способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (Ia) или (Ib)



где соединение формулы (II)



а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂ -O-Pr,

где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)



которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер, или

b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH₂)₂-O-Pr, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)



которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (II) получают реакцией Мак Мурри 4-гидроксибензофенона с 3-хлорпропиофеноном.

3. Способ по п.1 или 2, в котором алкилирование на стадиях а) или b) проводят в тетрагидрофуране.

4. Способ по п.1, в котором защитная группа представляет собой тетрагидропиранил.

5. Способ по п.1 или 2, в котором защитная группа представляет собой бензил.

6. Способ по п.1 или 2, в котором Х в алкилирующем реагенте на стадии а) или на стадии b) представляет собой I или Br.

7. Способ получения соединения формулы (Ia)



включающий:

алкилирование соединения формулы (II)



алкилирующим реагентом формулы Х-(CH₂ )₂-O-(CH₂)₂-O-Pr,

где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)



которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер.

8. Способ по п.7, в котором Х представляет собой I.

9. Способ по п.7, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил или бензил.

10. Способ по п.9, в котором Pr представляет собой 2-тетрагидропиранил.

11. Способ по п.7, в котором защитную группу Pr удаляют с использованием кислоты.

12. Способ по п.9, в котором Pr представляет собой бензил и удаляется с использованием цинка и ацетилхлорида.

13. Способ получения соединения формулы (Ib)



включающий:

алкилирование соединения формулы (II)



алкилирующим реагентом формулы Х-(CH₂ )₂-O-Pr,

где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)



которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.

14. Способ по п.13, в котором Х представляет собой I.

15. Способ по п.13, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил или бензил.

16. Способ по п.13, в котором Pr представляет собой 2-тетрагидропиранил.

17. Способ по п.16, в котором защитную группу Pr удаляют с использованием кислоты.

18. Способ по п.15, в котором Pr представляет собой бензил и удаляется с использованием цинка и ацетилхлорида.

19. Способ получения соединения формулы (Ib)



в котором соединение формулы (II)



алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH₂-COOR, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)



и сложную эфирную группу V восстанавливают с образованием соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.

20. Способ по п.19, в котором Х представляет собой Br.

21. Способ по п.20, в котором R представляет собой C_1-4-алкил.

22. Способ по п.21, в котором R представляет собой этил.

23. Способ по п.19, в котором указанный сложный эфир восстанавливают с использованием литий алюмогидрида.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к получению двух производных трифенилбутена, полезных в терапии в качестве селективных модуляторов эстрогенного рецептора.

Описание предшествующего уровня техники

Публикации и другие материалы, используемые здесь для иллюстрации уровня техники и, в частности, для объяснения дополнительных практических деталей, включены в настоящее описание в виде ссылки.

SERMs (селективные модуляторы эстрогенного рецептора) имеют как эстроген-подобные, так и антиэстрогенные свойства (Kaufman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539,1995). Эффект может быть тканеспецифический, как в случае тамоксифена и торемифена, которые проявляют эстрогенподобные эффекты в костях, частичный эстрогенподобный эффект в матке и печени и чистый антиэстрогенный эффект в ткани молочной железы. Основываясь на опубликованной информации, многие SERMs способны в большей степени вызывать симптомы менопаузы, чем предотвращать их. Однако они имеют другие важные преимущества при использовании у пожилых женщин: они уменьшают общий или LDL холестерин, таким образом минимизируя риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвращать остеопороз и ингибировать рост рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Оспемифен, (Z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этанол, который является одним из основных метаболитов торемифена, известен как агонист и антагонист эстрогена (Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol.(1990)27:8-12; WO 96/07402 и WO 97/32574). Оспемифен имеет относительно слабый эстрогенный и антиэстрогенный эффекты в классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Он имеет антиостеопорозное действие и уменьшает уровень общего и LDL холестерина как при исследованиях на экспериментальных моделях, так и при введении человеку. Он также имеет противораковую активность на ранних стадиях развития рака молочной железы на животных моделях рака молочной железы. Оспемифен также является первым SERM, для которого было продемонстрировано наличие лечебных эффектов при климактерических синдромах у здоровых женщин. Использование оспемифена для лечения некоторых климактерических расстройств и заболеваний, связанных с атрофией, или расстройств у женщин в постменопаузный период раскрыто в WO 02/07718 и WO 03/103649.

