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(3-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-3-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(8-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(9-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-4-гидрокси-4-(7-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(7-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидpoкcибeнзaмидa,

(Z)-4-(8-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(3-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(3-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(3-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(6-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-4-(7-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-гидроксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(1-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-метоксиэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(1-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-морфолиноэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-4-(2-фтор-4-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилтио)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфинил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфонил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(E)-4-((дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)метил)-N-гидроксибензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-метокси-8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(3-морфолинодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-пропилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Z)-N-гидрокси-4-(6-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,

(Е)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-3-фтор-N-гидроксибензамида,

(Z)-4-(4-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,

(Е)-4-(2-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)этил)-N-гидроксибензамида.

5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая гистоновую деацетилазу, содержащая соединение по любому из пп.1-4, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Способ ингибирования гистоновой деацетилазы, включающий приведение гистоновой деацетилазы в контакт с соединением по любому из пп.1-4 или с его фармацевтически приемлемой солью.

7. Способ лечения болезни с полиглутаминовой экспансией, включающий введение субъекту в лечебных целях терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.7, где болезнь с полиглутаминовой экспансией представляет собой болезнь Хантингтона.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Класс C07D267/20 [b, f]-конденсированные

ингибиторы гистондеацетилазы - патент 2501787 (20.12.2013)
стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, способы их получения и применения - патент 2456287 (20.07.2012)

гетероциклические о-дикарбонитрилы - патент 2266286 (20.12.2005)
производные дибензооксазепина или дибензодиоксепина и противоопухолевая фармацевтическая композиция на их основе - патент 2167871 (27.05.2001)
трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина - патент 2149160 (20.05.2000)
производные дибенз(b, f) (1,4)оксазепин-11-она и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция и способ уменьшения мультилекарственной резистентности раковых клеток к цитотоксическому лекарству - патент 2086545 (10.08.1997)

Класс C07D281/16 [b, f]-конденсированные

конъюгаты и малые молекулы, взаимодействующие с рецептором cd16а - патент 2519546 (10.06.2014)
гетероциклические о-дикарбонитрилы - патент 2266286 (20.12.2005)
способ получения кветиапина и промежуточные соединения - патент 2258067 (10.08.2005)
способ получения производных дибензотиазепина - патент 2233275 (27.07.2004)
кристаллическое производное дибензотиазепина, способ получения и фармацевтическая композиция на его основе - патент 2224754 (27.02.2004)
трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина - патент 2149160 (20.05.2000)

Класс A61K31/553 содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом кислорода в качестве гетероатомов, например локсапин, стауроспорин

новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы - патент 2509080 (10.03.2014)
макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia - патент 2502736 (27.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы - патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные (оксазолидинон-5-ил-метил)-2-тиофен-карбоксамиды и их применение в области свертывания крови - патент 2481345 (10.05.2013)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция - патент 2481343 (10.05.2013)
соединения дибензо[b,f][1,4]оксазапина - патент 2469033 (10.12.2012)
комбинация ингибиторов iap и flt3 - патент 2456983 (27.07.2012)
стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, способы их получения и применения - патент 2456287 (20.07.2012)
способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений - патент 2454220 (27.06.2012)

Класс A61K31/554 содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом серы в качестве гетероатомов, например, клотиапин, дилтиазем

конъюгаты и малые молекулы, взаимодействующие с рецептором cd16а - патент 2519546 (10.06.2014)
способ лечения хронической анальной трещины - патент 2506054 (10.02.2014)
применение ингибитора ibat для лечения или профилактики запора - патент 2482850 (27.05.2013)
производные аминодигидротиазина - патент 2416603 (20.04.2011)
профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства - патент 2413510 (10.03.2011)
фармацевтические композиции с длительным контролируемым высвобождением, содержащие заряженные полимеры - патент 2366410 (10.09.2009)
способ объективизации показаний к выбору лечения больных язвенной болезнью в сочетании с артериальной гипертонией - патент 2351331 (10.04.2009)
двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении - патент 2347777 (27.02.2009)
вводимые вагинально антиаритмические средства для лечения тазовой боли - патент 2345758 (10.02.2009)
способ инициирования оптимизации активности тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом - патент 2343910 (20.01.2009)

Класс A61P25/14 для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии

соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии - патент 2492163 (10.09.2013)
твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения - патент 2477269 (10.03.2013)
селективные обратные агонисты серотонин 2а/2с рецептора, применяемые в качестве лекарственных средств при нейродегенеративных заболеваниях - патент 2465267 (27.10.2012)
применение гептапептида для лечения эссенциального тремора и способ лечения такого тремора - патент 2450821 (20.05.2012)
азаадамантановые производные и способы применения - патент 2450002 (10.05.2012)
ингибиторы gsk-3 - патент 2449998 (10.05.2012)
фармацевтические составы на основе гуанфацина, подходящие для ежедневного введения в виде единичной дозированной формы - патент 2435573 (10.12.2011)
трансплантация нервных клеток для лечения нейродегенеративных состояний - патент 2434636 (27.11.2011)
азазамещенные спиропроизводные - патент 2428423 (10.09.2011)
способ комплексной реабилитации больных с центральным спастическим парезом верхних конечностей - патент 2422167 (27.06.2011)