WO 01/36360 раскрывает группу SERMs, которые являются тканеспецифическими эстрогенами и которые могут быть использованы у женщин для лечения климактерических симптомов, остеопороза и болезни Альцгеймера и/или сердечно-сосудистых заболеваний без риска возникновения рака. Некоторые соединения можно вводить мужчинам для защиты от остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера без эстрогенного побочного эффекта (гинекомастия, уменьшение либидо и т.д.). Среди соединений, раскрытых в вышеупомянутой патентной публикации, соединение (Z)-2-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-этокси}этанол (также известный под непатентованным наименованием фиспемифен), показал очень интересный гормональный профиль, предполагающий его особую ценность для лечения расстройств у мужчин. WO 2004/108645 и WO 2006/024689 предполагают использование фиспемифена для лечения или профилактики возрастных симптомов у мужчин, таких как симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей и заболеваний или расстройств, относящихся к возрастной андрогенной недостаточности у мужчин.

Известны способы синтеза таких соединений, как оспемифен и фиспемифен, включающие довольно много стадий. WO 02/090305 раскрывает способ получения фиспемифена, в котором на первой стадии получают соединение трифенилбутана с дигидрокси замещенной бутановой цепью. Это соединение на второй стадии превращают в трифенилбутен, где цепь является 4-хлорзамещенной. Затем целевой Z-изомер кристаллизуют. В заключение защитную группу удаляют для высвобождения этанол-этокси цепи молекулы.

В известных способах отделение целевого Z-изомера является трудоемким. Бензильную защитную группу, используемую для защиты этанол-этокси цепи в течение реакционных стадий, довольно трудно удалить.

Краткое изложение сущности изобретения

Как оспемифен, так и фиспемифен, вероятно, выйдут на рынок в ближайшем будущем. Таким образом, существует большая потребность в эффективных способах получения этих соединений в больших масштабах.

Еще одной целью является предоставление способов, имеющих общие черты, чтобы синтез соединений легко мог быть осуществлен с использованием одних и тех же видов оборудования и материалов.

Таким образом, согласно одному аспекту данное изобретение касается способа получения соединения формулы (Ia) или (Ib):

где соединение формулы (II)

а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-(CH₂)₂-O-(CH₂) _2-O-Pr,

где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формула (Ia), или

b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-(CH₂ )₂-O-Pr, где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), или

с) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH₂ -COOR, где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)

И сложный эфир восстанавливают с получением соединения формулы (Ib).

Подробное описание изобретения

Фиспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (Ia)

и оспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (Ib)

Обычное исходное вещество в синтезе (Ia) или (Ib), а именно соединение (II), ранее известно (Toivola, 1990; EP 0095875). Согласно способу, раскрытому в EP 095875, это соединение было получено путем алкилирования соответствующего простого эфира с получением (II). Способ может быть использован для получения смеси изомеров соединений (Ia) и (Ib), наиболее предпочтительно получение чистых E- и Z-изомеров указанных соединений.

В частности, если требуется получение Z-изомеров соединений (Ia) или (Ib), предпочтительным способом для синтеза соединения (II) является реакция Мак Мурри (McMurry) коммерчески доступных исходных веществ, 4-гидроксибензофенона с 3-хлорпропиофеноном. Реакция Мак Мурри представляет собой широко известную восстановительную конденсацию кетонов, включающую две стадии: (1) перемещение одного электрона к карбонильной группе от щелочного металла, за которым следует (2) удаление кислорода 1,2 диола с использованием низковалентного титана с получением алкена. Эта реакция главным образом дает Z-изомер соединения (II).

Алкилирование на стадиях a) и b) осуществляют в органических растворителях, предпочтительно в тетрагидрофуране. Также предпочтительно добавить основание к растворителю, более предпочтительно гидрид натрия.

Стадию алкилирования проводят при температуре и времени, обеспечивающих устойчивое алкилирование соединения (II).

Защитная группа Pr может быть любой подходящей защитной группой такой, как бензил, замещенный бензил, аллил, тетрагидропиранил или другие спиртовые защитные группы, очевидные для специалиста в данной области техники; см., например, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999, pp.23-200. В предпочтительном варианте защитная группа представляет собой тетрагидропиранил. Эта защитная группа очень легко удаляется с помощью способа, известного для таких групп среднему специалисту в данной области техники. Например, кислотно-лабильная спиртовая защитная группа, такая как тетрагидропиранильная группа (например 2-тетрагидропиранил), может быть удалена с использованием кислоты такой, как HCl. Бензильная группа может быть удалена с использованием такого способа, как гидрирование с Pd на угле в качестве катализатора или взаимодействием порошка Zn и ацетилхлорида.

X предпочтительно представляет собой I или Br в алкилирующем реагенте на стадиях а) и b).

В алкилирующем реагенте на стадии с) X предпочтительно представляет собой I, Br или Cl, наиболее предпочтительно Br.

Алкильный заместитель R в алкилирующем реагенте на стадии c) предпочтительно представляет собой С_1-4-алкил, наиболее предпочтительно этил.

Восстановление соединения (V), полученного на стадии с), проводят восстанавливающим агентом, предпочтительно литий аллюмогидридом. Другие восстановительные агенты хорошо известны для среднего специалиста в данной области техники.

Стадии способов, раскрытых здесь, проводят при температурах и в течение времени, достаточных для получения раскрытых соединений (Ia) и (Ib). Выбор параметров, основываясь на этом раскрытии, может быть легко сделан специалистом в данной области техники без чрезмерного экспериментирования.

В целом предпочтительные воплощения настоящего изобретения обеспечивают значительное преимущество по сравнению с известными способами получения соединений формул (Ia) и (Ib):

- Использование тетрагидрофурана в качестве растворителя и гидрида натрия в качестве основания на стадиях алкилирования а) и b) обеспечивает образование целевых продуктов с хорошим выходом.

- Использование тетрагидропиранила в качестве защитной группы является предпочтительным, потому что эта защитная группа легко удаляется с хорошим выходом продукта.

- Синтез соединения (II) по Мак Мурри приводит в основном к Z-изомеру. Это особенно важно, когда желательны Z-изомеры конечных продуктов Ia и Ib.

Изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕР 1

4-(4-хлор-1,2 -дифенил-бут-1-енил)фенол (Соединение II)

Цинк (15,0 г, 0,23 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (180 мл) добавляли в реакционный сосуд и охлаждали до -10°С. Тетрахлорид титана добавляли по каплям к смеси (21,6 г, 0,114 моль) при температуре около -10°С. После того, как добавление было закончено, смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь охлаждали до 40°С и к смеси добавляли 4-гидроксибензофенон (7,68 г, 0,039 моль) и 3-хлорпропиофенон (6,48 г, 0,039 моль), растворенные в ТГФ (75 мл). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в водный раствор карбоната калия (21 г K₂ CO₃+210 мл воды) и оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь отфильтровывали и осадок промывали ТГФ. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатную фазу выпаривали досуха и остаток кристаллизовали сначала из смеси метанол-вода (8:2), а затем из смеси метанол-вода (9:1). Выход 5,4 г.

Z-изомер: ¹ H ЯМР (CDCl₃): 2,92 (т, 2H, =CH₂ CH₂Cl), 3,42 (т, 2H, =CH₂CH ₂Cl) 6,48 (д, 2H, ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,75 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,4 (м, 10H, ароматические протоны)

ПРИМЕР 2

2-(2-{2-[4-(4-хлор-1,2 дифенил-бут-1-енил)-фенокси]этокси}-этокси)-тетрагидрапиран (Соединение III, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил)

4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенол (0,33 г, 0,001 моль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. К раствору добавляли гидрид натрия (0,036 г, 0,0015 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К раствору добавляли 2-[2-(2-йод-этокси)-этокси]-тэтрагидропиран (0,6 г, 0,002 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-х часов. После охлаждения и добавления воды смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 3

2-{2-[4-(4-хлор-1,2 дифенил-бут-1-енил)-фенокси]этокси}-этанол (Соединение Ia)

Остаток предыдущей стадии реакции (Пример 2) растворяли в этаноле (10 мл) и раствор подкисляли 2 N водным хлороводородом. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали, добавляли воду и смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из смеси гептан-этилацетат (8:2). Выход 0,216 г.

Z-изомер: ¹H ЯМР (CDCl₃): 2,92 (т, 2H, =CH₂CH ₂Cl), 3,42 (т, 2H, =CH₂CH₂ Cl), 3,58-3,65 (м, 2H, OCH₂CH₂OH), 3,7-3,82 (м, 4H,-CH₂OCH₂CH ₂OH), 3,97-4,04 (м, 2H, ArOCH₂-), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,78 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны)

ПРИМЕР 4

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)

4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенол (0,23 г, 0,689 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. Гидрид натрия (0,025 г, 1,03 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Добавляли 2-(2-йод-этокси)-тетрагидропиран (0,3 г, 1,17 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2-х часов. Дополнительные порции 2-(2-йод-этокси)-тетрагидропирана (0,5 г, 2 ммоль) добавляли к смеси в течение семи часов. После охлаждения и добавления воды ТГФ выпаривали и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 N водным гидроксидом натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток (который представляет собой Соединение (IV), где Pr представляет собой тетрагидропиранил) растворяли в этаноле и подкисляли 2 N водным раствором хлороводорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали и экстрагировали дихлорметаном. После промывания водой органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии смесью дихломерметан/метанол 9,5/0,5 в качестве элюента. Выход 0,17 г, 59%.

Z-изомер : ¹H ЯМР (CDCl₃): 2,92 (т, 2H, =CH ₂CH₂Cl), 3,42 (т, 2H, =CH₂ CH₂Cl), 3,85-3,89 (м, 4H, OCH₂ CH₂), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).

ПРИМЕР 5

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)

Соединение было получено тем же способом, как описано в Примере 4, с использованием 2-(2-йод-этоксиметил)-бензола в качестве реагента и удалением бензильной защитной группы с использованием способа, описанного в примере (E) Патента US № 6891070 B2, включенном сюда в виде ссылки. Кратко, удаление проводят в атмосфере азота в присутствии порошка Zn и ацетил хлорида.

ПРИМЕР 6

Этиловый эфир [4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-уксусной кислоты (Соединение V, где R представляет собой этил)

4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенол (0,5 г, 0,0015 моль), абсолютный этанол (10 мл), карбонат калия (0,62 г, 0,0045 моль) и этилбромацетат (0,373 г, 0,00224 моль) смешивали в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильников в течение 2,5 часов. Затем горячую смесь отфильтровывали и остаток промывали абсолютным этанолом. Фильтрат выпаривали, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Этилацетат сушили (Na₂SO₄ ) и выпаривали досуха. Выход 260 мг, 52%. Продукт был использован без дальнейшей очистки на следующей реакционной стадии.

¹H ЯМР (CDCl₃+MeOH-_d4): 1,25 (т, 3H, CH₂CH₃), 2,92 (т, 2H, = CH₂CH₂Cl), 3,42 (т, 2H, =CH₂ CH₂Cl), 4,22 (кв, 2H, OCH₂ CH₃), 4,49 (с, 2H, ArOCH₂-), 6,56 (д, 2H, ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д,2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).

Альтернативный способ проведения алкилирования, описанный в Примере 6, представляет собой замену абсолютного этанола и карбоната калия гидридом натрия и тетрагидрофураном. Предварительные эксперименты давали продукт с высоким выходом (90%) после короткого времени реакции (около 1 часа) при комнатной температуре.

ПРИМЕР 7

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)

Этиловый эфир [4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-уксусной кислоты (Пример 6) растворяли в тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере азота. Литий алюмогидрид добавляли к раствору маленькими порциями до тех пор, пока реакция не была завершена. Реакцию подавляли путем добавления к смеси насыщенного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагировали в толуоле, который высушивали и выпаривали под вакуумом. Выход 100 мг, 43%.

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,92 (т, 2H, =CH ₂CH₂Cl), 3,42 (т, 2H, =CH₂ CH₂Cl), 3,85-3,89 (м, 4H, OCH₂ CH₂), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).

Следует понимать, что способы настоящего изобретения могут быть осуществлены в форме различных воплощений, только несколько из которых раскрыты здесь. Среднему специалисту в данной области техники ясно, что существуют другие воплощения, которые не выходят за рамки сущности изобретения. Таким образом, описанные воплощения являются иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие.